Besponsa 1 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques et agents immunomodulateurs, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments, inhibiteurs du CD22 (Clusters de Différenciation 22), Code ATC : L01FB01.
Mécanisme d'action
L'inotuzumab ozogamicine est un anticorps monoclonal conjugué (CAM) composé d'un anticorps monoclonal dirigé contre le CD22 qui est lié par covalence au N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide. L'inotuzumab est un anticorps de la classe des immunoglobulines de type G sous-type 4 (IgG4) humanisé qui reconnaît spécifiquement le CD22. La petite molécule, la N-acétyl-gamma-calichéamicine, est un produit cytotoxique.
La N-acétyl-gamma-calichéamicine est liée par covalence à l'anticorps via un agent de liaison dissociable par un acide. Les données non cliniques suggèrent que l'activité anticancéreuse de BESPONSA est due à la liaison du CAM aux cellules tumorales exprimant le CD22, suivie par l'internalisation du complexe CAM-CD22, et par la libération intracellulaire du N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide par le clivage hydrolytique de l'agent de liaison. L'activation du N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide cause des ruptures des doubles brins d'ADN, induisant par la suite un arrêt du cycle cellulaire et une mort cellulaire apoptotique.
Efficacité et sécurité cliniques
Patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire et ayant préalablement reçu 1 ou 2 schémas thérapeutiques dans le cadre de l'Étude 1 portant sur la LAL
La sécurité et l'efficacité de BESPONSA chez les patients présentant une LAL, d'expression positive du CD22, en rechute ou réfractaire ont été évaluées au cours d'une étude de phase III multicentrique, multinationale, en ouvert (Étude 1) dans laquelle les patients ont été randomisés pour recevoir BESPONSA (N = 164 [164 traitements reçus]) ou la chimiothérapie au choix de l'investigateur
(N = 162 [143 traitements reçus]), plus précisément fludarabine + cytarabine + facteur de croissance G-CSF (FLAG) (N = 102 [93 traitements reçus]), mitoxantrone/cytarabine (MXN/Ara-C) (N = 38 [33 traitements reçus]) ou cytarabine à doses élevées (HIDAC) (N = 22 [17 traitements reçus]).
Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et présentaient une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire, d'expression positive du CD22, avec chromosome Philadelphie négatif (Ph^-) ouPh⁺.
L'expression du CD22 a été évaluée selon une méthode de cytométrie de flux sur aspirâts de moelle osseuse. Chez les patients dont le prélèvement de moelle osseuse était inapproprié, un échantillon de sang périphérique a été analysé. À défaut, l'expression du CD22 a été évaluée à l'aide de l'immunohistochimie chez les patients dont le prélèvement de moelle osseuse était inapproprié et dont le taux de blastes circulants était insuffisant.
Au cours de l'étude clinique, certains tests locaux avaient une sensibilité inférieure à celle des tests du laboratoire central. Par conséquent, seuls les tests validés, disposant d'une sensibilité élevée avérée, doivent être utilisés.
Tous les patients devaient présenter un taux de blastes médullaires ≥ 5 % et avoir reçu 1 ou
2 chimiothérapies d'induction préalables pour le traitement de la LAL. Les patients présentant une LAL à précurseurs B avec Ph⁺ devaient avoir connu un échec de traitement avec au moins 1 ITK de seconde ou troisième génération et une chimiothérapie standard. Le tableau 1 (voir rubrique 4.2) présente le schéma posologique utilisé pour traiter les patients.
Les co-critères d'évaluation primaires étaient la RC/RCh, évalués en aveugle par un comité d'évaluation indépendant (Endpoint Adjudication Committee), et la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la négativité de la maladie résiduelle (MRD), la durée de la rémission (DR), le taux de GCSH et la survie sans progression (SSP). L'analyse principale de la RC/RCh et de la négativité de la MRD a été effectuée chez les 218 premiers patients randomisés et l'analyse de la SG, de la SSP, de la DR, et du taux de GCSH a été effectuée sur l'ensemble des
326 patients randomisés.
Parmi les 326 patients randomisés (population ITT), 215 (66 %) avaient préalablement reçu 1 schéma thérapeutique et 108 (33 %) avaient préalablement reçu 2 schémas thérapeutiques pour la LAL. L'âge médian était de 47 ans (intervalle : 18 – 79 ans), 206 (63 %) patients avaient présenté une durée de première rémission < 12 mois, et 55 (17 %) patients avaient fait l'objet d'une GCSH avant de recevoir BESPONSA ou la chimiothérapie au choix de l'investigateur. Dans l'ensemble, les 2 groupes de traitement étaient équilibrés en termes de caractéristiques démographiques et pathologiques initiales. Au total, 276 (85 %) patients présentaient une LAL Ph^-. Parmi les 49 (15 %) patients qui présentaient uneLAL Ph⁺, 4 patients n'avaient pas reçu d'ITK préalable, 28 patients avaient reçu 1 ITK préalable et 17 patients avaient reçu 2 ITK préalables. Dasatinib a été l'ITK le plus administré (42 patients) devant l'imatinib (24 patients).
Les caractéristiques initiales étaient similaires chez les 218 premiers patients randomisés.
Sur les 326 patients (population ITT), 253 patients avaient une expression du CD22 évaluée aussi bien
par le laboratoire local que le laboratoire central. Selon les tests du laboratoire central et local, 231/253
(91,3 %) patients et 130/253 (51,4 %) patients, respectivement, avaient ≥ 70 % de blastes leucémiques positifs au CD22 à l'inclusion.
Le tableau 6 présente les résultats d'efficacité issus de cette étude.
Tableau 6. Étude 1 : résultats d'efficacité chez des patients ≥ 18 ans présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ayant reçu 1 ou 2 schémas thérapeutiques préalables pour la LAL

	BESPONSA (N = 109)	HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 109)
RCa/ RChb ; n (%) [IC à 95 %]	88 (80,7 %) [72,1 % – 87,7 %]	32 (29,4 %) [21,0 % – 38,8 %]
	Valeur de p bilatérale < 0,0001
RCa ; n (%) [IC à 95 %]	39 (35,8 %) [26,8 % – 45,5 %]	19 (17,4 %) [10,8 % – 25,9 %]
	Valeur de p bilatérale = 0,0022
RChb ; n (%) [IC à 95 %]	49 (45,0 %) [35,4 % – 54,8 %]	13 (11,9 %) [6,5 % – 19,5 %]
	Valeur de p bilatérale < 0,0001
Négativité de la MRDc pour les patients obtenant une RC/RCh ; tauxd (%) [IC à 95 %]	69/88 (78,4 %) [68,4 % – 86,5 %]	9/32 (28,1 %) [13,7 % – 46,7 %]
	Valeur de p bilatérale < 0,0001
	BESPONSA (N = 164)	HIDAC, FLAG ou MXN/Ara-C (N = 162)
SG médiane ; mois [IC à 95 %]	7,7 [6,0 à 9,2]	6,2 [4,7 à 8,3]
	Rapport de risques [IC à 95 %] = 0,751 [0,588 – 0,959] Valeur de p bilatérale = 0,0210
SSPe,f médiane ; mois [IC à 95 %]	5,0 [3,9 – 5,8]	1,7 [1,4 – 2,1]
	Rapport de risques [IC à 95 %] = 0,450 [0,348 – 0,581] Valeur de p bilatérale < 0,0001
DRg médiane ; mois [IC à 95 %]	3,7 [2,8 à 4,6]	0,0 [-,-]
	Rapport de risques [IC à 95 %] = 0,471 [0,366 – 0,606] Valeur de p bilatérale < 0,0001

Abréviations : LAL = leucémie aiguë lymphoblastique ; NAN = numération absolue des neutrophiles ; Ara-
C = cytarabine ; IC = intervalle de confiance ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération hématologique partielle ; DR = durée de la rémission ; EAC = comité d'adjudication du critère d'évaluation ; FLAG = fludarabine + cytarabine + facteur de croissance G-CSF ; HIDAC = cytarabine à doses élevées ; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques ; ITT = intention de traiter ; MRD = maladie résiduelle minimale ; MXN = mitoxantrone ; N/n = nombre de patients ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression.
^a La RC, selon l'EAC, a été définie par un taux de blastes médullaires < 5 % et l'absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, une récupération complète des valeurs de la numération sanguine (plaquettes ≥ 100 × 10⁹/l et NAN ≥ 1 × 10⁹/l) et une résolution de toute atteinte extramédullaire .
^b La RCh, selon l'EAC, a été définie par un taux de blastes médullaires < 5 % et l'absence de blastes leucémiques dans le sang périphérique, une récupération partielle des valeurs de la numération sanguine (plaquettes < 100 × 10⁹/l et/ou NAN < 1 × 10⁹/l) et une résolution de toute atteinte extramédullaire .
^c Une négativité de la MRD a été définie par une cytométrie en flux sur la base des cellules leucémiques comprenant < 1 × 10^-4 (< 0,01 %) de cellules nucléées de la moelle osseuse.
^d Le taux était défini par le nombre de patients ayant atteint une négativité de la MRD divisé par le nombre de patients ayant obtenu une RC/RCh selon l'EAC.
^e La SSP était définie par l'intervalle de temps écoulé entre la randomisation et la date correspondant à la première apparition des événements suivants : décès, maladie évolutive (comprenant progression objective, récidive après RC/RCh, arrêt du traitement en raison d'une détérioration globale de l'état de santé), et début d'un nouveau traitement d'induction ou d'une GCSH post-traitement sans atteinte d'une RC/RCh.
^f Selon la définition standard de la SSP, définie par l'intervalle de temps écoulé entre la randomisation et la date correspondant à la première apparition des événements suivants : décès, maladie évolutive (comprenant progression objective et récidive après RC/RCh), le RR était de 0,568 (valeur de p bilatérale = 0,0002) et la SSP médiane était de 5,6 mois et de 3,7 mois dans les bras BESPONSA et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement.
^g La durée de la rémission était définie par l'intervalle de temps écoulé depuis la première réponse de RCa ou de RChb selon l'évaluation de l'investigateur jusqu'à la date de survenue d'un événement de SSP ou jusqu'à la date de censure si aucun événement de SSP n'a été documenté. L'analyse reposait sur la population en intention de traiter (ITT), les patients ne présentant pas de rémission se voyant attribuer une durée nulle et constituant un événement.
Parmi les 218 premiers patients randomisés, 64/88 (73 %) et 21/88 (24 %) des patients répondeurs selon l'EAC ont obtenu une RC/RCh lors des Cycles 1 et 2, respectivement, dans le groupe BESPONSA. Aucun autre patient n'a obtenu une RC/RCh après le Cycle 3 dans le groupe
BESPONSA.
Les résultats négatifs de RC/RCh et de MRD obtenus chez les 218 premiers patients randomisés ont été en adéquation avec ceux observés chez l'ensemble des 326 patients randomisés.
Parmi les 326 patients randomisés, la probabilité de survie à 24 mois était de 22,8 % dans le groupe BESPONSA et de 10 % dans le groupe chimiothérapie au choix de l'investigateur.
Au total, 79/164 (48,2 %) patients du bras BESPONSA et 36/162 (22,2 %) patients du bras chimiothérapie au choix de l'investigateur ont fait l'objet d'une GCSH de suivi. 70 patients et
18 patients les bras BESPONSA et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement, ont directement bénéficié d'une GCSH. Parmi ces patients qui ont directement bénéficié d'une GCSH, la durée médiane a été de 4,8 semaines (intervalle : 1 – 19 semaines) entre la dose finale d'inotuzumab ozogamicine et la GCSH. Une amélioration de la SG pour le bras BESPONSA versus bras chimiothérapie au choix de l'investigateur a été observée chez les patients qui ont fait l'objet d'uneGCSH. Bien qu'il y ait eu une fréquence plus élevée de décès précoces post-GCSH (au Jour 100) dans le bras BESPONSA, un bénéfice en matière de survie tardive a été mis en évidence pour BESPONSA. Chez les patients ayant fait l'objet d'une GCSH de suivi, la SG médiane était de 11,9 mois (IC à
95 % : 9,2 ; 20,6) pour BESPONSA versus 19,8 mois (IC à 95 % : 14,6 ; 26,7) pour la chimiothérapie au choix de l'investigateur. Au 24^e mois, la probabilité de survie était de 38,0 % (IC à 95 % : 27,4 ; 48,5) versus 35,5 % (IC à 95 % : 20,1 ; 51,3) pour BESPONSA et la chimiothérapie au choix del'investigateur, respectivement. De plus, au 24^e mois, la probabilité de survie était de 38,0 % (IC à
95 % : 27,4 ; 48,5) pour les patients ayant fait l'objet d'une GCSH de suivi versus 8,0 % (IC à 95 % : 3,3 ; 15,3) pour les patients n'ayant pas fait l'objet d'une GCSH de suivi dans le bras BESPONSA.
Une amélioration de la SG pour BESPONSA versus la chimiothérapie au choix de l'investigateur a été observée pour tous les facteurs de stratification, notamment : la durée de première rémission
≥ 12 mois, le statut de rattrapage 1 et l'âge lors de la randomisation < 55 ans. Pour les patients présentant d'autres facteurs pronostiques (Ph^-, aucune GCSH antérieure,  90 % de blastes leucémiques positifs au CD22 à l'inclusion, aucun blaste périphérique à l'inclusion, et taux d'hémoglobine à l'inclusion ≥ 10 g/dl, d'après les analyses exploratoires), une tendance à l'amélioration de la SG avec BESPONSA a été observée. Les patients présentant des réarrangements du gène de la leucémie de lignée mixte (MLL), y compris la t (4;11), qui présentaient généralement une expression du CD22 diminuée avant le traitement, ont présenté une aggravation de la SG suite à l'administration du traitement par BESPONSA ou par la chimiothérapie au choix de l'investigateur.
En ce qui concerne les résultats rapportés par les patients, la majorité des scores concernant l'évaluation des symptômes de la maladie et de qualité de vie étaient plus favorables aux patients du bras BESPONSA qu'aux patients du bras chimiothérapie au choix de l'investigateur. Les résultats rapportés par les patients, mesurés à l'aide du questionnaire de qualité de vie de l'European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30), ont été significativement améliorés pour BESPONSA d'après les scores moyens estimés après l'inclusion (BESPONSA et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement) et ce au niveau du fonctionnement sur le plan professionnel (64,7 versus 53,4 ; légère amélioration), de la fonction physique (75,0 versus 68,1 ;
légère amélioration), du fonctionnement social (68,1 versus 59,8 ; amélioration moyenne) et de la perte d'appétit (17,6 versus 26,3 ; légère amélioration), comparativement au bras chimiothérapie au choix de l'investigateur. Une tendance plus favorable aux patients du bras BESPONSA (légère amélioration) a été observée en termes de scores moyens estimés après l'inclusion (BESPONSA et choix de l'investigateur, respectivement) tant au niveau de l'état de santé global/la Qualité de Vie (QdV) (62,1 versus 57,8) que des groupes de fonctionnement que sont le fonctionnement cognitif (85,3 versus 82,5), la dyspnée (14,7 versus 19,4), la diarrhée (5,9 versus 8,9), la fatigue (35,0 versus 39,4). Une tendance plus favorable aux patients du bras BESPONSA a été observée en termes de scores moyens estimés après l'inclusion à l'aide du questionnaire européen de qualité de vie selon 5 dimensions (EQ-5D) (BESPONSA et chimiothérapie au choix de l'investigateur, respectivement) pour l'indice EQ-5D (0,80 versus 0,76 ; différence minimalement importante pour le cancer = 0,06).
Patients présentant une LAL en rechute ou réfractaire et ayant préalablement reçu 2 schémas thérapeutiques ou plus dans le cadre de l'Étude 2 portant sur la LAL
La sécurité et l'efficacité de BESPONSA ont été évaluées au cours d'une étude de phase I/II multicentrique, en ouvert, monobras (Étude 2). Les patients éligibles étaient âgés de 18 ans ou plus et présentaient une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire.
Parmi les 93 patients sélectionnés, 72 patients ont été inclus dans l'étude et traités par BESPONSA. Leur âge médian était 45 ans (intervalle : 20 – 79 ans) ; 76,4 % étaient en second rattrapage ou plus ; 31,9 % avaient reçu une GCSH au préalable et 22,2 % étaient Ph⁺. Les causes les plus fréquentes ayant conduit à l'arrêt du traitement étaient : progression de la maladie/rechute (30 [41,7 %)], maladie résistante (4 [5,6 %]) ; GCSH (18 [25,0 %]) et effets indésirables (13 [18,1 %]).
Au cours de la phase I de l'étude, 37 patients ont reçu BESPONSA à une dose totale de 1,2 mg/m²
(N = 3), 1,6 mg/m² (N = 12) ou 1,8 mg/m² (N = 22). La dose de BESPONSA recommandée a été définie comme étant de 1,8 mg/m²/cycle administrée de façon fractionnée au cours d'un cycle de
28 jours via une dose de 0,8 mg/m² au Jour 1 et de 0,5 mg/m² aux Jours 8 et 15, avec réduction de la posologie après obtention d'une RC/RCh.
Au cours de la Phase II de l'étude, les patients ayant reçu au moins 2 schémas thérapeutiques préalables pour la LAL et les patients présentant une LAL à précurseurs B, Ph⁺, devaient avoir rencontré un échec du traitement avec au moins 1 ITK. Parmi les 9 patients présentant une LAL à précurseurs B, Ph⁺, 1 patient avait reçu 1 ITK préalable et 1 patient n'avait reçu aucun ITK préalable.
Le tableau 7 présente les résultats d'efficacité issus de cette étude.
Tableau 7. Étude 2 : résultats d'efficacité chez des patients ≥ 18 ans présentant une LAL à précurseurs B en rechute ou réfractaire ayant reçu au moins 2 schémas thérapeutiques préalables pour la LAL

	BESPONSA (N = 35)
RCa/RChb ; n (%) [IC à 95 %]	24 (68,6 %) [50,7 % – 83,2 %]
RCa ; n (%) [IC à 95 %]	10 (28,6 %) [14,6 % – 46,3 %]
RChb; n (%) [IC à 95 %]	14 (40,0 %) [23,9 % – 57,9 %]
DRf médiane ; mois [IC à 95 %]	2,2 [1,0 à 3,8]
Négativité de la MRDc pour les patients obtenant une RC/RCh ; tauxd (%) [IC à 95 %]	18/24 (75 %) [53,3 % – 90,2 %]
SSPe médiane ; mois [IC à 95 %]	3,7 [2,6 à 4,7]
SG médiane ; mois [IC à 95 %]	6,4 [4,5 à 7,9]

Abréviations : LAL = leucémie aiguë lymphoblastique ; NAN = numération absolue des neutrophiles ;
IC = intervalle de confiance ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération hématologique partielle ; DR = durée de la rémission ; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques ; MRD = maladie résiduelle minimale ; N/n = nombre de patients ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression.
^{a,b, c, d, e, f} Pour les définitions , voir Tableau 6 (à l'exception du fait que RC/RCh n'étaient pas déterminées selon l'EAC pendant l'étude 2).
Au cours de la Phase II de l'étude, 8/35 (22,9 %) patients ont fait l'objet d'une GCSH de suivi.
Population pédiatrique
L'étude ITCC-059 a été réalisée conformément au plan d'investigation pédiatrique approuvé (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'étude ITCC-059 était une étude de phase I/II multicentrique, à bras unique, en ouvert, menée chez 53 patients pédiatriques âgés de ≥ 1 an et < 18 ans, présentant une LAL à précurseurs B, d'expression positive du CD22 en rechute ou réfractaire, afin d'identifier une dose recommandée pour la phase II(phase I) et d'évaluer l'efficacité, la sécurité et la tolérance de la dose de BESPONSA sélectionnée en tant qu'agent de monothérapie (phase II). L'étude a également évalué la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de BESPONSA en monothérapie (voir rubrique 5.2).
Dans la cohorte de phase I (N = 25), deux niveaux de dose ont été examinés (dose initiale de
1,4 mg/m² par cycle et dose initiale de 1,8 mg/m² par cycle). Dans la cohorte de phase II (N = 28), les patients ont été traités à la dose initiale de 1,8 mg/m² par cycle (0,8 mg/m² au Jour 1, 0,5 mg/m² aux Jours 8 et 15), suivie d'une diminution de la dose à 1,5 mg/m² par cycle pour les patients en rémission. Dans les deux cohortes, les patients ont reçu une médiane de 2 cycles de traitement (intervalle : 1 à
4 cycles). Dans la cohorte de phase I, l'âge médian était de 11 ans (intervalle : 1 – 16 ans), et 52 % des patients présentaient une LAL à précurseurs B en deuxième rechute ou plus. Dans la cohorte de phase II, l'âge médian était de 7,5 ans (intervalle : 1 – 17 ans) et 57 % des patients présentaient une LAL à précurseurs B en deuxième rechute ou plus.
L'efficacité a été évaluée sur la base du taux de réponse objective (TRO), défini comme le taux de patients présentant une RC+RCp+RCh. Dans la cohorte de phase I, 20/25 (80 %) patients ont présenté une RC, le TRO était de 80 % (IC à 95 % : 59,3 – 93,2) et la durée de réponse (DDR) médiane était de 8,0 mois (IC à 95 % : 3,9 – 13,9). Dans la cohorte de phase II, 18/28 (64 %) patients ont présenté une RC, le TRO était de 79 % (IC à 95 % : 59,0 – 91,7) et la DDR était de 7,6 mois (IC à 95 % : 3,3 – NE).
Dans la cohorte de phase I, 8/25 patients (32 %) et 18/28 patients (64 %) dans la cohorte de phase IIont reçu une GCSH en suivi de traitement.