Bétaméthasone (dipropionate) 0,5 mg/g + calcipotriol 50 µg/g mousse cutanée

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES MEDICAMENTS CONTRE LE PSORIASIS A USAGE TOPIQUE, Calcipotriol, association, code ATC : D05AX52.

Mécanisme d'action

ENSTILAR associe les effets pharmacologiques du calcipotriol monohydrate qui est un analogue synthétique de la vitamine D3 et du dipropionate de bétaméthasone, un corticoïde d'origine synthétique.

Dans le psoriasis, la vitamine D et ses analogues agissent principalement en inhibant la prolifération des kératinocytes et en induisant leur différenciation. Le mécanisme antiprolifératif sous-jacent de la vitamine D dans les kératinocytes implique une induction du facteur inhibiteur de la croissance, le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) et des inhibiteurs de kinase cycline-dépendante, ce qui entraîne un arrêt du cycle cellulaire en phase G1 ainsi qu'une régulation négative de deux facteurs de prolifération Early Growth Response-1 et Polo-Like Kinase-2.

De plus, la vitamine D a un effet immunomodulateur, en supprimant l'activation et la différenciation des cellules Th17/Th1 et en induisant en même temps une réponse des Th2/Treg.

Dans le psoriasis, les corticoïdes ont une action immunosuppressive, en particulier sur les cytokines pro-inflammatoires et les chimiokines, ce qui inhibe l'activation des cellules T. Au niveau moléculaire, les corticoïdes agissent grâce au récepteur glucocorticoïde intracellulaire et l'activité anti‑inflammatoire qui est due à l'inhibition de l'action des facteurs de transcription pro-inflammatoires tels que le facteur nucléaire ĸB, la protéine activatrice 1, et le facteur-3 régulateur de l'interféron.

En association, le calcipotriol monohydrate et le dipropionate de bétaméthasone favorisent des effets anti-inflammatoire et antiprolifératif plus importants que les composants seuls.

Effets pharmacodynamiques

Données à court terme

Dans la limite des conditions maximales d'utilisation, chez des patients atteints d'un psoriasis étendu du corps et du cuir chevelu traités jusqu'à 4 semaines, la réponse surrénalienne à l'ACTH a été déterminée par mesure des taux de cortisol sérique. Aucun des 35 patients n'a présenté une cortisolémie nulle à 30 ou 60 minutes après stimulation à l'ACTH. Il apparaît donc que pour ENSTILAR, le risque de freinage de l'axe hypothalamo‑hypophysaire est faible quand il est utilisé dans le traitement d'un psoriasis étendu pendant 4 semaines. De même, il n'y a pas de signe de troubles du métabolisme calcique à la suite de l'utilisation d'ENSTILAR dans le traitement d'un psoriasis étendu pendant 4 semaines.

Données à long terme

La réponse surrénalienne au test de provocation à l'ACTH a été évaluée chez des patients adultes atteints de psoriasis vulgaire modéré à sévère affectant au moins 10 % de la surface corporelle. Les patients ont été randomisés pour recevoir ENSTILAR ou le véhicule de la mousse deux fois par semaine jusqu'à 52 semaines (traitement d'entretien à long terme). Les patients ayant fait une rechute ont été traités par ENSTILAR une fois par jour pendant 4 semaines, puis ont poursuivi le traitement randomisé.

Les résultats de l'étude étaient concordants avec un faible risque de freinage de l'axe hypothalamo‑hypophysaire chez les patients atteints d'un psoriasis étendu (BSA : 10-30 %) utilisant ENSTILAR deux fois par semaine jusqu'à 52 semaines comme décrit ci-dessus. Cette étude n'a pas mis en évidence d'effet cliniquement significatif sur le métabolisme calcique.

Efficacité et sécurité clinique

Données à court terme

L'efficacité d'ENSTILAR utilisé une fois par jour a été évaluée dans trois études cliniques de 4 semaines randomisées, en double aveugle ou à l'insu de l'investigateur, incluant plus de 1 100 patients atteints d'un psoriasis du corps (et également du cuir chevelu dans l'Etude 2) d'une sévérité au moins légère selon le score PGA (Physician's Global Assessment), touchant au minimum 2% de la surface corporelle (BSA), et avec un score PASI (Psoriasis Area Severity Index) modifié (m-PASI) au moins égal à 2. Le PGA est calculé en utilisant une échelle à 5 points (blanchi, presque blanchi, léger, modéré et sévère) basée sur la sévérité moyenne des lésions.

Le critère primaire était le pourcentage de patients répondant au traitement (patients blanchis ou quasi-blanchis pour ceux atteints d'un psoriasis au moins modéré à J0, patients blanchis pour ceux atteints d'un psoriasis léger à J0) selon le PGA à la semaine 4.

Caractéristiques de la maladie à J0

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Etude 1 (N=426) </td> <td> Etude 2 (N=302) </td> <td> Etude 3 (N=376) </td> </tr> <tr> <td> Sévérité de la maladie à J0 (PGA) </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Léger </td> <td> 65 (15,3 %) </td> <td> 41 (13,6 %) </td> <td> 63 (16,8 %) </td> </tr> <tr> <td> Modéré </td> <td> 319 (74,9 %) </td> <td> 230 (76,2 %) </td> <td> 292 (77,7 %) </td> </tr> <tr> <td> Sévère </td> <td> 42 (9,9 %) </td> <td> 31 (10,3 %) </td> <td> 21 (5,6 %) </td> </tr> <tr> <td> Surface corporelle moyenne (intervalle) </td> <td> 7,5 % (2-30 %) </td> <td> 7,1% (2-28 %) </td> <td> 7,5 % (2-30 %) </td> </tr> <tr> <td> m-PASI moyen (intervalle) </td> <td> 7,5 (2,0-47,0) </td> <td> 7,6 (2,0-28,0) </td> <td> 6,8 (2,0-22,6) </td> </tr> </tbody></table>

Pourcentage de patients répondant au traitement selon le PGA du corps à la semaine 4

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> ENSTILAR </td> <td> Véhicule de la mousse </td> <td> Bétaméthasone dans le véhicule de la mousse </td> <td> Calcipotriol dans le véhicule de la mousse </td> <td> Daivobet pommade </td> <td> Véhicule de la pommade </td> </tr> <tr> <td> Etude 1 </td> <td> (N=323) 53,3% </td> <td> (N=103) 4,8% </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Etude 2 </td> <td> (N=100) 45,0% </td> <td> </td> <td> (N=101) 30,7% </td> <td> (N=101) 14,9% </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Etude 3 </td> <td> (N=141) 54,6% </td> <td> (N=49) 6,1% </td> <td> </td> <td> </td> <td> (N=135) 43,0% </td> <td> (N=51) 7,8% </td> </tr> </tbody></table>

Les résultats pour le critère primaire « pourcentage de patients répondant au traitement » (selon le PGA du corps) à la semaine 4 ont montré qu'ENSTILAR était significativement plus efficace que tous les comparateurs inclus et que les réponses ont été observées dans tous les niveaux de sévérité de la maladie évalués à J0.

Dans l'Etude 2, l'effet d'ENSTILAR sur le cuir chevelu a été évalué par le pourcentage de patients répondant au traitement selon le PGA du cuir chevelu à la semaine 4.

Pourcentage de patients répondant au traitement selon le PGA du cuir chevelu à la semaine 4

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> ENSTILAR </td> <td> Bétaméthasone dans le véhicule de la mousse </td> <td> Calcipotriol dans le véhicule de la mousse </td> </tr> <tr> <td> Etude 2 </td> <td> (N=100) 53,0% </td> <td> (N=101) 47,5% </td> <td> (N=101) 35,6% </td> </tr> </tbody></table>

ENSTILAR était significativement plus efficace que le calcipotriol et était également associé à un taux plus élevé de réponse au traitement qu'avec la bétaméthasone mais cette comparaison n'était pas significative.

L'effet d'ENSTILAR sur les démangeaisons et la perte de sommeil due aux démangeaisons a été étudié dans l'Etude 1 en utilisant une échelle visuelle analogique (EVA) allant de 0 mm (pas de démangeaison/pas de perte de sommeil due aux démangeaisons) à 100 mm (les pires démangeaisons que vous puissiez imaginer/pire perte de sommeil imaginable). Un nombre de patients significativement plus important a atteint une réduction de leurs démangeaisons et de leur perte de sommeil due aux démangeaisons de 70% dans le groupe ENSTILAR comparé au groupe véhicule à partir de J3 et tout au long du traitement.

L'effet d'ENSTILAR sur la qualité de vie a été étudié dans l'Etude 1 grâce au questionnaire générique EQ-5D-5L et au questionnaire spécifique à la dermatologie DLQI. Il a été démontré une amélioration de la qualité de vie significativement plus importante en faveur d'ENSTILAR avec le questionnaire DLQI à partir de la semaine 1 et tout au long du traitement et avec le questionnaire EQ-5D-5L à la semaine 4.

Données à long terme

L'efficacité et la sécurité d'emploi du traitement par ENSTILAR ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par le véhicule (Etude 4). Les patients ont reçu ENSTILAR en ouvert une fois par jour pendant 4 semaines et les répondeurs ont ensuite été randomisés pour recevoir ENSTILAR (traitement d'entretien à long terme) ou le véhicule de la mousse deux fois par semaine jusqu'à 52 semaines. Les patients des deux bras de traitement ayant fait une rechute ont été traités une fois par jour par ENSTILAR pendant 4 semaines et les répondeurs ont ensuite poursuivi le traitement randomisé.

Caractéristiques de la maladie à J0 (tous les patients randomisés)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Etude 4 (N=545) </td> </tr> <tr> <td> Sévérité de la maladie à J0 (PGA) </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Léger </td> <td> 58 (10,6 %) </td> </tr> <tr> <td> Modéré </td> <td> 447 (82,0 %) </td> </tr> <tr> <td> Sévère </td> <td> 40 (7,3 %) </td> </tr> <tr> <td> Surface corporelle moyenne (intervalle) </td> <td> 8,3 (1,0 - 38,0) </td> </tr> <tr> <td> m-PASI moyen (intervalle) </td> <td> 7,8 (2,0 - 28,0) </td> </tr> </tbody></table>

Chez les patients qui ont reçu le traitement d'entretien à long terme par ENSTILAR, le délai avant la première rechute a été plus long, la proportion de jours en rémission pendant l'étude a été plus élevée, et il y a eu moins de rechutes que chez les patients qui ont reçu le véhicule de la mousse. Le tableau ci-dessous montre l'effet sur les rechutes dans cette étude.

Résumé de l'efficacité jusqu'à 52 semaines du traitement d'entretien à long terme (Etude 4)

<table> <tbody><tr> <td rowspan="2"> Critère d'évaluation </td> <td colspan="2"> Données observées dans l'étude </td> <td colspan="2"> Résultats de l'analyse statistique (N=521)\* </td> </tr> <tr> <td> Traitement d'entretien à long terme + traitement des rechutes (N=256) </td> <td> Traitement par le véhicule + traitement des rechutes (N=265) </td> <td> Estimations [IC à 95 %] </td> <td> Valeur p </td> </tr> <tr> <td> Principal : Délai avant la première rechute </td> <td> Délai médian avant la première rechute = 56 jours </td> <td> Délai médian avant la première rechute = 30 jours </td> <td> HR = 0,57 [0,47‑0,69] (Réduction de 43 % [31 %‑53 %]) </td> <td> p &lt; 0,001 </td> </tr> <tr> <td> Secondaire : Proportion de jours en rémission </td> <td> Proportion médiane de jours = 69,3% </td> <td> Proportion médiane de jours = 56,6% </td> <td> DP = 11 % [8 %‑14 %] (Augmentation de 41 [29-53] jours) </td> <td> p &lt; 0,001 </td> </tr> <tr> <td> Secondaire : Nombre de rechutes </td> <td> Nombre médian de rechutes = 2,0 </td> <td> Nombre médian de rechutes = 3,0 </td> <td> RR = 0,54 [0,46‑0,63] (Réduction de 46 % [37 %‑54 %]) </td> <td> p &lt; 0,001 </td> </tr> </tbody></table>

* L'analyse statistique a comparé le traitement d'entretien à long terme + traitement des rechutes au traitement par le véhicule + traitement des rechutes.

DP : Différence de la proportion de jours par an ; HR : Hazard Ratio ; IC : Intervalle de Confiance ; N : nombre de patients randomisés ayant reçu le traitement au moins 1 fois ; RR : Risque relatif.

Population pédiatrique

Les effets sur le métabolisme calcique ont été étudiés dans un essai clinique en ouvert, non contrôlé de 4 semaines chez 106 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de psoriasis du cuir chevelu et du corps. Les patients ont utilisé jusqu'à 105 g par semaine d'ENSTILAR. Aucun cas d'hypercalcémie et aucune modification cliniquement pertinente de la calciurie n'ont été rapportés.

La réponse surrénalienne à l'administration d'ACTH a été mesurée dans un sous-groupe de 33 patients atteints d'un psoriasis en plaques étendu touchant au moins 20% de la surface du cuir chevelu et 10% de la surface corporelle. Après 4 semaines de traitement par ENSTILAR, 2 patients ont eu une cortisolémie ≤18 µg/dl 30 minutes après l'administration d'ACTH mais la réponse s'est normalisée à 60 minutes. A l'état basal, un troisième patient avait une réponse minimale du cortisol à l'administration d'ACTH, ce qui n'a pas permis d'interpréter les résultats après le traitement. Aucune manifestation clinique n'a été observée dans chacun de ces cas.