Benlysta 400 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA26
Mécanisme d'action
Le bélimumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1 spécifique de la protéine BLyS (protéine soluble humaine activant les lymphocytes B, également appelée BAFF et TNFSF13B). Le bélimumab bloque la liaison de la protéine soluble BLyS (un facteur de survie des lymphocytes B) à ses récepteurs sur les lymphocytes B. Le bélimumab ne se lie pas directement aux lymphocytes B mais, en se liant à BLyS, le
bélimumab inhibe la survie des lymphocytes B, notamment les lymphocytes B auto-réactifs, et diminue la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d'immunoglobulines.
Les taux de BLyS sont élevés chez les patients souffrant de lupus systémique et d'autres maladies auto-immunes. Il existe un lien entre le taux plasmatique de BLyS et l'activité du lupus systémique. La contribution relative des taux de BLyS à la physiopathologie du lupus systémique n'est pas totalement élucidée.
Effets pharmacodynamiques
Des modifications des biomarqueurs ont été observées au cours des essais cliniques avec Benlysta administré par voie intraveineuse. Chez les patients adultes atteints de LS présentant une hypergammaglobulinémie, une normalisation du taux d'IgG a été observée à la semaine 52 chez 49 % des patients sous Benlysta et chez 20 % de ceux sous placebo.
Parmi les patients atteints de LS présentant des anticorps anti-ADN natif, les taux en anticorps anti-ADN natif se sont négativés chez 16 % des patients sous Benlysta, contre seulement 7 % des patients sous placebo à la semaine 52.
Chez les patients atteints de LS présentant des taux de complément bas, une normalisation des taux de C3 et C4 a été observée à la semaine 52 chez respectivement 38 % et 44 % des patients sous Benlysta et chez 17 % et 18 % de ceux sous placebo.
Parmi les anticorps anti-phospholipides, seuls les anticorps anti-cardiolipine ont été mesurés. Pour les anticorps IgA anti-cardiolipine une réduction de 37 % (p=0,0003) a été observée à la semaine 52, pour les anticorps IgG anti-cardiolipine une réduction de 26 % (p=0,0324) a été observée à la semaine 52 et pour les anticorps IgM anti-cardiolipine une réduction de 25 % (p=NS ; 0,46) a été observée.
Les modifications des taux de lymphocytes B (comprenant les lymphocytes B naïfs, B mémoires et activés, et les plasmocytes) et d'IgG apparaissant chez des patients atteints de LS traités par du bélimumab administré par voie intraveineuse ont été évaluées dans une étude d'extension non contrôlée à long terme. Après 7 ans et demi de traitement (incluant l'étude pivot de 72 semaines), une diminution substantielle et prolongée des différentes sous-populations de lymphocytes B a été observée, conduisant à une réduction médiane de 87 % des lymphocytes B naïfs, de 67 % des lymphocytes B mémoires, de 99 % des lymphocytes B activés, et une réduction médiane de 92 % des cellules plasmatiques après plus de 7 ans de traitement. Après environ 7 ans, une réduction médiane de 28 % des taux d'IgG a été observée, avec 1,6 % des sujets ayant présenté une diminution des taux d'IgG en-dessous de 400 mg/dL. Au cours de l'étude, l'incidence rapportée des effets indésirables est restée globalement stable ou a diminué.
Chez les patients atteints de glomérulonéphrite lupique active, après un traitement par Benlysta (10 mg/kg par voie intraveineuse) ou par placebo, une augmentation des taux sériques d'IgG a été constatée, et était associée à une diminution de la protéinurie. De plus faibles augmentations des taux d'IgG sériques ont été observées dans le groupe Benlysta par rapport au groupe placebo, comme attendu du mécanisme d'action connu du bélimumab. A la semaine 104, le pourcentage médian d'augmentation des IgG par rapport à la valeur initiale était de 17 % pour le groupe Benlysta et de 37 % pour le groupe placebo. Les réductions des auto-anticorps, les augmentations du complément et les diminutions des lymphocytes B totaux et des sous-types de lymphocytes B circulants observées étaient cohérents avec les études dans le LS.
Dans une étude menée chez des patients pédiatriques atteints de LS (âgés de 6 à 17 ans), la réponse pharmacodynamique était comparable aux données chez l'adulte.
Immunogénicité
La sensibilité du test pour les anticorps neutralisants et les auto-anticorps anti-bélimumab non spécifiques (Anti-Drug Antibody : ADA) est limitée par la présence du médicament dans les échantillons prélevés. L'apparition d'anticorps neutralisants et d'anticorps non spécifiques anti-bélimumab dans la population
étudiée n'est donc pas connue. Au cours des deux études de phase III chez les adultes dans le LS, des anticorps anti-bélimumab ont été détectés de façon persistante chez 4 patients sur 563 (0,7 %) appartenant au groupe recevant 10 mg/kg de bélimumab et 27 patients sur 559 (4,8 %) appartenant au groupe recevant
1 mg/kg de bélimumab.
Parmi les patients de ces études de phase III dans le LS ayant des taux persistants d'anticorps, 1/10 (10 %), 2/27 (7 %) et 1/4 (25 %) des patients appartenant respectivement au groupe placebo, 1 mg/kg et 10 mg/kg, ont présenté des effets indésirables le jour de l'administration du bélimumab. Ces réactions liées à la perfusion n'ont pas été jugées graves et présentaient une gravité légère à modérée. Peu de patients ayant des ADA positifs ont développé des effets indésirables graves/sévères. La fréquence des réactions liées à la perfusion chez les patients ayant des ADA positifs persistants est comparable à celle des patients n'ayant pas d'ADA : 75/552 (14 %) des patients sous placebo, 78/523 (15 %) des patients recevant 1 mg/kg et
83/559 (15 %) des patients recevant 10 mg/kg.
Dans l'étude dans la glomérulonéphrite lupique où 224 patients ont reçu 10 mg/kg de Benlysta par voie intraveineuse, aucun anticorps anti-bélimumab n'a été détecté.
Dans une étude menée chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans atteints de LS (n=53), aucun patient n'a développé d'anticorps anti-bélimumab.
Efficacité et sécurité cliniques
Perfusion intraveineuse chez les adultes
L'efficacité de Benlysta administré par voie intraveineuse a été évaluée lors de 2 études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, menées chez 1 684 patients ayant un diagnostic de lupus systémique, en accord avec les critères de classification de l'American College of Rheumatology (ACR). Les patients ayant une maladie lupique active, étaient définis au moment de la sélection par un score SELENA-SLEDAI (SELENA=Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment ; SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index)  6 et des anticorps anti-nucléaires (AAN) positifs [titre AAN  1:80] et/ou des anticorps anti-ADN natif positifs [ 30 unités/mL]). Les patients recevaient un traitement pour leur maladie lupique comportant (seuls ou en association) : corticoïdes, antipaludéens, AINS ou immunosuppresseurs. Le protocole de ces deux études était similaire sauf pour la durée de traitement : l'étude BLISS-76 étant sur une période de 76 semaines et l'étude BLISS-52 sur
52 semaines. Pour ces deux études, le critère principal d'évaluation de l'efficacité a été déterminé au bout de 52 semaines.
Les patients atteints de glomérulonéphrite lupique sévère active et ceux qui présentaient des manifestations sévères et actives du système nerveux central liées au lupus ont été exclus.
BLISS-76 a été menée principalement en Amérique du Nord et en Europe de l'Ouest. Les patients étaient traités pour leur maladie lupique par des corticoïdes (76 % ; > 7,5 mg/jour : 46 %), des immunosuppresseurs (56 %) et des antipaludéens (63 %).
BLISS-52 a été menée principalement en Amérique du Sud, en Europe de l'Est, en Asie et en Australie. Les patients étaient traités pour leur maladie lupique par des corticoïdes (96 % ; > 7,5 mg/jour : 69 %), des immunosuppresseurs (42 %) et des antipaludéens (67 %).
Le jour de l'inclusion, 52 % des patients avaient un lupus systémique très actif (score SELENA-
SLEDAI > 10), 59 % d'entre eux présentaient des atteintes cutanéo-muqueuses, 60 % des atteintes musculo-articulaires, 16 % des troubles hématologiques, 11 % une atteinte rénale et 9 % des atteintes vasculaires (BILAG A ou B à l'inclusion).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était un critère composite (SRI = SLE Responder Index) défini par une réponse à la semaine 52 par rapport à l'inclusion, pour chacun des critères suivants :
• Réduction d'au moins 4 points du score SELENA-SLEDAI, et
• Pas de nouvelle atteinte de système ou d'organe définie par un BILAG A (British Isles Lupus Assessment Group) ou 2 BILAG B, et
• Pas d'aggravation de l'état de santé global du patient selon le jugement du médecin (défini par une augmentation <0,30 point sur l'échelle visuelle analogique PGA [Physician's Global Assessment]).
Cet index (SRI) mesure la réduction de l'activité de la maladie lupique, sans atteinte d'un nouvel organe ou système ni aggravation de l'état de santé global du patient.
Tableau 1. Taux de réponse à 52 semaines

Réponse	BLISS-76		BLISS-52		Analyse groupée des études BLISS-76 et BLISS-52
	Placebo1 (n = 275)	Benlysta 10 mg/kg1 (n = 273)	Placebo1 (n = 287)	Benlysta 10 mg/kg1 (n = 290)	Placebo1 (n = 562)	Benlysta 10 mg/kg1 (n = 563)
Taux de réponse (SRI) Différence observée versus placebo Odds ratio (IC de 95 %) versus placebo	33,8 %	43,2 % (p = 0,021) 9,4 % 1,52 (1,07 ; 2,15)	43,6 %	57,6 % (p = 0,0006) 14,0 % 1,83 (1,30 ; 2,59)	38,8 %	50,6 % (p <0,0001) 11,8 % 1,68 (1,32 ; 2,15)
Composants du SRI
Pourcentage de patients avec une diminution  4 points du score SELENA- SLEDAI	35,6 %	46,9 % (p = 0,006)	46,0 %	58,3 % (p = 0,0024)	40,9 %	52,8 % (p < 0,0001)
Pourcentage de patients sans nouvelle atteinte viscérale BILAG (1A ou 2B)	65,1 %	69,2 % (p = 0,32)	73,2 %	81,4 % (p = 0,018)	69,2 %	75,5 % (p = 0,019)
Pourcentage de patients sans aggravation de l'état de santé global (PGA)	62,9 %	69,2 % (p = 0,13)	69,3 %	79,7 % (p = 0,0048)	66,2 %	74,6 % (p = 0,0017)

¹ Tous les patients avaient un traitement standard.
L'analyse groupée des deux études a montré que le pourcentage de patients recevant > 7,5 mg/jour de prednisone (ou équivalent) le jour de l'inclusion, et dont la dose moyenne de corticoïde a été diminuée d'au
moins 25 % pour atteindre une dose de prednisone (ou équivalent) ≤ 7,5 mg/jour au cours des semaines 40 à 52, était de 17,9 % pour le groupe Benlysta et de 12,3 % pour le groupe sous placebo (p = 0,0451).
Les poussées lupiques ont été définies par l'index « modified SELENA-SLEDAI SLE Flare Index ». Dans l'analyse groupée, le délai moyen jusqu'à la première poussée a été retardé chez les patients recevant Benlysta, comparés à ceux recevant le placebo (110 contre 84 jours, Risque Relatif = 0,84, p = 0,012). Des poussées sévères ont été observées chez 15,6 % des patients du groupe Benlysta et chez 23,7 % des patients du groupe placebo après 52 semaines (différence de traitement observée = -8,1 %; Risque Relatif = 0,64,
p = 0,0011).
Dans l'analyse groupée, Benlysta a montré comparativement au placebo, une amélioration de la fatigue mesurée sur l'échelle de fatigue (FACIT-F). La variation moyenne du score à la semaine 52 par rapport à l'inclusion est significativement plus importante dans le groupe recevant Benlysta comparativement au groupe sous placebo (4,70 versus 2,46, p = 0,0006).
Les analyses univariées et multivariées du critère principal au sein de sous-groupes prédéfinis ont montré que le bénéfice le plus important avait été observé chez les patients présentant une maladie fortement active, notamment les patients avec un score SELENA-SLEDAI ≥ 10 ou les patients nécessitant des corticoïdes pour contrôler leur maladie ou ceux présentant des taux de complément bas.
Une analyse post-hoc a identifié des sous-populations de patients fortement répondeurs, tels que les patients présentant à l'inclusion, un taux de complément bas et des anticorps anti-ADN natifs positifs. Voir tableau 2 pour les résultats de cet exemple d'un groupe avec une activité de la maladie plus élevée.
Parmi ces patients, 64,5 % avaient un score SELENA-SLEDAI ≥ 10 à l'inclusion.
Tableau 2. Patients avec un taux de complément bas et présence d'anticorps anti-ADN natifs à l'inclusion

Sous-population	Anticorps anti-ADN natifs ET taux de complément bas
Données groupées des études BLISS-76 et BLISS-52	Placebo (n = 287)	Benlysta 10 mg/kg (n = 305)
Taux de réponse (SRI) à 52 semaines (%) Différence observée versus placebo (%)	31,7	51,5 (p < 0,0001) 19,8
Taux de réponse SRI (excluant les variations du taux de complément et d'anticorps anti-ADN natifs) à 52 semaines (%) Différence observée versus placebo (%)	28,9	46,2 (p < 0,0001) 17,3
Poussées sévères sur 52 semaines Patients présentant une poussée sévère (%) Différence observée versus placebo (%) Délai écoulé jusqu'à la poussée sévère [Risque Relatif (IC 95 %)]	29,6	19,0 10,6 0,61 (0,44 , 0,85) (p = 0,0038)
Réduction de prednisone de ≥ 25 % par rapport à l'inclusion à ≤ 7,5 mg/jour au cours des semaines 40 à 521 (%) Différence observée versus placebo (%)	(n=173) 12,1	(n=195) 18,5 (p = 0,0964) 6,3
Amélioration de la fatigue (score FACIT) entre le jour de l'inclusion et la semaine 52 (moyenne) Différence observée versus placebo (différence moyenne)	1,99	4,21 (p = 0,0048) 2,21
Etude BLISS-76 uniquement	Placebo (n = 131)	Benlysta 10 mg/kg (n = 134)
Taux de réponse (SRI) à 76 semaines (%) Différence observée versus placebo (%)	27,5	39,6 (p = 0,0160) 12,1

¹ Parmi les patients prenant une dose de prednisone > 7,5 mg/jour à l'inclusion
L'efficacité et la tolérance de Benlysta en association avec un seul cycle de rituximab ont été étudiées dans une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo de 104 semaines incluant 292 patients (BLISS-BELIEVE). Le critère principal d'évaluation était la proportion de sujets ayant un contrôle de la maladie défini par un score SLEDAI-2K ≤ 2, atteint sans immunosuppresseurs et avec des corticoïdes à une dose équivalente de prednisone ≤ 5 mg/jour à la semaine 52. Ceci a été atteint chez 19,4 % (n = 28/144) des patients traités par Benlysta en association au rituximab et chez 16,7 % (n = 12/72) des patients traités par Benlysta en association au placebo (odds ratio 1,27 ; IC à 95 % : 0,60, 2,71 ; p = 0,5342). Une fréquence plus élevée d'événements indésirables (91,7 % contre 87,5 %), d'événements indésirables graves (22,2 % contre 13,9 %) et d'infections graves (9,0 % contre 2,8 %) a été observée chez les patients traités par Benlysta en association avec le rituximab par rapport à Benlysta en association avec un placebo.
Glomérulonéphrite lupique
Dans les études dans le LS par voie intraveineuse, décrites ci-dessus, les patients qui présentaient une glomérulonéphrite lupique active sévère ont été exclus ; cependant, 11 % des patients à l'inclusion présentaient une atteinte rénale (selon le critère d'évaluation du BILAG A ou B). L'étude suivante a été menée dans la glomérulonéphrite lupique active.
L'efficacité et la tolérance de Benlysta 200 mg administré par voie sous-cutanée aux patients atteints de glomérulonéphrite lupique active sont basées sur les données d'administration de Benlysta 10 mg/kg administré par voie intraveineuse, ainsi que sur la modélisation et la simulation pharmacocinétiques.
L'efficacité et la tolérance de Benlysta 10 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant une heure aux jours 0, 14, 28, puis tous les 28 jours, ont été évaluées dans une étude de phase III (BEL114054) randomisée (1 :1), en double aveugle et contrôlée versus placebo, d'une durée de 104 semaines, chez 448 patients atteints de glomérulonéphrite lupique active. Les patients avaient un diagnostic clinique de LS selon les critères de classification ACR, une biopsie montrant une glomérulonéphrite lupique de classe III, IV et/ou V et avaient une maladie rénale active au moment de la sélection nécessitant un traitement standard Les traitements standard incluaient des corticoïdes, 0 à 3 administrations par voie intraveineuse de méthylprednisolone (500 à 1000 mg par injection), suivie d'une administration par voie orale de prednisone à la posologie de 0,5 à 1 mg/kg/jour avec une dose journalière totale ≤ 60 mg/jour et une diminution ≤ 10 mg/jour avant la semaine 24, avec :
• mycophénolate mofétil 1 à 3 g/jour par voie orale ou mycophénolate de sodium 720 à 2160 mg/jour pour l'induction et l'entretien,
• cyclophosphamide 500 mg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines en 6 perfusions pour l'induction, suivi par de l'azathioprine par voie orale à la dose cible de 2 mg/kg/jour pour l'entretien).
Cette étude a été menée en Asie, en Amérique du Nord, en Amérique du Sud et en Europe. L'âge médian des patients était de 31 ans (avec des extrêmes allant de 18 à 77 ans) ; la majorité des patients (88 %) était de sexe féminin.
Le critère principal d'efficacité était la réponse rénale primaire d'efficacité (primary efficacy renal response, PERR) à la semaine 104, définie comme une réponse à la semaine 100 confirmée par une mesure répétée à la semaine 104 des paramètres suivants : rapport protéine /créatinine urinaire (uPCR) ≤ 0,7 et débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 60 mL/min/1,73 m² ou une diminution du DFGe ≤ 20 % par rapport à la valeur précédant la poussée.
Les principaux critères secondaires incluaient :
• Réponse rénale complète (complete renal response, CRR) définir comme une réponse à la semaine 100 confirmée par une mesure répétée à la semaine 104 des paramètres suivants : uPCR < 0,5 et DFGe ≥ 90 mL/min/1,73m² ou une diminution du DFGe ≤ 10 % par rapport à la valeur précédant la poussée.
• PERR à la semaine 52.
• Délai avant un événement rénal ou le décès (événement rénal défini comme le premier événement parmi les suivants : insuffisance rénale terminale, doublement de la créatinine sérique, aggravation de la fonction rénale [définie comme une augmentation de la protéinurie et/ou une altération de la fonction rénale], ou administration d'un traitement non autorisé par rapport à la maladie rénale).
Pour les critères d'évaluation PERR et CRR, la corticothérapie devait être réduite à ≤ 10 mg/jour à partir de la semaine 24 pour être considéré comme répondeur. Pour ces critères, les patients arrêtant le traitement prématurément, recevant des médicaments non autorisés, ou abandonnant l'étude prématurément, ont été considérés comme non-répondeurs.
La proportion de patients ayant obtenu un PERR à la semaine 104 était significativement plus élevée chez les patients recevant Benlysta que chez ceux recevant un placebo. Les principaux critères secondaires ont également montré une amélioration significative avec Benlysta par rapport au placebo (Tableau 3).
Tableau 3. Résultats de l'efficacité chez les patients adultes atteints de glomérulonéphrite lupique

Critère d'efficacité	Placebo (n=223)	Benlysta 10 mg/kg (n=223)	Différence observée vs. placebo	Odds ratio/risque relatif vs. placebo (95 % CI)	P-value
PERR à la semaine 1041 Répondeurs	32,3 %	43,0 %	10,8 %	OR 1,55 (1,04 ; 2,32)	0,0311
Composantes du PERR
Rapport Protéine /créatinine ≤ 0,7	33,6 %	44,4 %	10,8 %	OR 1,54 (1,04, 2,29)	0,0320
eGFR ≥ 60 mL/min/1,73m2 ou une diminution du DFGe par rapport à la valeur précédant la poussée ≤ 20 %	50,2 %	57,4 %	7,2 %	OR 1,32 (0,90 ; 1,94)	0,1599
Pas d'échec du traitement3	74,4 %	83,0 %	8,5 %	OR 1,65 (1,03 ; 2,63)	0,0364
CRR à la semaine 1041 Répondeurs	19,7 %	30,0 %	10,3 %	OR 1,74 (1,11 ; 2,74)	0,0167
Composantes du CRR
Rapport Protéine/ créatinine <0,5	28,7 %	39,5 %	10,8 %	OR 1,58 (1,05 ; 2,38)	0,0268
DFGe ≥ 90 mL/min/1,73m2 ou une diminution du DFGe par rapport à la valeur précédant la poussée ≤ 10 %	39,9 %	46,6 %	6,7 %	OR 1,33 (0,90 ; 1,96)	0,1539
Pas d'échec du traitement3	74,4 %	83,0 %	8,5 %	OR 1,65 (1,03 ; 2,63)	0,0364
PERR à la semaine 521 Répondeurs	35,4 %	46,6 %	11,2 %	OR 1,59 (1,06 ; 2,38)	0,0245
Délai avant un événement rénal ou le décès1 Pourcentage de patients présentant un événement2 Délai avant l'événement [Risque relatif (IC 95 %)]	28,3 %	15,7 %	- -	RR 0,51 (0,34 ; 0,77)	0,0014

¹PERR à la semaine 104 était le critère principal d'efficacité ; CRR à la semaine 104, PERR à la
semaine 52 et le délai avant un événement rénal ou le décès ont été inclus dans la hiérarchie des tests prédéfinis.
²Si l'on exclut les décès de l'analyse (1 pour Benlysta ; 2 pour le placebo), le pourcentage de patients présentant un événement rénal était de 15,2 % pour Benlysta contre 27,4 % pour le placebo (RR =
0,51; IC 95 % : 0,34, 0,78).
³Echec au traitement : patients traités par des médicaments non autorisés selon le protocole.
Un pourcentage numériquement plus élevé de patients recevant Benlysta a atteint la PERR à partir de la semaine 24 par rapport au placebo, et cette différence de traitement s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. À partir de la semaine 12, un pourcentage numériquement plus élevé de patients recevant Benlysta a obtenu une RCP par rapport au placebo et la différence numérique s'est maintenue jusqu'à la semaine 104 (Figure 1).
Figure 1. Taux de réponse chez les adultes atteints de glomérulonéphrite lupique par visite
Réponse rénale primaire d'efficacité (Primary Efficacy Renal Response, PERR)
pe
_t-t^y
_ca^r
/-^é
) +
(%
_ur^s
_nd^e
po
R^é
Benlysta + Traitement standard (n = 223)
Placebo + Traitement standard (n = 223)
Temps (semaines)
Réponse rénale complète (Complete Renal Response, CRR)
pe
_t-t^y
_ca^r
/-^é
) +
(%
_ur^s
_nd^e
po
R^é
Benlysta + Traitement standard (n = 223)
Placebo + Traitement standard (n = 223)
Temps (semaines)
Dans les analyses descriptives des sous-groupes, les principaux critères d'efficacité (PERR, CRR) ont été examinés par régime d'induction (mycophénolate ou cyclophosphamide) et par classe de biopsie (classe III ou IV, classe III + V ou classe IV + V, ou classe V) (Figure 2).
Figure 2. Odds Ratio du PERR et du CRR à la semaine 104 dans les sous-groupes
Age et race
Age
Aucune différence en termes d'efficacité ou de tolérance n'a été observée chez les patients dans le LS ≥ 65 ans ayant reçu Benlysta par voie intraveineuse ou sous-cutanée par rapport à la population globale dans les études contrôlées versus placebo ; cependant, le nombre de patients âgés de ≥ 65 ans (62 patients pour l'efficacité et 219 pour la tolérance) n'est pas suffisant pour déterminer s'ils répondent différemment par rapport aux patients plus jeunes.
Patients de race noire
Dans une étude de Phase III/IV de 52 semaines, randomisée (2 :1), en double aveugle, contrôlée versus placebo (EMBRACE), Benlysta a été administré par voie intraveineuse chez des patients de race noire atteints de LS. L'efficacité a été évaluée chez 448 patients. La proportion de patients de race noire répondeurs selon le critère SRI-S2K était plus importante chez les patients traités par Benlysta, mais la différence n'était pas statistiquement significative comparativement au groupe placebo. Toutefois, ces résultats sont en cohérence avec les résultats d'autres études, chez les patients de race noire ayant une activité de la maladie élevée (complément bas et présence d'anticorps anti-ADN natif à l'inclusion, n = 141), la réponse SKI-S2K était de 45,1 % chez les patients traités par Benlysta 10 mg/kg et de 24,0 % chez les patients sous placebo (odds ratio 3,00 ; IC à 95 % : 1,35 ; 6,68).
Population pédiatrique
Odds
Ratio (95 % CI)
Classe
Classe III ou Classe IV (126 vs. 132)
Classe III + V ou Classe IV + V (61 vs. 55)
Classe V (36 vs. 36)
Odds Ratios
Réponse Rénale primaire d'efficacité (PERR)
Réponse Rénale Complète (CRR)
34 46 1,6 (1,0 ; 2,5)
20 34 2,0 (1,2 ; 3,4)
27 34 1,5 (0,7 ; 3,5)
19 19 1,1 (0,4 ; 2,8)
32 48 1,8 (1,1 ; 3,1)
19 31 1,8 (1,0 ; 3,2)
27 38 1,8 (0,8 ; 4,0)
15 26 2,8 (1,0 ; 7,7)
42 36 0,6 (0,2 ; 1,9)
31 33 0,8 (0,3 ; 2,6)
0.2 0.2 0.5 1 2 4 8
Sous-groupe
Benlysta (n) versus Placebo (n)
Induction
Mycophénolate (164 vs. 164)
Cyclophosphamide (59 vs. 59)
_{En faveur du Placebo} ^{En faveur du Benlysta} (%)
Taux de réponse
Placebo Benlysta
(%)
La tolérance et l'efficacité de Benlysta ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo, d'une durée de 52 semaines (PLUTO) chez 93 patients pédiatriques ayant un diagnostic de lupus systémique, selon les critères de classification de l'ACR. Les patients ayant une maladie
lupique active, étaient définis au moment de la sélection par un score SELENA-SLEDAI ≥ 6 et des auto-anticorps positifs tels que définis dans les études chez l'adulte. Les patients recevaient un traitement pour leur maladie lupique (traitement standard) et les mêmes critères d'inclusion et d'exclusion ont été appliqués à l'étude chez les enfants et aux études chez l'adulte. Les patients avec une glomérulonéphrite lupique sévère active, un lupus avec des atteintes neurologiques sévères actives, une immunodéficience primaire, une déficience en IgA ou des infections aigües ou chroniques nécessitant un suivi, ont été exclus de l'étude. Cette étude était conduite aux Etats-Unis, en Amérique du Sud, en Europe et en Asie. L'âge médian des patients était de 15 ans (avec des extrêmes allant de 6 à 17 ans). Dans le groupe de patients âgés de 5 à 11 ans (n=13), le score SELENA-SLEDAI était compris entre 4 et 13, et dans le groupe de patients âgés entre 12 et 17 ans (n=79), le score SELENA-SLEDAI était compris entre 4 et 20. La plupart (94,6 %) des patients étaient des filles. L'étude n'était pas assez puissante pour pouvoir réaliser des comparaisons statistiques et toutes les données sont descriptives.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le SLE Responder Index (SRI) à la semaine 52 comme décrit dans les essais par voie intraveineuse chez l'adulte. Une proportion plus importante des patients pédiatriques obtenait une réponse SRI parmi les patients recevant Benlysta comparativement aux patients sous placebo. La réponse pour les composants individuels du critère principal était cohérente avec celle du SRI (Tableau 4).
Tableau 4 – Taux de réponse des patients pédiatriques à 52 semaines

Réponse1	Placebo (n = 40)	Benlysta 10 mg/kg (n = 53)
Taux de réponse (SRI) – (%) Odds ratio (IC de 95 %) versus placebo	43,6 (17/39)	52,8 (28/53) 1,49 (0,64 ; 3,46)
Composants du SRI – (%)
Pourcentage de patients avec une diminution  4 points du score SELENA- SLEDAI – (%) Odds ratio (IC de 95 %) versus placebo	43,6 (17/39)	54,7 (29/53) 1,62 (0,69 ; 3,78)
Pourcentage de patients sans nouvelle atteinte viscérale BILAG (1A ou 2B) – (%) Odds ratio (IC de 95 %) versus placebo	61,5 (24/39)	73,6 (39/53) 1,96 (0,77 ; 4,97)
Pourcentage de patients sans aggravation de l'état de santé global (PGA) – (%) Odds ratio (IC de 95 %) versus placebo	66,7 (26/39)	75,5 (40/53) 1,70 (0,66 ; 4,39)

¹ Les analyses ont exclu tout sujet auquel il manquait une évaluation à baseline pour l'un des critères du SRI (1 pour le placebo).
Parmi les patients ayant présenté une poussée sévère, le jour médian de la première poussée sévère dans l'étude était le Jour 150 dans le groupe sous Benlysta et le Jour 113 dans le groupe sous placebo. Les poussées sévères ont été observées chez 17,0 % des patients du groupe Benlysta, contre 35,0 % des patients du groupe placebo au cours des 52 semaines d'observation (différence de traitement observée = 18,0 % ; risque relatif = 0,36, IC de 95 % : 0,15 ; 0,86). Ces résultats étaient cohérents avec ceux observés dans les essais cliniques par voie intraveineuse chez l'adulte.
En utilisant le critère d'évaluation de la réponse lupique juvénile du Paediatric Rheumatology International Trials Organisation / American College of Rheumatology (PRINTO/ACR), une proportion plus importante de patients pédiatriques traités par Benlysta ont démontré une amélioration par rapport aux patients pédiatriques sous placebo (Tableau 5).
Tableau 5 –Taux de réponse au critère PRINTO / ACR à 52 semaines

	Proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 50 % de 2 des 5 critères* et une aggravation de plus de 30 % d'un critère maximum		Proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 30 % de 3 des 5 critères* et une aggravation de plus de 30 % d'un critère maximum
	Placebo n = 40	Benlysta 10 mg/kg n = 53	Placebo n = 40	Benlysta 10 mg/kg n = 53
Réponse, n (%)	14/40 (35,0)	32/53 (60,4)	11/40 (27,5)	28/53 (52,8)
Différences observées versus placebo		25,38		25,33
Odds ratio (IC de 95 %) versus Placebo		2,74 (1,15 ; 6,54)		2,92 (1,19 ; 7,17)

*Les 5 critères PRINTO/ACR correspondaient au changement en pourcentage à 52 semaines : Evaluation globale des parents (Parent's Global Assessment = Parent GA), PGA, score SELENA-SLEDAI, protéinurie des 24 heures et Echelle qualité de vie pédiatrique-domaine d'activité physique (PedsQL GC).