Bavencio 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : autres agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux ; Code ATC : L01FF04.
Mécanisme d'action
Avélumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le ligand de la protéine de mort programmée 1 (PD-L1). Avélumab se lie au PD-L1 et bloque l'interaction entre le PD-L1 et ses récepteurs, PD-1 (protéine de mort programmée 1) et B7.1. Cela conduit à la suppression des effets inhibiteurs du PD-L1 sur les lymphocytes T CD8⁺ cytotoxiques, rétablissant ainsi les réponses anti-tumorales des lymphocytes T. Il a également été montré qu'avélumab induisait une lyse directe des cellules tumorales par les cellules Natural Killer (NK) via la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC).
Efficacité et sécurité cliniques
Carcinome à cellules de Merkel (étude EMR100070-003)
L'efficacité et la sécurité d'avélumab ont été évaluées dans le cadre de l'étude multicentrique monobras EMR100070-003, une étude en deux parties. La partie A était une étude menée chez des patients atteints de CCM métastatique confirmé histologiquement, dont la maladie avait progressé pendant ou après une chimiothérapie administrée pour traiter les métastases à distance et qui présentaient une espérance de vie de plus de 3 mois. La partie B incluait des patients atteints de CCM métastatique confirmé histologiquement n'ayant jamais reçu de traitement systémique dans le cadre de la maladie métastatique.
Les patients présentant des métastases actives ou des antécédents de métastases dans le système nerveux central (SNC), une maladie auto-immune active ou antérieure, des antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 années précédentes, une greffe d'organe, une affection nécessitant un traitement immunosuppresseur ou une infection active par le VIH, ou une hépatite B ou C ont été exclus.
Les patients ont reçu avélumab à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Les patients présentant une progression radiologique de la maladie non associée à une détérioration clinique significative, c'est-à-dire les patients ne présentant pas de nouveaux symptômes ou d'aggravation des symptômes existants, dont l'indice de performance n'a pas évolué depuis plus de deux semaines et ne nécessitant pas de traitement de rattrapage, ont pu poursuivre le traitement.
Des évaluations de la réponse tumorale ont été menées toutes les 6 semaines à l'aide des critères RECIST v 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides), par un IERC (Independent Endpoint Review Committee, comité indépendant de revue des critères d'évaluation).
Étude 003, partie A – patients traités précédemment
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la meilleure réponse globale (MRG) confirmée ; les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité comprenaient la durée de réponse (DDR), la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG).
Une analyse de l'efficacité a été réalisée chez l'ensemble des 88 patients après une durée de suivi minimale de 36 mois. Les patients ont reçu un nombre médian de 7 doses d'avélumab (intervalle :
1 dose à 95 doses) et la durée médiane du traitement a été de 17 semaines (intervalle : 2 semaines à 208 semaines).
Parmi les 88 patients, 65 (74 %) étaient de sexe masculin ; l'âge médian était de 73 ans (intervalle : 33 ans à 88 ans) ; 81 patients (92 %) étaient caucasiens ; 49 patients (56 %) et 39 patients (44 %) présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 et 1, respectivement.
Globalement, 52 (59 %) patients avaient reçu au préalable 1 traitement anticancéreux pour leur CCM, 26 (30 %) avaient reçu 2 traitements et 10 (11 %) avaient reçu 3 traitements ou plus. Quarante-sept (53 %) patients présentaient des métastases viscérales.
Le Tableau 4 résume les résultats de l'évaluation des critères d'efficacité chez les patients traités par avélumab à la dose recommandée dans la partie A de l'étude EMR100070-003, après une durée de suivi minimale de 36 mois. La survie globale a été évaluée dans une analyse avec une durée de suivi minimale de 44 mois. La SG médiane a été de 12,6 mois (IC à 95 % : 7,5 ; 17,1).
Tableau 4 : Réponse au traitement par avélumab à 10 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients atteints de CCM métastatique dans l'étude EMR100070-003 (partie A)*

Critères d'efficacité (partie A) (critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC)	Résultats (N = 88)
Taux de réponse objective (TRO) Taux de réponse, RC + RP** n (%) (IC à 95 %)	29 (33,0 %) (23,3 ; 43,8)
Meilleure réponse globale (MRG) confirmée Réponse complète (RC)** n (%) Réponse partielle (RP)** n (%)	10 (11,4 %) 19 (21,6 %)
Durée de réponse (DDR)a Médiane, mois (IC à 95 %) Minimale, maximale (mois) ≥ 6 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) ≥ 12 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) ≥ 24 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) ≥ 36 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %)	40,5 (18 ; non évaluable) 2,8 ; 41,5+ 93 % (75 ; 98) 71 % (51 ; 85) 67 % (47 ; 82) 52 % (26 ; 73)
Survie sans progression (SSP) SSP médiane, mois (IC à 95 %) Taux de SSP à 6 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) Taux de SSP à 12 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) Taux de SSP à 24 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) Taux de SSP à 36 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %)	2,7 (1,4 ; 6,9) 40 % (29 ; 50) 29 % (19 ; 39) 26 % (17 ; 36) 21 % (12 ; 32)

IC : intervalle de confiance ; RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) ; IERC : Independent Endpoint Review Committee (comité indépendant de revue des critères d'évaluation) ; K-M : Kaplan-Meier ; le signe + signale une valeur censurée
* Données d'efficacité après une durée de suivi minimale de 36 mois (date limite de prise en compte des données : 14 septembre 2018)
** La RC ou la RP a été confirmée lors d'une évaluation ultérieure de la tumeur.
^a Basée sur le nombre de patients ayant présenté une réponse confirmée (RC ou RP)
Le délai médian d'apparition de la réponse a été de 6 semaines (intervalle : 6 semaines à 36 semaines) après la première dose d'avélumab. Chez 22 des 29 patients (76 %) ayant répondu au traitement, la réponse a été obtenue dans les 7 semaines après la première dose d'avélumab.
Les estimations de Kaplan-Meier correspondant à la SSP chez les 88 patients (partie A) atteints de CCM métastatique sont présentées dans la Figure 1.
Figure 1 : Estimations de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) selon les
critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC (partie A, durée de suivi minimale de
36 mois)

# At Risk 088 43 32 30 27 24 21 20 20 20 20 17 15 14 10 10 10 8 5 2 2 2 1||||||||| | | | | || | | | || || | |||| | 0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0 Progression Free Survival by IERC (months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48Product-Limit Survival Estimate (N=88)Estimation de la survie (N = 88) bre de nts à risque Survie sans progression, déterminée par l'IERC (mois)

Nom patie

Des échantillons tumoraux ont été analysés afin d'évaluer l'expression de PD-L1 dans les cellules tumorales ainsi que la présence du polyomavirus de Merkel (MCV) en utilisant un test d'immunohistochimie (IHC) expérimental. Le Tableau 5 résume les taux de réponse objective selon l'expression de PD-L1 et le statut du MCV chez les patients atteints de CCM métastatique dans l'étude EMR100070-003 (Partie A).
Tableau 5 : Taux de réponse objective selon l'expression de PD-L1 et le statut tumoral du MCV chez les patients atteints de CCM métastatique dans l'étude EMR100070-003 (Partie A)

	Avélumab TRO (IC à 95 %)*
Expression de PD-L1, seuil de ≥ 1 % Positive (n = 58) Négative (n = 16)	N = 74a 36,2 % (24,0 ; 49,9) 18,8 % (4,0 ; 45,6)
Statut tumoral du MCV par IHC Positif (n = 46) Négatif (n = 31)	N = 77b 28,3 % (16,0 ; 43,5) 35,5 % (19,2 ; 54,6)

IHC : immunohistochimie ; MCV : polyomavirus de Merkel ; TRO : taux de réponse objective
* TRO (date limite de prise en compte des données : 14 septembre 2018)
a Basé sur les données des patients évaluables pour l'expression de PD-L1
^b Basé sur les données des patients évaluables pour la recherche de MCV par immunohistochimie (IHC)
Étude 003, partie B – patients n'ayant pas reçu de traitement systémique dans le cadre de la maladie métastatique
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était l'obtention d'une réponse durable, définie comme une réponse objective (réponse complète [RC] ou réponse partielle [RP]) d'une durée d'au moins
6 mois ; les critères d'évaluation secondaires comprenaient la MRG, la DDR, la SSP et la SG.
L'analyse primaire pour la Partie B a porté sur 116 patients ayant reçu au moins une dose d'avélumab suivis sur une durée minimale de 15 mois à la date limite de prise en compte des données (2 mai 2019).
Parmi les 116 patients, 81 (70 %) étaient de sexe masculin, leur âge médian était de 74 ans (intervalle : 41 à 93 ans), 75 (65 %) étaient caucasiens, et 72 (62 %) et 44 (38 %) présentaient un indice de performance ECOG de 0 et 1, respectivement.
Le Tableau 6 résume les résultats de l'analyse primaire des critères d'efficacité, y compris l'estimation des taux à 24 mois selon la méthode de Kaplan-Meier pour la DDR et la SSP, chez les patients traités par avélumab à la dose recommandée dans la partie B de l'étude EMR100070-003.
Tableau 6 : Analyse primaire de la réponse au traitement par avélumab à 10 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients atteints de CCM métastatique dans l'étude EMR100070-003 (Partie B)*

Critères d'efficacité (partie B) (critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC)	Résultats (N = 116)
Réponse durable ≥ 6 mois (IC à 95 %)	30,2 % (22,0 ; 39,4)
Taux de réponse objective (TRO) Taux de réponse, RC + RP** n (%) (IC à 95 %)	46 (39,7 %) (30,7 ; 49,2)
Meilleure réponse globale (MRG) confirmée Réponse complète (RC)** n (%) Réponse partielle (RP)** n (%)	19 (16,4 %) 27 (23,3 %)
Durée de réponse (DDR)a Médiane, mois (IC à 95 %) Minimale, maximale (mois) ≥ 3 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) ≥ 6 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) ≥ 12 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) ≥ 18 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) ≥ 24 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %)	18,2 (11,3 ; non évaluable) 1,2 ; 28,3 89 % (75 ; 95) 78 % (63 ; 87) 66 % (50 ; 78) 52 % (34 ; 67) 45 % (25 ; 63)
Survie sans progression (SSP) SSP médiane, mois (IC à 95 %) Taux de SSP à 3 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) Taux de SSP à 6 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) Taux de SSP à 12 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %) Taux de SSP à 24 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %)	4,1 (1,4 ; 6,1) 51 % (42 ; 60) 41 % (32 ; 50) 31 % (23 ; 40) 20 % (12 ; 30)

IC : intervalle de confiance ; RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) ; IERC : Independent Endpoint Review Committee (comité indépendant de revue des critères d'évaluation) ; K-M : Kaplan-Meier
* Données d'efficacité après une durée de suivi minimale de 15 mois (date limite de prise en compte :
2 mai 2019)
** La RC ou la RP a été confirmée lors d'une évaluation ultérieure de la tumeur.
^a Basée sur le nombre de patients ayant présenté une réponse confirmée (RC ou RP)
La Figure 2 présente les estimations de Kaplan-Meier correspondant à la SSP d'après l'analyse primaire pour les 116 patients inclus dans la partie B, après une durée de suivi minimale de 15 mois.
Figure 2 : Estimations de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) selon les
critères RECIST v1.1, évalués par l'IERC (Partie B, N = 116)

# At Risk 0116 60 56 45 39 24 18 10 8 5 4 3|| | | | | | ||||| |||| |||| | ||||| | || | | | ||| 0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0 Progression Free Survival by IERC (months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Product-Limit Survival Estimate (N=116) Survie sans progression, déterminée par l'IERC (mois) bre de patients ue Estimation de la survie (N = 116)
	Nom à risq

Des échantillons tumoraux ont été analysés afin d'évaluer l'expression de PD-L1 dans les cellules tumorales ainsi que la présence du MCV en utilisant un test de IHC expérimental. Le Tableau 7 résume les taux de réponse objective selon l'expression de PD-L1 et le statut du MCV chez les patients atteints de CCM métastatique dans l'étude EMR100070-003 (Partie B).
Tableau 7 : Taux de réponse objective selon l'expression de PD-L1 et le statut tumoral du MCV chez les patients atteints de CCM métastatique dans l'étude EMR100070-003 (Partie B)

	Avélumab TRO (IC à 95 %)*
Expression de PD-L1, seuil de ≥ 1 % Positive (n = 21) Négative (n = 87)	N = 108a 61,9 % (38,4 ; 81,9) 33,3 % (23,6 ; 44,3)
Statut tumoral du MCV par IHC Positif (n = 70) Négatif (n = 37)	N = 107b 34,3 % (23,3 ; 46,6) 48,6 % (31,9 ; 65,6)

IHC : immunohistochimie ; MCV : polyomavirus de Merkel ; TRO : taux de réponse objective
* TRO (date limite de prise en compte des données : 2 mai 2019)
^a Basé sur les données des patients évaluables pour l'expression de PD-L1
^b Basé sur les données des patients évaluables pour la recherche de MCV par IHC
Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique (étude B9991001)
L'efficacité et la sécurité d'avélumab ont été démontrées dans le cadre de l'étude B9991001, une étude randomisée, multicentrique, ouverte, menée chez 700 patients atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique non résécable, dont la maladie n'avait pas progressé sous
4‑6 cycles de chimiothérapie d'induction de première ligne à base de platine. Les patients souffrant d'une maladie auto-immune ou présentant une affection nécessitant une immunosuppression étaient exclus de l'étude.
La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse à la chimiothérapie (RC/RP versus maladie stable [MS]) et de la localisation des métastases (viscérales versus non-viscérales) au moment de l'instauration de la chimiothérapie d'induction de première ligne. Les patients ont été randomisés (1:1) en vue de recevoir soit une perfusion intraveineuse d'avélumab à 10 mg/kg toutes les 2 semaines en plus des meilleurs soins de support (MSS), soit les MSS seuls.
L'administration d'avélumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie, telle que définie par les critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) d'après la revue centralisée indépendante réalisée en aveugle (BICR, pour Blinded Independent Central Review), si le patient était cliniquement stable et considéré comme tirant un bénéfice clinique, selon l'investigateur. L'évaluation du statut de la tumeur a été réalisée à l'inclusion, 8 semaines après la randomisation, puis toutes les 8 semaines jusqu'à 12 mois après la randomisation et toutes les 12 semaines par la suite, jusqu'à la progression documentée de la maladie confirmée par le BICR sur la base des critères RECIST v1.1.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre le bras avélumab plus MSS et le bras MSS seuls. Caractéristiques initiales : âge médian de 69 ans (intervalle : 32 à 90), 66 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, 77 % étaient de sexe masculin, 67 % étaient de type caucasien et l'indice de performance ECOG était de 0 (61 %) ou 1 (39 %) pour les deux bras.
Pour la chimiothérapie d'induction de première ligne, 56 % des patients ont reçu du cisplatine plus de la gemcitabine, 38 % des patients ont reçu du carboplatine plus de la gemcitabine et 6 % des patients ont reçu du cisplatine plus de la gemcitabine et du carboplatine plus de la gemcitabine (c.-à-d. que ces patients ont reçu un ou plusieurs cycles de chaque association). La meilleure réponse à la chimiothérapie d'induction de première ligne était une RC ou une RP (72 %) ou une MS (28 %). La localisation des métastases avant la chimiothérapie était viscérale (55 %) ou non viscérale (45 %). Cinquante-et-un pour cent des patients présentaient une tumeur PD-L1-positive. Six pour cent des patients du bras avélumab plus MSS et 44 % des patients du bras MSS seuls ont reçu un autre inhibiteur du point de contrôle PD-1/PD-L1 après l'arrêt du traitement.
Le critère d'efficacité principal était la surgie globale (SG) pour l'ensemble des patients randomisés et chez les patients présentant une tumeur PD-L1-positive. La survie sans progression (SSP), calculée sur base de l'examen BICR selon les critères RECIST v1.1, constituait un autre critère d'évaluation de l'efficacité. Les critères d'efficacité ont été mesurés à partir de la randomisation après 4 à 6 cycles de chimiothérapie d'induction à base de platine.
Le statut PD-L1 de la tumeur a été évalué à l'aide du test Ventana PD-L1 (SP263). Un statut PD-L1 positif était établi lorsque ≥ 25 % des cellules tumorales présentaient une coloration des protéines PD-L1 ; ≥ 25 % des cellules immunitaires présentaient une coloration des protéines PD-L1 si > 1 % de la zone tumorale contenait des cellules immunitaires ; ou 100 % des cellules immunitaires présentaient une coloration des protéines PD-L1 si = 1 % de la zone tumorale contenait des cellules immunitaires.
Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie (date limite de recueil des données : 21 octobre 2019), le critère principal de l'étude B9991001 pour la SG était rempli dans les deux populations co‑primaires : chez l'ensemble des patients randomisés avec une SG médiane de 21,4 mois (IC à 95 % : 18,9 ; 26,1 ; HR : 0,69 ; IC à 95 % : 0,556 ; 0,863) dans le bras avélumab plus MSS et avec une SG médiane de 14,3 mois (IC à 95 % : 12,9 ; 17,8) dans le bras MSS seuls. Pour les patients présentant des tumeurs PD-L1-positives, la SG médiane n'a pas été atteinte (IC à 95 % : 20,3 ; non atteinte ; HR : 0,56 ; IC à 95 % : 0,404 ; 0,787) dans le bras avélumab plus MSS et la SG médiane dans le bras MSS seuls était de 17,1 mois (IC à 95 % : 13,5 ; 23,7). Les données de SG actualisées à la date limite du
19 janvier2020 et les données de SSP à la date limite du 21 octobre 2019 sont présentées ci-dessous dans le tableau 8 et sur la figure 3 et la figure 4.
Tableau 8 : Résultats d'efficacité en fonction de l'expression de PD-L1 dans l'étude B9991001

Critères d'efficacité	Avélumab plus MSS (N = 350)	MSS (N = 350)	Avélumab plus MSS (N = 189)	MSS (N = 169)	Avélumab plus MSS (N = 139)	MSS (N = 131)
	Tous les patients randomisés		Tumeurs PD-L1-positives		Tumeurs PD- L1-négativesc
Survie globale (SG)a Événements (%) 156 (44,6) 190 (54,3) 68 (36,0) 85 (50,3) 80 (57,6) 80 (61,1) Médiane en mois 22,1 14,6 NÉ 17,5 18,9 13,4 (IC à 95 %) (19,0 ; 26,1) (12,8 ; 17,8) (20,6 ; NÉ) (13,5 ; 31,6) (13,3 ; 22,1) (10,4 ; 17,3) Hazard ratio 0,70 0,60 0,83 (IC à 95 %) (0,564; 0,862) (0,439; 0,833) (0,603; 1,131) Valeur bilatérale de pd 0,0008 0,0019 -
Survie sans progression (SSP)b, e, f Événements (%) 225 (64,3) 260 (74,3) 109 (57,7) 130 (76,9) 103 (74,1) 99 (75,6) Médiane en mois 3,7 2,0 5,7 2,1 3,0 1,9 (IC à 95 %) (3,5 ; 5,5) (1,9 ; 2,7) (3,7 ; 7,4) (1,9 ; 3,5) (2,0 ; 3,7) (1,9 ; 2,1) Hazard ratio 0,62 0,56 0,63 (IC à 95 %) (0,519 ; 0,751) (0,431 ; 0,728) (0,474 ; 0,847) Valeur bilatérale de pd < 0,0001 < 0,0001 -

IC : intervalle de confiance ; K-M : Kaplan-Meier ; NÉ : non évaluable
Remarque : 72 patients (22 patients du groupe avélumab plus MSS et 50 patients du groupe MSS seuls) présentaient une tumeur dont le statut PD-L1 était inconnu.
^a La date limite de recueil des données pour la SG était le 19 janvier 2020
^b La date limite de recueil des données pour la SSP était le 21 octobre 2019
^c Les analyses des populations PD-L1-négatives étaient exploratoires et aucun test formel n'a été réalisé
^d Valeur de p basée sur le log-rank stratifié
^e Basée sur l'examen BICR selon les critères RECIST v1.1
^f Les motifs de censure de la SSP suivent un ordre hiérarchique séquentiel : aucune évaluation adéquate à l'inclusion, instauration d'un nouveau traitement contre le cancer, événement après 2 ou plusieurs évaluations manquantes, retrait du consentement, perdu de vue, aucune évaluation tumorale adéquate après l'inclusion, en cours sans événement
Figure 3 : Estimations de Kaplan-Meier de la survie globale (SG) en fonction de l'expression de PD-L1 (date limite de recueil des données : 19 janvier 2020) – population d'analyse complète
Durée de survie globale (mois)
Nombre à risque
Avélumab + MSS:
MSS:
Avélumab + MSS MSS
(A) : Tous les patients randomisés
Durée de survie globale (mois)
Nombre à risque
Avélumab + MSS:
Avélumab + MSS:
MSS:
MSS:

Avélumab + MSS

MSS

Avélumab + MSS

MSS

(B) : Patients en fonction de l'expression de PD-L1
Figure 4 : Estimations de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) en fonction de l'expression de PD-L1, selon l'examen BICR (RECIST v1.1) (date limite de recueil des données : 21 octobre 2019) – population d'analyse complète
Durée de survie sans progression (mois)
Nombre à risque
Avélumab + MSS:
MSS:
Avélumab + MSS MSS
(A) : Tous les patients randomisés
Durée de survie sans progression (mois)
Nombre à risque
Avélumab + MSS:
Avélumab + MSS:
MSS:
MSS:

Avélumab + MSS

MSS

Avélumab + MSS

MSS

(B) : Patients en fonction de l'expression de PD-L1
Carcinome à cellules rénales (étude B9991003)
L'efficacité et la sécurité d'avélumab en association avec axitinib ont été démontrées dans le cadre de l'étude B9991003, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, évaluant avélumab en association avec axitinib chez 886 patients atteints de CCR à cellules claires à un stade avancé ou métastatique non traité.
Les patients ont été inclus indépendamment de leur groupe de risque pronostique et de l'expression tumorale de PD-L1, et devaient présenter au moins une lésion mesurable (comme définie dans la version 1.1 des critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours]) n'ayant pas été irradiée auparavant. Les patients ayant reçu un traitement systémique antérieur dirigé contre le CCR avancé ou métastatique, une immunothérapie systémique antérieure à base d'IL-2, d'IFN-α, ou d'anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4, ceux présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune active susceptible de s'aggraver en cas de traitement par des agents immunostimulants ou des antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 dernières années, et ceux ayant reçu une greffe d'organe n'ont pas été admis dans l'étude.
La randomisation a été stratifiée en fonction de l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 ou 1) et de la région (États-Unis, Canada/Europe occidentale ou le reste du monde). Les patients ont été randomisés (1:1) dans l'un des groupes de traitement suivants :
• Avélumab 10 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines en association avec axitinib 5 mg deux fois par jour par voie orale (N = 442). Les patients qui avaient toléré axitinib 5 mg deux fois par jour sans évènement indésirable de grade 2 ou plus dû à axitinib pendant
2 semaines consécutives pouvaient passer à 7 mg puis à 10 mg deux fois par jour. Axitinib pouvait être interrompu ou réduit à 3 mg deux fois par jour puis à 2 mg deux fois par jour pour gérer sa toxicité.
• Sunitinib 50 mg une fois par jour par voie orale pendant 4 semaines suivi par 2 semaines sans traitement (N = 444) jusqu'à la progression radiologique ou clinique, ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Le traitement par avélumab et axitinib a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie telle que définie par les critères RECIST v1.1 et constatée par un examen centralisé indépendant réalisé en aveugle (BICR, pour Blinded Independent Central Review), ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. L'administration d'avélumab et axitinib était permise au-delà de la progression de la maladie définie par les critères RECIST sur la base de l'évaluation, par l'investigateur, des risques et bénéfices pour le patient ainsi que de la situation clinique de ce dernier, notamment l'indice de performance, les symptômes cliniques, les évènements indésirables et les données de laboratoire. La majorité (n = 160, 71,4 %) des patients dont la maladie avait évolué ont poursuivi le traitement par les deux médicaments après la progression. L'évaluation du statut tumoral a été réalisée à l'inclusion, après la randomisation à 6 semaines puis toutes les 6 semaines jusqu'à 18 mois après la randomisation, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la progression de la maladie confirmée par le BICR.
Les critères d'efficacité primaires étaient la survie sans progression (SSP), telle qu'évaluée par le BICR à partir des critères RECIST v 1.1, et la survie globale (SG) dans le cadre du traitement de première intention des patients atteints de CCR à un stade avancé dont les tumeurs étaient PD-L1-positives (niveau d'expression de PD-L1 ≥ 1 %). Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la SSP basée sur le BICR d'après les critères RECIST v 1.1 et la SG indépendamment de l'expression de PD-L1. Le statut PD-L1 a été déterminé par immunohistochimie. Les autres critères d'évaluation secondaires comprenaient la réponse objective (RO), le délai d'apparition de la réponse (DAR) et la durée de réponse (DDR).
Caractéristiques de la population de l'étude : âge médian de 61 ans (intervalle : 27,0 à 88,0), 38 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, 75 % étaient de sexe masculin, 75 % étaient caucasiens et leur indice de performance ECOG était de 0 (63 %) ou 1 (37 %).
La répartition des patients par groupe de risque selon la classification de l'IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) était la suivante : 21 % favorable, 62 % intermédiaire et 16 % défavorable. La répartition des patients par groupe de risque selon la classification du MSKCC (Memorial Sloan–Kettering Cancer Center) était la suivante : 22 % favorable, 65 % intermédiaire et 11 % défavorable.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 9 et la Figure 5, à la date de recueil des données du 28 janvier 2019. Avec un suivi médian de la SG de 19 mois, les données concernant la SG étaient immatures avec 27 % de décès. Le rapport de risque observé pour la SG était de 0,80 (IC à 95 % : 0,616 ; 1,027) pour avélumab en association avec axitinib par rapport au sunitinib.
Tableau 9 : Résultats d'efficacité de l'étude B9991003 chez les patients indépendamment de l'expression de PD-L1.

Critères d'efficacité (basés sur le BICR)	Avélumab plus axitinib (N = 442)	Sunitinib (N = 444)
Survie sans progression (SSP) Événements (%) Médiane en mois (IC à 95 %) Rapport de risque (IC à 95 %) Valeur de p* Taux de SSP à 12 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %)** Taux de SSP à 18 mois selon la méthode de K-M (IC à 95 %)**	229 (52) 258 (58) 13,3 (11,1 ; 15,3) 8,0 (6,7 ; 9,8) 0,69 (0,574 ; 0,825) < 0,0001 52,4 % (47,4 ; 57,2) 39,2 % (34,1 ; 44,2) 43,9 % (38,8 ; 49,0) 29,3 % (24,2 ; 34,6)
Taux de réponse objective (TRO) confirmée Taux de réponse objective (TRO) n (%) (IC à 95 %) Réponse complète (RC) n (%) Réponse partielle (RP) n (%)	232 (52,5) 47,7 ; 57,2 17 (3,8) 215 (48,6)	121 (27,3) 23,2 ; 31,6 9 (2,0) 112 (25,2)
Délai d'apparition de la réponse (DAR) Médiane, mois (intervalle)	2,7 (1,2 ; 20,7)	4,0 (1,2 ; 18,0)
Durée de réponse (DDR) Médiane, mois (IC à 95 %)	18,5 (17,8 ; NÉ)	NÉ (16,4 ; NÉ)

BICR : Blinded Independent Central Review (examen centralisé indépendant réalisé en aveugle) ; IC : intervalle de confiance ; K-M : Kaplan-Meier ; NÉ : non évaluable
* Valeur de p (test unilatéral) basée sur le log-rank stratifié
** Les IC sont dérivés de la transformation log-log avec rétro-transformation vers l'échelle non transformée
Figure 5 : Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression basée sur le BICR chez les patients indépendamment de l'expression de PD-L1
Temps de survie sans progression (mois)
Nombre à risque
Avélumab + Axitinib :
Sunitinib :
L'amélioration de la SSP a été observée dans les sous-groupes prédéfinis.
Figure 6 : Graphique en forêt de la survie sans progression basée sur le BICR chez les patients indépendamment de l'expression de PD-L1
Rapport de risque (intervalle de confiance à 95 %)

Nombre d´évènements/Nombre de sujets

Avélumab + Axitinib

Sous-groupes
Tous les sujets
Indice de performance ECOG :
Région géographique :
Canada/Europe occidentale
Reste du monde
Âge :
< 65 ans
≥ 65 ans
Sexe :
Hommes
Femmes
e :

Origine ethniqu

Blanche

Asiatique

Autre
Néphrectomie :
Oui
Non
C

ritères de pronostic du MSKCC :

Favorable

Intermédiaire

Défavorable

C

ritères de pronostic de l'IMDC :

Favorable

Intermédiaire

Défavorable

En faveur de l'avélumab + axitinib En faveur du sunitinib
Population pédiatrique
L'étude MS100070-0306 est une étude multicentrique de phase I/II, en ouvert, visant à évaluer la dose, la sécurité et la tolérance, l'activité antitumorale, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l'avélumab chez des patients pédiatriques, de la naissance à moins de 18 ans, atteints de tumeurs solides réfractaires ou en rechute, y compris des tumeurs du système nerveux central (SNC) et des lymphomes, pour lesquels aucun traitement de référence n'est disponible ou en cas d'inéligibilité du patient au traitement existant.
L'étude a inclus 21 patients pédiatriques âgés de 3 à 17 ans (11 patients de ≤ 12 ans et 10 patients de > 12 ans) qui ont reçu l'avélumab à la dose de 10 mg/kg (N = 6) ou 20 mg/kg (N = 15) par voie intraveineuse toutes les 2 semaines jusqu'à progression confirmée de la maladie, décès ou apparition d'une toxicité inacceptable.
Les types de tumeurs primitives étaient le sarcome des tissus mous/ostéosarcome (N = 12), les tumeurs malignes du SNC (N = 8) et le carcinome gastro-intestinal (N = 1).
Aucune réponse complète (RC) ni réponse partielle (RP) évaluée selon les critères RECIST 1.1 n'a été observée durant cette étude.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Bavencio dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du carcinome à cellules de Merkel, du carcinome urothélial et du carcinome à cellules rénales (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).