Beyfortus 50 mg, solution injectable en seringue préremplie
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie intramusculaire
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
<u>Posologie </u>
<i><u>Nourrissons au cours de leur première saison de circulation du VRS </u></i>
La dose recommandée est une dose unique de 50 mg administré par voie intramusculaire pour les nourrissons dont le poids est <5 kg et une dose unique de 100 mg administré par voie intramusculaire pour les nourrissons dont le poids est ≥5 kg.
Beyfortus doit être administré dès la naissance chez les nourrissons nés au cours de la saison d'épidémie à VRS. Pour les nourrissons nés en dehors de la saison, Beyfortus doit être administré idéalement avant la saison d'épidémie à VRS.
La posologie chez les nourrissons dont le poids est compris entre 1,0 kg et 1,6 kg est basée sur une extrapolation, aucune donnée clinique n'est disponible.
L'administration du traitement chez les nourrissons de moins de 1 kg est susceptible d'entraîner une exposition plus élevée que chez les nourrissons pesant plus de 1 kg. Par conséquent, les bénéfices et les risques de l'utilisation du nirsévimab chez les nourrissons de moins de 1 kg doivent être soigneusement évalués.
Les données disponibles sont limitées chez les enfants extrêmement prématurés âgés de moins de
8 semaines (âge gestationnel [AG] < 29 semaines). Il n'y a pas de données cliniques disponibles chez les nourrissons dont l'âge post-menstruel (âge gestationnel à la naissance + âge chronologique) est inférieur à 32 semaines (voir rubrique 5.1).
<i><u>Enfants qui demeurent vulnérables à une infection sévère due au VRS au cours de leur deuxième </u></i><i><u>saison de circulation du VRS </u></i>
La dose recommandée est une dose unique de 200 mg administrée en deux injections intramusculaires (2 x 100 mg).
Beyfortus doit être administré idéalement avant le début de la deuxième saison d'épidémie à VRS.
Chez les individus devant subir une chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle, une dose supplémentaire peut être administrée dès que l'individu est stable après l'intervention, afin de garantir des taux sériques de nirsévimab adaptés. Si l'intervention a lieu dans les 90 jours suivant l'administration de la première dose de Beyfortus, la dose supplémentaire au cours de la première saison d'épidémie à VRS doit être de 50 mg ou de 100 mg selon le poids, ou de 200 mg au cours de la deuxième saison d'épidémie à VRS. Au-delà de 90 jours, la dose supplémentaire peut être une dose unique de 50 mg indépendamment du poids au cours de la première saison d'épidémie à VRS, ou de 100 mg au cours de la deuxième saison d'épidémie à VRS, afin de couvrir le reste de la saison de circulation du VRS.
La sécurité et l'efficacité du nirsévimab chez les enfants âgés de 2 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration </u>
Beyfortus doit être administré uniquement par voie intramusculaire.
Il doit être administré par voie intramusculaire, de préférence dans la partie antérolatérale de la cuisse. Le muscle fessier ne doit pas être utilisé systématiquement comme site d'injection en raison du risque de lésion du nerf sciatique. Si deux injections sont nécessaires, des sites d'injection différents doivent être utilisés.
<u>Pour les instructions concernant les précautions particulières de manipulation du médicament, voir la </u><u>rubrique 6.6. </u>
Source : EMA
Contre-indications
Thrombopénie
précaution à prendre lors de l'administration en intramusculaireTraçabilité
Trouble de la coagulation
précaution à prendre lors de l'administration en intramusculaire
Source : ANSM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Sérums immunisants et immunoglobulines, anticorps monoclonaux antiviraux, code ATC : J06BD08
Mécanisme d'action
Le nirsévimab est un anticorps monoclonal humain recombinant neutralisant à action prolongée de type IgG1ĸ dirigé contre la protéine F du VRS en conformation pré-fusion, qui a été modifié par une triple substitution d'acides aminés (YTE) dans la région Fc pour prolonger la demi-vie sérique. Le nirsévimab se lie à un épitope bien conservé du site antigénique Ø sur la protéine de pré-fusion avec des constantes de dissociation KD = 0,12 nM et KD = 1,22 nM respectivement pour les sous-types A et B du VRS. Le nirsévimab inhibe l'étape essentielle de fusion membranaire dans le processus de pénétration virale, en neutralisant le virus et en bloquant la fusion cellule-cellule.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale
L'activité de neutralisation en culture cellulaire du nirsévimab contre le VRS a été mesurée dans un modèle dose-réponse en utilisant des cellules Hep2 en culture. Le nirsévimab a neutralisé des isolats de VRS A et de VRS B ayant respectivement des valeurs CE50 médianes de 3,2 ng/mL (intervalle de 0,48 à 15 ng/mL) et de 2,9 ng/mL (intervalle de 0,3 à 59,7 ng/mL). Les isolats cliniques de VRS (70 VRS A et 49 VRS B) ont été recueillis entre 2003 et 2017 auprès de patients des États-Unis, d'Australie, des Pays-Bas, d'Italie, de Chine et d'Israël et ont codé pour les polymorphismes de séquence F du VRS les plus fréquents trouvés parmi les souches en circulation.
Le nirsévimab a démontré qu'il se liait in vitro aux FcγRs humains immobilisés (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB et FcγRIII) et qu'il avait une activité de neutralisation équivalente aux anticorps monoclonaux parents, IG7 et IG7TM (région Fc modifiée pour réduire la fonction de liaison et effectrice du FcR). Dans un modèle du rat du coton de l'infection à VRS, IG7 et IG7TM ont présenté une diminution dose-dépendante comparable de la réplication du VRS dans les poumons et les cornets nasaux, suggérant fortement que la protection contre l'infection à VRS dépend de l'activité de neutralisation du nirsévimab plutôt que de la fonction effectrice médiée par le Fc.
Résistance antivirale
En culture cellulaire
Des variants d'échappement ont été sélectionnés après trois passages en culture cellulaire des souches VRS A2 et B9320 en présence du nirsévimab. Les variants recombinants du VRS A qui ont montré une sensibilité réduite au nirsévimab incluaient ceux présentant les substitutions identifiées N67I+N208Y (103 fois par rapport à la référence). Les variants recombinants du VRS B qui ont montré une sensibilité réduite au nirsévimab incluaient ceux présentant les substitutions identifiées N208D (>90 000 fois), N208S (>24 000 fois), K68N+N201S (>13 000 fois) ou K68N+N208S (>90 000 fois). Toutes les substitutions associées à une résistance identifiées parmi les variants d'échappement neutralisants étaient situées dans le domaine de liaison au nirsévimab (acides aminés 6269 et 196212) et ont montré qu'elles réduisaient l'affinité de liaison à la protéine F du VRS.
Dans des études cliniques
Dans les études MELODY, MEDLEY et MUSIC, aucun sujet atteint d'une infection des voies respiratoires inférieures causée par le VRS nécessitant une prise en charge médicale (IVRI VRS PCM) n'a présenté d'isolat du VRS contenant des substitutions associées à une résistance au nirsévimab, quel que soit le groupe de traitement.
Dans l'étude D5290C00003 (sujets ayant reçu une dose unique de 50 mg de nirsévimab indépendamment du poids au moment de l'administration), 2 des 40 sujets du groupe nirsévimab atteints d'une IVRI VRS PCM présentaient un isolat du VRS contenant des substitutions associées à une résistance au nirsévimab. Aucun sujet du groupe placebo ne présentait d'isolat du VRS contenant des substitutions associées à une résistance au nirsévimab. Des variants recombinants du VRS B porteur des variations de la séquence de protéines F I64T+K68E+I206M+Q209R (>447,1 fois) ou N208S (>386,6 fois) identifiée dans le domaine de liaison au nirsévimab ont conféré une sensibilité réduite à la neutralisation du nirsévimab.
Le nirsévimab a conservé une activité contre le VRS recombinant porteur des substitutions associées à une résistance au palivizumab identifiées dans les études d'épidémiologie moléculaire et dans les variants d'échappement neutralisants du palivizumab. Il est possible que des variants résistants au nirsévimab présentent une résistance croisée à d'autres anticorps monoclonaux ciblant la protéine F du
VRS.
Immunogénicité :
Des anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADA) sont fréquemment détectés.
Le test d'immunogénicité utilisé présente des limites dans la détection des ADA à un stade précoce (avant le Jour 361) en présence de concentrations élevées de médicament ; par conséquent, l'incidence des ADA n'a peut-être pas été déterminée de manière concluante. L'impact sur la clairance du nirsévimab est incertain. Les sujets qui étaient positifs aux ADA au Jour 361 présentaient des concentrations réduites de nirsévimab au Jour 361 par rapport aux sujets qui recevaient du nirsévimab et étaient négatifs aux ADA.
L'impact des ADA sur l'efficacité de nirsévimab n'a pas été déterminé. Aucune preuve de l'impact des ADA sur la tolérance n'a été observée.
Efficacité clinique
L'efficacité et la tolérance du nirsévimab ont été évaluées dans le cadre de deux études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (étude D5290C00003 [phase IIb] et étude MELODY [phase III]) pour la prévention des IVRI VRS PCM chez les nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥29 semaines) au cours de leur première saison VRS. La tolérance et la pharmacocinétique du nirsévimab ont également été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus palivizumab (étude MEDLEY [phase II/III]) chez des nourrissons d'AG <35 semaines à plus haut risque d'infection sévère par le VRS, parmi lesquels des nourrissons très grands prématurés (AG <29 semaines) et des nourrissons porteurs de maladie pulmonaire chronique des prématurés ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative, au cours de leur première saison VRS et des enfants porteurs d'une maladie pulmonaire chronique du prématuré ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative au cours de leur deuxième saison d'épidémie à VRS.
La tolérance et la pharmacocinétique du nirsévimab ont également été évaluées au cours d'une étude multicentrique, en ouvert, non controlée, à dose unique (étude MUSIC [Phase II]) chez des nourrissons et des enfants immunodéprimés âgés de ≤ 24 mois.
Efficacité contre une IVRI VRS PCM, une hospitalisation due à une IVRI VRS PCM, et une
IVRI VRS PCM très sévère chez des nourrissons nés à terme et prématurés (études D5290C00003 et
MELODY)
Au cours de l'étude D5290C00003, un total de 1 453 nourrissons grands prématurés et prématurés moyens (AG ≥29 à <35 semaines) ont été randomisés (2:1) à l'entrée dans leur première saison à VRS pour recevoir une dose intramusculaire unique de 50 mg de nirsévimab ou un placebo. Lors de la randomisation, 20,3 % étaient d'AG ≥29 à <32 semaines ; 79,7 % étaient d'AG ≥32 à <35 semaines ; 52,4 % étaient de sexe masculin ; 72,2 % étaient de type caucasien ; 17,6 % étaient d'origine africaine ; 1,0 % étaient d'origine asiatique ; 59,5 % pesaient <5 kg (17,0 % <2,5 kg) ; 17,3 % des nourrissons étaient âgés de ≤1,0 mois, 35,9 % étaient âgés de >1,0 à ≤3,0 mois, 32,6 % étaient âgés de >3,0 à ≤6,0 mois et 14,2 % étaient âgés de >6,0 mois.
Au cours de l'étude MELODY (cohorte principale), un total de 1 490 nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥35 semaines) ont été randomisés (2:1) à l'entrée dans leur première saison à VRS pour recevoir une dose intramusculaire unique de nirsévimab (50 mg de nirsévimab pour un poids <5 kg ou 100 mg de nirsévimab pour un poids ≥5 kg lors de l'administration) ou un placebo. Lors de la randomisation, 14,0 % étaient d'AG ≥35 à <37 semaines ; 86,0 % étaient d'AG ≥37 semaines ; 51,6 % étaient de sexe masculin ; 53,5 % étaient de type caucasien ; 28,4 % étaient d'origine africaine ; 3,6 % étaient d'origine asiatique ; 40,0 % pesaient <5 kg (2,5 % <2,5 kg) ; 24,5 % des nourrissons étaient âgés de ≤1,0 mois, 33,4 % étaient âgés de >1,0 à ≤3,0 mois, 32,1 % étaient âgés de >3,0 à ≤6,0 mois et 10,0 % étaient âgés de >6,0 mois.
Les études ont exclu les nourrissons présentant des antécédents de maladie pulmonaire chronique du prématuré/dysplasie bronchopulmonaire ou de cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative (à l'exception des nourrissons présentant une cardiopathie congénitale non compliquée). Les caractéristiques démographiques et à la visite initiale (baseline) étaient comparables entre le groupe nirsévimab et le groupe placebo dans les deux études.
Le critère d'évaluation principal pour les études D5290C00003 et MELODY (cohorte principale) était l'incidence des infections des voies respiratoires inférieures nécessitant une prise en charge médicale (incluant les hospitalisations) causées par le VRS avec confirmation par RT-PCR (IVRI VRS PCM), principalement définies comme bronchiolite ou pneumonie, dans les 150 jours suivant l'administration. Une IVRI est définie par l'observation de l'un des signes suivants à l'examen physique indiquant une atteinte des voies respiratoires inférieures (ex. ronchi, râles, râles crépitants ou sibilants) ; et d'au moins un signe de sévérité clinique (augmentation de la fréquence respiratoire, hypoxémie, insuffisance hypoxémique ou respiratoire aiguë, survenue d'une apnée, battement des ailes du nez, tirage, gémissements ou déshydratation due à la détresse respiratoire). Le critère d'évaluation secondaire était l'incidence de l'hospitalisation chez les nourrissons atteints d'une IVRI VRS PCM. L'hospitalisation liée au VRS était définie comme une hospitalisation pour une IVRI avec un test VRS positif, ou une aggravation de la fonction respiratoire avec un test VRS positif chez un patient déjà hospitalisé. L'IVRI VRS PCM très sévère a également été évaluée, définie comme une IVRI VRS PCM avec hospitalisation et nécessité d'une supplémentation en oxygène ou de solutés intraveineux.
L'efficacité du nirsévimab chez des nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥29 SA) au cours de leur première saison VRS contre l'IVRI VRS PCM, l'IVRI VRS PCM avec hospitalisation et l'IVRI VRS PCM très sévère sont présentés dans le Tableau 2.
Tableau 2 : Efficacité chez les nourrissons nés à terme et prématurés contre l'IVRI VRS PCM, l'IVRI VRS PCM avec hospitalisation et l'IVRI VRS PCM très sévère durant les 150 jours suivant l'administration, dans les études D5290C00003 et MELODY (cohorte principale)
a Basé sur une réduction du risque relatif versus placebo
b Tous les sujets ayant reçu 50 mg quel que soit le poids
c Multiplicité pré-spécifiée contrôlée ; valeur de p =< 0,001.
d Pas de contrôle de la multiplicité.
Les résultats des analyses de sous-groupe du critère d'évaluation principal de l'efficacité par âge gestationnel, sexe, origine ethnique et région étaient cohérents avec ceux de la population générale.
La sévérité des cas survenus en dépit de l'administration du traitement chez les sujets hospitalisés pour une IVRI VRS PCM a été évaluée. Le pourcentage de sujets ayant nécessité une supplémentation en oxygène était de 44,4 % (4/9) vs 81,0 % (17/21), le pourcentage de sujets ayant nécessité une ventilation en pression positive continue [PPC]/canule nasale à haut débit [CNHD] était de 11,1 % (1/9) vs 23,8 % (5/21), et le pourcentage de sujets admis en unité de soins intensifs était de 0 % (0/9) vs 28,6 % (6/21), respectivement pour nirsévimab vs placebo.
L'étude MELODY a continué à recruter des nourrissons après l'analyse principale, et au total 3 012 nourrissons ont été randomisés pour recevoir Beyfortus (n=2 009) ou un placebo (n=1 003). L'efficacité du nirsévimab contre les IVRI VRS PCM, IVRI VRS PCM avec hospitalisation et IVRI VRS PCM très sévères durant les 150 jours après l'administration a montré une réduction du risque relatif de 76,4 % (IC à 95 % 62,3 ; 85,2), 76,8 % (IC à 95 % 49,4 ; 89,4) et 78,6 % (IC à 95 % 48,8 ; 91,0), respectivement.
Le taux d'évènements IVRI VRS PCM au cours de la deuxième saison (du jour 361 au jour 510 après l'administration) étaient similaires dans les deux groupes de traitement [19 (1,0 %) dans le groupe nirsévimab et 10 (1,0 %) dans le groupe placebo].
Efficacité contre l'IVRI VRS PCM chez les nourrissons à plus haut risque et chez les enfants qui demeurent vulnérables à une infection sévère due au VRS au cours de leur deuxième saison d'épidémie à VRS (études MEDLEY et MUSIC)
Au cours de l'étude MEDLEY, un total de 925 nourrissons à plus haut risque d'infection sévère par le VRS, parmi lesquels des nourrissons porteurs d'une maladie pulmonaire chronique du prématuré ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative et des nourrissons prématurés d'AG < 35 semaines, ont été randomisés à l'entrée dans leur première saison à VRS. Les nourrissons ont reçu une dose unique en IM (2:1) de nirsévimab (50 mg de nirsévimab pour un poids <5 kg ou 100 mg de nirsévimab pour un poids ≥5 kg lors de l'administration), suivie d'une dose intramusculaire mensuelle de placebo pendant 4 mois ou 1 dose intramusculaire mensuelle de 15 mg/kg de palivizumab pendant 5 mois. Lors de la randomisation, 21,6 % étaient d'AG<29 semaines ; 21,5 % étaient d'AG ≥29 à <32 semaines ; 41,9 % étaient
d'AG ≥32 à <35 semaines ; 14,9 % étaient d'AG ≥35 semaines. Parmi ces nourrissons, 23,5 % étaient porteurs d'une maladie pulmonaire chronique du prématuré ; 11,2 % étaient porteurs d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative ; 53,5 % étaient de sexe masculin ; 79,2 % étaient de type caucasien ; 9,5 % étaient d'origine africaine ; 5,4 % étaient d'origine asiatique ; 56,5 % pesaient <5 kg (9,7 % pesaient <2,5 kg) ; 11,4 % des nourrissons étaient âgés de ≤1,0 mois, 33,8 % étaient âgés de >1,0 à ≤3,0 mois, 33,6 % étaient âgés de >3,0 mois à ≤6,0 mois et 21,2 % étaient âgés de >6,0 mois.
Les enfants avec un risque plus élevé d'infection sévère par le VRS porteurs d'une maladie pulmonaire chronique du prématuré ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative, âgés de ≤ 24 mois, qui demeurent vulnérables, ont continué à participer à l'étude pendant leur deuxième saison d'épidémie à VRS. Les sujets ayant reçu du nirsévimab au cours de leur première saison à VRS ont reçu une seconde dose unique de 200 mg en intramusculaire de nirsévimab en rentrant dans leur deuxième saison d'épidémie à VRS (n=180), suivie par une dose intramusculaire mensuelle de placebo pendant 4 mois. Les sujets ayant reçu du palivizumab au cours de leur première saison d'épidémie à VRS ont été re-randomisés 1:1 dans le groupe nirsévimab ou palivizumab au cours de leur deuxième saison d'épidémie à VRS. Les sujets du groupe nirsévimab (n=40) ont reçu une dose fixe unique de 200 mg, suivie par une dose intramusculaire mensuelle de placebo pendant 4 mois. Les sujets du groupe palivizumab (n=42) ont reçu 1 dose intramusculaire
mensuelle de 15 mg/kg de palivizumab pendant 5 mois. Parmi ces enfants, 72,1 % étaient porteurs d'une maladie pulmonaire chronique du prématuré ; 30,9 % étaient porteurs d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative ; 57,6 % étaient de sexe masculin ; 85,9 % étaient de type caucasien ; 4,6 % étaient d'origine africaine ; 5,7 % étaient d'origine asiatique et 2,3 % pesaient < 7 kg. Les caractéristiques démographiques et à la visite initiale (baseline) étaient comparables entre les groupes nirsévimab/nirsévimab, palivizumab/nirsévimab et palivizumab/palivizumab.
L'efficacité du nirsévimab chez les nourrissons à plus haut risque d'infection sévère par le VRS parmi lesquels des nourrissons très grands prématurés (AG < 29 semaines) au cours de leur première saison d'épidémie à VRS et des enfants porteurs de maladie pulmonaire chronique du prématuré ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative âgés de ≤ 24 mois au cours leur de première ou deuxième saison d'épidémie à VRS, est extrapolée à partir de l'efficacité du nirsévimab dans les études D5290C00003 et MELODY (cohorte principale) sur la base de l'exposition pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). Dans l'étude MEDLEY, l'incidence de l'IVRI VRS PCM durant les 150 jours suivant l'administration était de 0,6 % (4/616) dans le groupe nirsévimab et de 1,0 % (3/309) dans le groupe palivizumab au cours de la première saison d'épidémie à VRS. Il n'y a pas eu de cas d'IVRI VRS PCM durant les 150 jours suivant l'administration au cours de la deuxième saison d'épidémie à VRS.
Au cours de l'étude MUSIC, l'efficacité chez 100 nourrissons et enfants immunodéprimés ≤ 24 mois d'âge ayant reçu la dose recommandée de nirsévimab est extrapolée à partir de l'efficacité du nirsévimab au cours des études D5290C00003 et MELODY (cohorte principale) sur la base de l'exposition pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). Il n'y a pas eu de cas d'IVRI VRS PCM durant les 150 jours suivant l'administration.
Durée de la protection
D'après les données cliniques et pharmacocinétiques, la durée de protection conférée par le nirsévimab est d'au moins 5 mois.
Mécanisme d'action
Le nirsévimab est un anticorps monoclonal humain recombinant neutralisant à action prolongée de type IgG1ĸ dirigé contre la protéine F du VRS en conformation pré-fusion, qui a été modifié par une triple substitution d'acides aminés (YTE) dans la région Fc pour prolonger la demi-vie sérique. Le nirsévimab se lie à un épitope bien conservé du site antigénique Ø sur la protéine de pré-fusion avec des constantes de dissociation KD = 0,12 nM et KD = 1,22 nM respectivement pour les sous-types A et B du VRS. Le nirsévimab inhibe l'étape essentielle de fusion membranaire dans le processus de pénétration virale, en neutralisant le virus et en bloquant la fusion cellule-cellule.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale
L'activité de neutralisation en culture cellulaire du nirsévimab contre le VRS a été mesurée dans un modèle dose-réponse en utilisant des cellules Hep2 en culture. Le nirsévimab a neutralisé des isolats de VRS A et de VRS B ayant respectivement des valeurs CE50 médianes de 3,2 ng/mL (intervalle de 0,48 à 15 ng/mL) et de 2,9 ng/mL (intervalle de 0,3 à 59,7 ng/mL). Les isolats cliniques de VRS (70 VRS A et 49 VRS B) ont été recueillis entre 2003 et 2017 auprès de patients des États-Unis, d'Australie, des Pays-Bas, d'Italie, de Chine et d'Israël et ont codé pour les polymorphismes de séquence F du VRS les plus fréquents trouvés parmi les souches en circulation.
Le nirsévimab a démontré qu'il se liait in vitro aux FcγRs humains immobilisés (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB et FcγRIII) et qu'il avait une activité de neutralisation équivalente aux anticorps monoclonaux parents, IG7 et IG7TM (région Fc modifiée pour réduire la fonction de liaison et effectrice du FcR). Dans un modèle du rat du coton de l'infection à VRS, IG7 et IG7TM ont présenté une diminution dose-dépendante comparable de la réplication du VRS dans les poumons et les cornets nasaux, suggérant fortement que la protection contre l'infection à VRS dépend de l'activité de neutralisation du nirsévimab plutôt que de la fonction effectrice médiée par le Fc.
Résistance antivirale
En culture cellulaire
Des variants d'échappement ont été sélectionnés après trois passages en culture cellulaire des souches VRS A2 et B9320 en présence du nirsévimab. Les variants recombinants du VRS A qui ont montré une sensibilité réduite au nirsévimab incluaient ceux présentant les substitutions identifiées N67I+N208Y (103 fois par rapport à la référence). Les variants recombinants du VRS B qui ont montré une sensibilité réduite au nirsévimab incluaient ceux présentant les substitutions identifiées N208D (>90 000 fois), N208S (>24 000 fois), K68N+N201S (>13 000 fois) ou K68N+N208S (>90 000 fois). Toutes les substitutions associées à une résistance identifiées parmi les variants d'échappement neutralisants étaient situées dans le domaine de liaison au nirsévimab (acides aminés 6269 et 196212) et ont montré qu'elles réduisaient l'affinité de liaison à la protéine F du VRS.
Dans des études cliniques
Dans les études MELODY, MEDLEY et MUSIC, aucun sujet atteint d'une infection des voies respiratoires inférieures causée par le VRS nécessitant une prise en charge médicale (IVRI VRS PCM) n'a présenté d'isolat du VRS contenant des substitutions associées à une résistance au nirsévimab, quel que soit le groupe de traitement.
Dans l'étude D5290C00003 (sujets ayant reçu une dose unique de 50 mg de nirsévimab indépendamment du poids au moment de l'administration), 2 des 40 sujets du groupe nirsévimab atteints d'une IVRI VRS PCM présentaient un isolat du VRS contenant des substitutions associées à une résistance au nirsévimab. Aucun sujet du groupe placebo ne présentait d'isolat du VRS contenant des substitutions associées à une résistance au nirsévimab. Des variants recombinants du VRS B porteur des variations de la séquence de protéines F I64T+K68E+I206M+Q209R (>447,1 fois) ou N208S (>386,6 fois) identifiée dans le domaine de liaison au nirsévimab ont conféré une sensibilité réduite à la neutralisation du nirsévimab.
Le nirsévimab a conservé une activité contre le VRS recombinant porteur des substitutions associées à une résistance au palivizumab identifiées dans les études d'épidémiologie moléculaire et dans les variants d'échappement neutralisants du palivizumab. Il est possible que des variants résistants au nirsévimab présentent une résistance croisée à d'autres anticorps monoclonaux ciblant la protéine F du
VRS.
Immunogénicité :
Des anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADA) sont fréquemment détectés.
Le test d'immunogénicité utilisé présente des limites dans la détection des ADA à un stade précoce (avant le Jour 361) en présence de concentrations élevées de médicament ; par conséquent, l'incidence des ADA n'a peut-être pas été déterminée de manière concluante. L'impact sur la clairance du nirsévimab est incertain. Les sujets qui étaient positifs aux ADA au Jour 361 présentaient des concentrations réduites de nirsévimab au Jour 361 par rapport aux sujets qui recevaient du nirsévimab et étaient négatifs aux ADA.
L'impact des ADA sur l'efficacité de nirsévimab n'a pas été déterminé. Aucune preuve de l'impact des ADA sur la tolérance n'a été observée.
Efficacité clinique
L'efficacité et la tolérance du nirsévimab ont été évaluées dans le cadre de deux études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (étude D5290C00003 [phase IIb] et étude MELODY [phase III]) pour la prévention des IVRI VRS PCM chez les nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥29 semaines) au cours de leur première saison VRS. La tolérance et la pharmacocinétique du nirsévimab ont également été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus palivizumab (étude MEDLEY [phase II/III]) chez des nourrissons d'AG <35 semaines à plus haut risque d'infection sévère par le VRS, parmi lesquels des nourrissons très grands prématurés (AG <29 semaines) et des nourrissons porteurs de maladie pulmonaire chronique des prématurés ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative, au cours de leur première saison VRS et des enfants porteurs d'une maladie pulmonaire chronique du prématuré ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative au cours de leur deuxième saison d'épidémie à VRS.
La tolérance et la pharmacocinétique du nirsévimab ont également été évaluées au cours d'une étude multicentrique, en ouvert, non controlée, à dose unique (étude MUSIC [Phase II]) chez des nourrissons et des enfants immunodéprimés âgés de ≤ 24 mois.
Efficacité contre une IVRI VRS PCM, une hospitalisation due à une IVRI VRS PCM, et une
IVRI VRS PCM très sévère chez des nourrissons nés à terme et prématurés (études D5290C00003 et
MELODY)
Au cours de l'étude D5290C00003, un total de 1 453 nourrissons grands prématurés et prématurés moyens (AG ≥29 à <35 semaines) ont été randomisés (2:1) à l'entrée dans leur première saison à VRS pour recevoir une dose intramusculaire unique de 50 mg de nirsévimab ou un placebo. Lors de la randomisation, 20,3 % étaient d'AG ≥29 à <32 semaines ; 79,7 % étaient d'AG ≥32 à <35 semaines ; 52,4 % étaient de sexe masculin ; 72,2 % étaient de type caucasien ; 17,6 % étaient d'origine africaine ; 1,0 % étaient d'origine asiatique ; 59,5 % pesaient <5 kg (17,0 % <2,5 kg) ; 17,3 % des nourrissons étaient âgés de ≤1,0 mois, 35,9 % étaient âgés de >1,0 à ≤3,0 mois, 32,6 % étaient âgés de >3,0 à ≤6,0 mois et 14,2 % étaient âgés de >6,0 mois.
Au cours de l'étude MELODY (cohorte principale), un total de 1 490 nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥35 semaines) ont été randomisés (2:1) à l'entrée dans leur première saison à VRS pour recevoir une dose intramusculaire unique de nirsévimab (50 mg de nirsévimab pour un poids <5 kg ou 100 mg de nirsévimab pour un poids ≥5 kg lors de l'administration) ou un placebo. Lors de la randomisation, 14,0 % étaient d'AG ≥35 à <37 semaines ; 86,0 % étaient d'AG ≥37 semaines ; 51,6 % étaient de sexe masculin ; 53,5 % étaient de type caucasien ; 28,4 % étaient d'origine africaine ; 3,6 % étaient d'origine asiatique ; 40,0 % pesaient <5 kg (2,5 % <2,5 kg) ; 24,5 % des nourrissons étaient âgés de ≤1,0 mois, 33,4 % étaient âgés de >1,0 à ≤3,0 mois, 32,1 % étaient âgés de >3,0 à ≤6,0 mois et 10,0 % étaient âgés de >6,0 mois.
Les études ont exclu les nourrissons présentant des antécédents de maladie pulmonaire chronique du prématuré/dysplasie bronchopulmonaire ou de cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative (à l'exception des nourrissons présentant une cardiopathie congénitale non compliquée). Les caractéristiques démographiques et à la visite initiale (baseline) étaient comparables entre le groupe nirsévimab et le groupe placebo dans les deux études.
Le critère d'évaluation principal pour les études D5290C00003 et MELODY (cohorte principale) était l'incidence des infections des voies respiratoires inférieures nécessitant une prise en charge médicale (incluant les hospitalisations) causées par le VRS avec confirmation par RT-PCR (IVRI VRS PCM), principalement définies comme bronchiolite ou pneumonie, dans les 150 jours suivant l'administration. Une IVRI est définie par l'observation de l'un des signes suivants à l'examen physique indiquant une atteinte des voies respiratoires inférieures (ex. ronchi, râles, râles crépitants ou sibilants) ; et d'au moins un signe de sévérité clinique (augmentation de la fréquence respiratoire, hypoxémie, insuffisance hypoxémique ou respiratoire aiguë, survenue d'une apnée, battement des ailes du nez, tirage, gémissements ou déshydratation due à la détresse respiratoire). Le critère d'évaluation secondaire était l'incidence de l'hospitalisation chez les nourrissons atteints d'une IVRI VRS PCM. L'hospitalisation liée au VRS était définie comme une hospitalisation pour une IVRI avec un test VRS positif, ou une aggravation de la fonction respiratoire avec un test VRS positif chez un patient déjà hospitalisé. L'IVRI VRS PCM très sévère a également été évaluée, définie comme une IVRI VRS PCM avec hospitalisation et nécessité d'une supplémentation en oxygène ou de solutés intraveineux.
L'efficacité du nirsévimab chez des nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥29 SA) au cours de leur première saison VRS contre l'IVRI VRS PCM, l'IVRI VRS PCM avec hospitalisation et l'IVRI VRS PCM très sévère sont présentés dans le Tableau 2.
Tableau 2 : Efficacité chez les nourrissons nés à terme et prématurés contre l'IVRI VRS PCM, l'IVRI VRS PCM avec hospitalisation et l'IVRI VRS PCM très sévère durant les 150 jours suivant l'administration, dans les études D5290C00003 et MELODY (cohorte principale)
| Groupe | Traitement | N | Incidence % (n) |
Efficacitéa (IC à 95 %) |
| Efficacité chez les nourrissons contre l'IVRI VRS PCM durant les 150 jours suivant l'administration |
||||
| Grands prématurés et prématurés moyens AG ≥29 à <35 SA (étude D5290C00003)b |
Nirsévimab | 969 | 2,6 (25) | 70,1 % (52,3, 81,2)c |
| Placebo | 484 | 9,5 (46) | ||
| Nés à terme et prématurés légers AG ≥35 SA (étude MELODY cohorte principale) |
Nirsévimab | 994 | 1,2 (12) | 74,5 % (49,6, 87,1)c |
| Placebo | 496 | 5,0 (25) | ||
| Efficacité chez les nourrissons contre l'IVRI VRS PCM avec hospitalisation durant les 150 jours suivant l'administration |
||||
| Grands prématurés et prématurés moyens AG ≥29 à <35 SA (étude D5290C00003)b |
Nirsévimab | 969 | 0,8 (8) | 78,4 % (51,9, 90,3)c |
| Placebo | 484 | 4,1 (20) | ||
| Nés à terme et prématurés légers AG ≥35 SA (étude MELODY cohorte principale) |
Nirsévimab | 994 | 0,6 (6) | 62,1 % (-8,6, 86,8) |
| Placebo | 496 | 1,6 (8) | ||
| Efficacité chez les nourrissons contre l'IVRI VRS PCM très sévère durant les 150 jours suivant l'administration |
||||
| Grands prématurés et prématurés moyens AG ≥29 à <35 SA (étude D5290C00003)b |
Nirsévimab | 969 | 0,4 (4) | 87,5 % (62,9, 95,8)d |
| Placebo | 484 | 3,3 (16) | ||
| Nés à terme et prématurés légers AG ≥35 SA (étude MELODY cohorte principale) |
Nirsévimab | 994 | 0,5 (5) | 64,2 % (-12,1, 88,6)d |
| Placebo | 496 | 1,4 (7) | ||
a Basé sur une réduction du risque relatif versus placebo
b Tous les sujets ayant reçu 50 mg quel que soit le poids
c Multiplicité pré-spécifiée contrôlée ; valeur de p =< 0,001.
d Pas de contrôle de la multiplicité.
Les résultats des analyses de sous-groupe du critère d'évaluation principal de l'efficacité par âge gestationnel, sexe, origine ethnique et région étaient cohérents avec ceux de la population générale.
La sévérité des cas survenus en dépit de l'administration du traitement chez les sujets hospitalisés pour une IVRI VRS PCM a été évaluée. Le pourcentage de sujets ayant nécessité une supplémentation en oxygène était de 44,4 % (4/9) vs 81,0 % (17/21), le pourcentage de sujets ayant nécessité une ventilation en pression positive continue [PPC]/canule nasale à haut débit [CNHD] était de 11,1 % (1/9) vs 23,8 % (5/21), et le pourcentage de sujets admis en unité de soins intensifs était de 0 % (0/9) vs 28,6 % (6/21), respectivement pour nirsévimab vs placebo.
L'étude MELODY a continué à recruter des nourrissons après l'analyse principale, et au total 3 012 nourrissons ont été randomisés pour recevoir Beyfortus (n=2 009) ou un placebo (n=1 003). L'efficacité du nirsévimab contre les IVRI VRS PCM, IVRI VRS PCM avec hospitalisation et IVRI VRS PCM très sévères durant les 150 jours après l'administration a montré une réduction du risque relatif de 76,4 % (IC à 95 % 62,3 ; 85,2), 76,8 % (IC à 95 % 49,4 ; 89,4) et 78,6 % (IC à 95 % 48,8 ; 91,0), respectivement.
Le taux d'évènements IVRI VRS PCM au cours de la deuxième saison (du jour 361 au jour 510 après l'administration) étaient similaires dans les deux groupes de traitement [19 (1,0 %) dans le groupe nirsévimab et 10 (1,0 %) dans le groupe placebo].
Efficacité contre l'IVRI VRS PCM chez les nourrissons à plus haut risque et chez les enfants qui demeurent vulnérables à une infection sévère due au VRS au cours de leur deuxième saison d'épidémie à VRS (études MEDLEY et MUSIC)
Au cours de l'étude MEDLEY, un total de 925 nourrissons à plus haut risque d'infection sévère par le VRS, parmi lesquels des nourrissons porteurs d'une maladie pulmonaire chronique du prématuré ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative et des nourrissons prématurés d'AG < 35 semaines, ont été randomisés à l'entrée dans leur première saison à VRS. Les nourrissons ont reçu une dose unique en IM (2:1) de nirsévimab (50 mg de nirsévimab pour un poids <5 kg ou 100 mg de nirsévimab pour un poids ≥5 kg lors de l'administration), suivie d'une dose intramusculaire mensuelle de placebo pendant 4 mois ou 1 dose intramusculaire mensuelle de 15 mg/kg de palivizumab pendant 5 mois. Lors de la randomisation, 21,6 % étaient d'AG<29 semaines ; 21,5 % étaient d'AG ≥29 à <32 semaines ; 41,9 % étaient
d'AG ≥32 à <35 semaines ; 14,9 % étaient d'AG ≥35 semaines. Parmi ces nourrissons, 23,5 % étaient porteurs d'une maladie pulmonaire chronique du prématuré ; 11,2 % étaient porteurs d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative ; 53,5 % étaient de sexe masculin ; 79,2 % étaient de type caucasien ; 9,5 % étaient d'origine africaine ; 5,4 % étaient d'origine asiatique ; 56,5 % pesaient <5 kg (9,7 % pesaient <2,5 kg) ; 11,4 % des nourrissons étaient âgés de ≤1,0 mois, 33,8 % étaient âgés de >1,0 à ≤3,0 mois, 33,6 % étaient âgés de >3,0 mois à ≤6,0 mois et 21,2 % étaient âgés de >6,0 mois.
Les enfants avec un risque plus élevé d'infection sévère par le VRS porteurs d'une maladie pulmonaire chronique du prématuré ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative, âgés de ≤ 24 mois, qui demeurent vulnérables, ont continué à participer à l'étude pendant leur deuxième saison d'épidémie à VRS. Les sujets ayant reçu du nirsévimab au cours de leur première saison à VRS ont reçu une seconde dose unique de 200 mg en intramusculaire de nirsévimab en rentrant dans leur deuxième saison d'épidémie à VRS (n=180), suivie par une dose intramusculaire mensuelle de placebo pendant 4 mois. Les sujets ayant reçu du palivizumab au cours de leur première saison d'épidémie à VRS ont été re-randomisés 1:1 dans le groupe nirsévimab ou palivizumab au cours de leur deuxième saison d'épidémie à VRS. Les sujets du groupe nirsévimab (n=40) ont reçu une dose fixe unique de 200 mg, suivie par une dose intramusculaire mensuelle de placebo pendant 4 mois. Les sujets du groupe palivizumab (n=42) ont reçu 1 dose intramusculaire
mensuelle de 15 mg/kg de palivizumab pendant 5 mois. Parmi ces enfants, 72,1 % étaient porteurs d'une maladie pulmonaire chronique du prématuré ; 30,9 % étaient porteurs d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative ; 57,6 % étaient de sexe masculin ; 85,9 % étaient de type caucasien ; 4,6 % étaient d'origine africaine ; 5,7 % étaient d'origine asiatique et 2,3 % pesaient < 7 kg. Les caractéristiques démographiques et à la visite initiale (baseline) étaient comparables entre les groupes nirsévimab/nirsévimab, palivizumab/nirsévimab et palivizumab/palivizumab.
L'efficacité du nirsévimab chez les nourrissons à plus haut risque d'infection sévère par le VRS parmi lesquels des nourrissons très grands prématurés (AG < 29 semaines) au cours de leur première saison d'épidémie à VRS et des enfants porteurs de maladie pulmonaire chronique du prématuré ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative âgés de ≤ 24 mois au cours leur de première ou deuxième saison d'épidémie à VRS, est extrapolée à partir de l'efficacité du nirsévimab dans les études D5290C00003 et MELODY (cohorte principale) sur la base de l'exposition pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). Dans l'étude MEDLEY, l'incidence de l'IVRI VRS PCM durant les 150 jours suivant l'administration était de 0,6 % (4/616) dans le groupe nirsévimab et de 1,0 % (3/309) dans le groupe palivizumab au cours de la première saison d'épidémie à VRS. Il n'y a pas eu de cas d'IVRI VRS PCM durant les 150 jours suivant l'administration au cours de la deuxième saison d'épidémie à VRS.
Au cours de l'étude MUSIC, l'efficacité chez 100 nourrissons et enfants immunodéprimés ≤ 24 mois d'âge ayant reçu la dose recommandée de nirsévimab est extrapolée à partir de l'efficacité du nirsévimab au cours des études D5290C00003 et MELODY (cohorte principale) sur la base de l'exposition pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). Il n'y a pas eu de cas d'IVRI VRS PCM durant les 150 jours suivant l'administration.
Durée de la protection
D'après les données cliniques et pharmacocinétiques, la durée de protection conférée par le nirsévimab est d'au moins 5 mois.
Source : EMA
Effets indésirables
douleur au site d'injection
gonflement au site d'injection
induration au site d'injection
rash
rash maculeux
rash maculopapuleux
réaction au site d'injection
éruption cutanée
état fébrile
œdème au site d'injection
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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