Bekemv 300 mg, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AJ01
BEKEMV est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments ; www.ema.europa.eu.
BEKEMV est un anticorps humanisé monoclonal recombinant IgG_2/4k qui se lie à la protéine C5 du complément et inhibe l'activation de la voie terminale du complément. L'anticorps BEKEMV contient des régions constantes humaines et des régions murines déterminant la complémentarité greffées sur les régions variables humaines des chaînes légères et lourdes. BEKEMV est composé de deux chaînes lourdes de 448 acides aminés et de deux chaînes légères de 214 acides aminés ; son poids moléculaire est d'environ 148 kDa.
BEKEMV est produit dans une lignée cellulaire CHO et purifié par chromatographie d'affinité et d'échanges d'ions. Le procédé de fabrication de la substance active vrac comprend également des étapes spécifiques d'inactivation et de suppression virale.
Mécanisme d'action
L'eculizumab, la substance active de BEKEMV, est un inhibiteur de la voie terminale du complément qui se lie de manière spécifique à la protéine C5 du complément avec une affinité élevée, inhibant ainsi son clivage en C5a et C5b et empêchant la formation du complexe terminal du complément C5b-9. L'eculizumab préserve les protéines de la voie proximale du complément qui sont essentielles à l'opsonisation des microorganismes et à la clairance des complexes immuns.
Chez les patients atteints d'HPN, BEKEMV inhibe l'activation non contrôlée de la voie terminale du complément et l'hémolyse intravasculaire induite.
Chez la majorité des patients atteints d'HPN, des concentrations sériques d'eculizumab d'environ
35 microgrammes/mL suffisent à une inhibition presque complète de l'hémolyse intravasculaire induite par la voie terminale du complément.
Dans l'HPN, l'administration chronique de BEKEMV a conduit à une réduction rapide et durable de l'activité hémolytique induite par le complément.
Efficacité et sécurité cliniques
Hémoglobinurie paroxystique nocturne
La sécurité et l'efficacité de l'eculizumab chez les patients atteints d'HPN présentant une hémolyse ont été évaluées au cours d'une étude de 26 semaines en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo (C04-001). Les patients atteints d'HPN ont été également traités par eculizumab dans le cadre d'une étude de 52 semaines à un seul bras (C04-002) et dans une étude d'extension à long terme (E05-001). Les patients avaient reçu une vaccination antiméningococcique avant le début du traitement par eculizumab. Dans toutes les études, la dose d'eculizumab était de 600 mg tous les
7 jours ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 900 mg 7 jours ± 2 jours plus tard, puis 900 mg tous les 14 jours ± 2 jours pendant la durée de l'étude. L'eculizumab a été administré par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes (35 minutes ± 10 minutes). Un registre observationnel non interventionnel des patients atteints d'HPN (M07-001) a également été mis en place pour caractériser l'histoire naturelle de l'HPN chez les patients non traités par eculizumab et pour caractériser l'évolution clinique des patients traités par eculizumab. Dans l'étude C04-001 (TRIUMPH), des patients atteints d'HPN ayant reçu au moins 4 transfusions au cours des 12 mois précédents, avec au moins 10 % de cellules HPN confirmé par une cytométrie en flux et dont la numération plaquettaire était d'au moins 100 000/microlitre, ont été randomisés soit dans le groupe eculizumab (n = 43) soit dans le groupe placebo (n = 44). Avant la randomisation, tous les patients ont participé à une période d'observation initiale pour confirmer le besoin d'une transfusion de globules rouges et identifier la concentration d'hémoglobine (le point de référence) qui définirait les résultats de stabilisation de l'hémoglobine et de transfusion de chaque patient. Le point de référence de l'hémoglobine était inférieur ou égal à 9 g/dL chez les patients symptomatiques et inférieur ou égal à 7 g/dL chez les patients asymptomatiques. Les critères principaux d'efficacité étaient la stabilisation de l'hémoglobine (patients conservant une concentration en hémoglobine supérieure au point de référence de l'hémoglobine et n'ayant eu recours à aucune transfusion pendant les 26 semaines) et le recours à une transfusion sanguine. Les critères secondaires pertinents étaient la fatigue et la qualité de vie liée à l'état de santé.
L'hémolyse était contrôlée principalement par la mesure des taux sériques de LDH et le pourcentage de globules rouges HPN était contrôlé par cytométrie en flux. Les patients recevant des anticoagulants et des corticostéroïdes systémiques à l'état basal ont poursuivi ces médicaments. Les principales caractéristiques démographiques initiales étaient comparables (voir tableau 2).
Dans l'étude non contrôlée C04-002 (SHEPHERD), des patients atteints d'HPN ayant reçu au moins une transfusion au cours des 24 mois précédents et dont la numération plaquettaire était d'au moins 30 000/microlitre ont reçu de l'eculizumab pendant 52 semaines. Les médicaments concomitants comportaient des agents antithrombotiques chez 63 % des patients et des corticostéroïdes systémiques chez 40 % des patients. Les caractéristiques démographiques initiales sont présentées dans le
tableau 2.
Tableau 2. Données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C04-001 et C04-002

	C04-001		C04-002
Paramètre	Placebo N = 44	Eculizumab N = 43	Eculizumab N = 97
Âge moyen (ET)	38,4 (13,4)	42,1 (15,5)	41,1 (14,4)
Sexe - féminin (%)	29 (65,9)	23 (53,5)	49 (50,5)
Antécédent d'aplasie médullaire ou de SMD (%)	12 (27,3)	8 (18,7)	29 (29,9)
Anticoagulants concomitants (%)	20 (45,5)	24 (55,8)	59 (61)
Traitements concomitants par corticoïdes/immunosuppresseurs (%)	16 (36,4)	14 (32,6)	46 (47,4)
Arrêt de traitement	10	2	1
Concentrés érythrocytaires au cours des 12 mois précédents [médiane (1er trim., 3e trim.)]	17,0 (13,5 25,0)	18,0 (12,0 24,0)	8,0 (4,0 24,0)
Taux moyen de Hb (g/dL) au point de référence (ET)	7,7 (0,75)	7,8 (0,79)	S/O
Taux de LDH avant traitement (médiane, UI/L)	2 234,5	2 032,0	2 051,0
Hémoglobine libre à l'inclusion (médiane, mg/dL)	46,2	40,5	34,9

Dans l'étude TRIUMPH, les patients traités par eculizumab ont présenté une réduction significative (p < 0,001) de l'hémolyse, donnant lieu à une amélioration de l'anémie comme l'indique l'augmentation de la stabilisation de l'hémoglobine et la baisse du besoin en transfusions de globules rouges par rapport aux patients traités par placebo (voir tableau 3). Ces effets ont été observés chez des patients de chacune des trois strates de transfusions de concentrés érythrocytaires avant l'étude (4 à 14 unités ; 15 à 25 unités ; > 25 unités). Après 3 semaines de traitement par eculizumab, les patients ont signalé moins de fatigue et une amélioration de la qualité de vie. En raison de la taille de l'échantillon et de la durée de l'étude, les effets de l'eculizumab sur les événements thromboemboliques n'ont pas pu être déterminés. Dans l'étude SHEPHERD, 96 patients sur les 97 enrôlés ont terminé l'étude (un patient est décédé des suites d'un événement thromboembolique). La baisse de l'hémolyse intravasculaire, mesurée par les taux sériques de LDH, s'est maintenue pendant toute la durée du traitement et a entraîné une augmentation de l'épargne transfusionnelle, une diminution du besoin de transfusion de globules rouges et une baisse de la fatigue (voir tableau 3).
Tableau 3. Résultats d'efficacité dans les études C04-001 et C04-002

	C04-001			C04-002*
	Placebo N = 44	Eculizumab N = 43	Valeur p	Eculizumab N = 97	Valeur p
Pourcentage de patients dont les taux d'hémoglobine étaient stabilisés à la fin de l'étude	0	49	< 0,001	S/O
Concentrés érythrocytaires transfusés pendant le traitement (médiane)	10	0	< 0,001	0	< 0,001
Absence de recours à la transfusion pendant le traitement (%)	0	51	< 0,001	51	< 0,001
	C04-001			C04-002*
	Placebo N = 44	Eculizumab N = 43	Valeur p	Eculizumab N = 97	Valeur p
Taux de LDH à la fin du traitement (médiane, UI/L)	2 167	239	< 0,001	269	< 0,001
Aire sous la courbe du taux de LDH à la fin du traitement (médiane, UI/L × jour)	411 822	58 587	< 0,001	-632 264	< 0,001
Hémoglobine libre à la fin du traitement (médiane, mg/dL)	62	5	< 0,001	5	< 0,001
FACIT-fatigue (taille de l'effet)		1,12	< 0,001	1,14	< 0,001

* Les résultats de l'étude C04-002 font référence à des comparaisons avant et après traitement.
Des 195 patients provenant des études C04-001, C04-002 et des autres études initiales, les patients atteints d'HPN traités par eculizumab ont été enrôlés dans une étude d'extension à long terme (E05-001). Tous les patients ont conservé une baisse de l'hémolyse intravasculaire pendant toute la durée de l'exposition à l'eculizumab comprise entre 10 et 54 mois. Le traitement par eculizumab a entraîné une réduction du taux d'événements thromboemboliques par rapport à la même période de temps précédant le traitement. Toutefois, ce résultat a été observé dans des essais cliniques non contrôlés.
Les données du registre HPN (M07-001) ont été utilisées afin d'évaluer l'efficacité de l'eculizumab chez les patients atteints d'HPN sans antécédents transfusionnels de culots globulaires. Ces patients manifestaient une forte activité de la maladie définie par une hémolyse élevée (LDH ≥ 1,5 × LSN) et la présence d'un ou plusieurs des symptôme(s) clinique(s) associé(s) à savoir : fatigue, hémoglobinurie, douleurs abdominales, essoufflement (dyspnée), anémie (hémoglobine < 100 g/L), évènement vasculaire majeur (incluant les thromboses), dysphagie, ou dysfonction érectile.
Dans le registre HPN, une réduction de l'hémolyse et des symptômes associés a été observée chez les patients traités par eculizumab. À 6 mois, les patients sans antécédent transfusionnel de culots globulaires et traités avec l'eculizumab avaient des taux de LDH significativement (p < 0,001) réduits par rapport à l'inclusion (taux de LDH médian de 305 UI/L ; voir tableau 4). De plus, 74 % des patients sans antécédents de transfusion et traités par eculizumab ont présenté des améliorations cliniques significatives du score FACIT-fatigue (soit une augmentation de 4 points ou plus) et 84 % ont présenté des améliorations cliniques significatives du score de fatigue EORTC (soit une diminution de 10 points ou plus).
Tableau 4. Résultats d'efficacité (Taux de LDH et score FACIT-fatigue) chez les patients atteints d'HPN sans antécédents transfusionnels dans l'étude M07-001

	M07-001
Paramètres	Traités par eculizumab Aucune transfusion
Taux de LDH à l'inclusion (médiane, UI/L)	N = 43 1 447
Taux de LDH à 6 mois (médiane, UI/L)	N = 36 305
Score FACIT-fatigue à l'inclusion (médiane)	N = 25 32
Score FACIT-fatigue à la dernière évaluation disponible (médiane)	N = 31 44

Le score FACIT-fatigue a été mesuré sur une échelle de 0 à 52, les valeurs supérieures indiquant moins de fatigue.
Population pédiatrique
Hémoglobinurie paroxystique nocturne
Dans l'étude M07-005, un total de 7 patients pédiatriques atteints d'HPN, avec un poids médian de 57,2 kg (entre 48,6 et 69,8 kg) et âgés de 11 à 17 ans (âge médian : 15,6 ans), ont été traités par eculizumab.
Le traitement par eculizumab à la posologie recommandée pour la population pédiatrique a été associé à une réduction de l'hémolyse intravasculaire mesurée par les taux sériques de LDH. Une diminution significative ou une élimination du besoin en transfusion sanguine ont aussi été constatées, ainsi qu'une tendance à une amélioration globale de l'état général. L'efficacité du traitement par eculizumab chez les patients pédiatriques atteints d'HPN apparaît cohérente avec celle observée chez les patients adultes atteints d'HPN inclus dans les études pivots (C04-001 et C04-002) (voir tableaux 3 et 5).
Tableau 5. Résultats d'efficacité dans la population pédiatrique HPN de l'étude M07-005

		Valeur p
	Moyenne (DS)	Test des rangs signés de Wilcoxon	t-test apparié
Variation entre la valeur de base et la valeur à 12 semaines du taux de LDH (UI/L)	-771 (914)	0,0156	0,0336
Aire sous la courbe du taux de LDH (ASC LDH) (UI/L × jour)	-60 634 (72 916)	0,0156	0,0350
Variation entre la valeur de base et la valeur à 12 semaines de l'hémoglobine libre plasmatique (mg/dL)	-10,3 (21,13)	0,2188	0,1232
Variation à partir de la valeur de base de la taille du clone des globules rouges de type III (pourcentage des cellules anormales)	1,80 (358,1)
Variation entre la valeur de base et la valeur à 12 semaines de l'échelle générique du PedsQL™ 4.0 (patients)	10,5 (6,66)	0,1250	0,0256
Variation entre la valeur de base et la valeur à 12 semaines de l'échelle générique du PedsQL™ 4.0 (parents)	11,3 (8,5)	0,2500	0,0737
Variation entre la valeur de base et la valeur à 12 semaines de l'échelle multidimensionnelle de fatigue du PedsQL™ (patients)	0,8 (21,39)	0,6250	0,4687
Variation entre la valeur de base et la valeur à 12 semaines de l'échelle multidimensionnelle de fatigue du PedsQL™ (parents)	5,5 (0,71)	0,5000	0,0289