Bédaquiline (fumarate) 100 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Antimycobactériens, médicaments pour le traitement de la tuberculose, Code ATC : J04AK05
Mécanisme d'action
La bédaquiline est une diarylquinoline. La bédaquiline inhibe spécifiquement l'ATP (adénosine 5'-triphosphate) synthase mycobactérienne, une enzyme essentielle à la production d'énergie chez
M. tuberculosis. L'inhibition de l'ATP synthase entraîne des effets bactéricides tant sur les bacilles tuberculeux en réplication que sur les bacilles dormants.
Effets pharmacodynamiques
La bédaquiline présente une activité contre les souches du complexe de M. tuberculosis avec une concentration minimale inhibitrice (CMI) comprise entre ≤ 0,008 et 0,25 mg/l. Le
métabolite N-monodesméthyl (M2) n'est pas considéré comme contribuant significativement à l'efficacité clinique, étant donné ses plus faibles exposition moyenne chez l'Homme (23% à 31%) et activité anti-mycobactérienne (3 à 6 fois plus faible) comparées à celles du composé mère.
L'activité bactéricide intracellulaire de la bédaquiline dans les macrophages péritonéaux primaires et dans une lignée cellulaire du type macrophages était supérieure à son activité extracellulaire. La bédaquiline a également une activité bactéricide sur les bacilles tuberculeux dormants (non en réplication). Dans le modèle murin de l'infection TB, la bédaquiline a démontré des activités bactéricides et stérilisantes.
La bédaquiline est bactériostatique pour de nombreuses espèces mycobactériennes non tuberculeuses.
Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium
flavescens et les espèces non mycobactériennes sont considérées comme intrinsèquement résistantes à la bédaquiline.
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique
Dans la gamme de concentrations obtenue avec la dose thérapeutique, aucune relation pharmacocinétique/pharmacodynamique n'a été observée chez les patients.
Mécanismes de résistance
Les mécanismes de résistance acquise qui affectent les CMI de la bédaquiline incluent des mutations dans le gène atpE qui code pour la cible ATP synthase et dans le gène Rv0678 qui régule l'expression de la pompe d'efflux MmpS5-MmpL5. Des mutations du gène codant l'ATP synthase générées dans des études pré-cliniques conduisent à augmenter de 8 à 133 fois la CMI de la bédaquiline, faisant varier les CMI entre 0,25 et 4 mg/L. Des mutations du gène codant la pompe d'efflux ont été observées dans des isolats pré-cliniques et cliniques. Ces mutations conduisent à augmenter de 2 à
8 fois les CMI de la bédaquiline, faisant varier les CMI de la bédaquiline entre 0,25 et 0,5 mg/L. La majorité des isolats dont le phénotype est résistant à la bédaquiline présente une résistance croisée à la clofazimine. Les isolats résistants à la clofazimine peuvent cependant être sensibles à la bédaquiline.
L'impact de CMI initiales élevées de la bédaquiline, de la présence de mutations dans le gène Rv0678avant le traitement et/ou de l'augmentation des CMI de la bédaquiline après l'instauration du traitement sur les résultats microbiologiques n'est pas clair en raison de la faible incidence de tels cas dans les essais cliniques.
Concentrations critiques des tests de sensibilité
Les critères d'interprétation de la CMI (concentration minimale inhibitrice) pour les tests de sensibilité ont été établis par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour la bédaquiline et sont répertoriés à l'adresse: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.
Espèces habituellement sensibles
Mycobacterium tuberculosis
Espèces naturellement résistantes
Mycobacterium xenopi
Mycobacterium novocastrense
Mycobacterium shimoidei
Mycobacterium flavescens
Espèces non mycobactériennes
Efficacité et sécurité cliniques
Un essai randomisé de phase IIb (C208), contrôlé versus placebo, en double-aveugle a évalué l'activité antibactérienne, la sécurité d'emploi et la tolérance de SIRTURO chez des patients adultes récemment diagnostiqués atteints de TB pulmonaire à frottis d'expectoration positif due à M. tuberculosis résistant au moins à la rifampicine et à l'isoniazide, y compris les patients présentant une résistance aux injectables de deuxième intention ou aux fluoroquinolones. Les patients ont reçu SIRTURO (N = 79) ou un placebo (N = 81) pendant 24 semaines, tous les deux en association avec un traitement de fond recommandé comportant une sélection de 5 médicaments incluant l'éthionamide, la kanamycine, la pyrazinamide, l'ofloxacine et la cyclosérine/térizidone. SIRTURO a été administré à raison de 400 mg une fois par jour pendant les 2 premières semaines, puis 200 mg 3 fois/semaine pendant les
22 semaines suivantes. Après la période d'investigation de 24 semaines, le traitement de fond a été poursuivi jusqu'à 18 à 24 mois de traitement total. Une évaluation finale a été conduite à la
semaine 120. Les principales données démographiques pour la population ITT étaient les suivantes : 63,1% étaient des hommes, âge médian 34 ans, 35% était d'origine ethnique noire et 15% étaient infectés par le VIH. Une caverne dans l'un des poumons a été observée chez 58% des patients, et dans les deux poumons chez 16%. Pour les patients de la population mITT ayant une caractérisation
complète de l'état de résistance, 76% (85/112) étaient infectés par une souche de M. tuberculosisrésistante à la rifampicine et à l'isoniazide et 24% (27/112) par une souche de M. tuberculosis également résistante aux injectables de deuxième intention ou aux fluoroquinolones.
Le critère principal d'efficacité était le délai de négativation des cultures d'expectorations (c'est-à-dire l'intervalle entre la première prise de SIRTURO et la première des deux cultures MGIT négatives consécutives à partir d'expectorations prélevées à au moins 25 jours d'intervalle) pendant le traitement par SIRTURO ou par placebo : le délai médian de négativation était de 83 jours pour le groupe SIRTURO, de 125 jours pour le groupe placebo (risque relatif, IC à 95% : 2,44 [1,57 ; 3,80],
p < 0,0001).
Dans le groupe SIRTURO, aucune différence - ou seulement des différences mineures – du délai de négativation des cultures et des taux de négativation des cultures n'a été observée entre les patients atteints d'une souche de M. tuberculosis résistante à la rifampicine et à l'isoniazide et les patients atteints d'une souche de M. tuberculosis également résistante aux injectables de deuxième intention ou aux fluoroquinolones.
Les taux de réponse à la semaine 24 et la semaine 120 (soit environ 6 mois après l'arrêt de tous les traitements) sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3 : Statut de négativation des cultures dans C208

Statut de négativation des cultures, n (%)	Population mITT
	N	SIRTURO/TF	N	Placebo/TF
Total répondeurs à la semaine 24	66	52 (78,8%)	66	38 (57,6%)
Patients avec une souche de M. tuberculosis résistante à la rifampicine et à l'isoniazide	39	32 (82,1%)	45	28 (62,2%)
Patients avec une souche de M. tuberculosis résistante à la rifampicine et à l'isoniazide, ainsi qu'aux injectables de deuxième intention ou aux fluoroquinolones	15	11 (73,3%)	12	4 (33,3%)
Total non-répondeursa à la semaine 24	66	14 (21,2%)	66	28 (42,4%)
Total répondeurs à la semaine 120	66	41 (62,1%)	66	29 (43,9%)
Patients avec une souche de M. tuberculosis résistante à la rifampicine et à l'isoniazide	39b	27 (69,2%)	46b,c	20 (43,5%)
Patients infectés par une souche de M. tuberculosis résistante à la rifampicine et à l'isoniazide, ainsi qu'aux injectables de deuxième intention ou aux fluoroquinolones	15b	9 (60,0%)	12b	5 (41,7%)
Total non-répondeursa à la semaine 120	66	25 (37,9%)	66	37 (56,1%)
Echec par absence de négativation	66	8 (12,1%)	66	15 (22,7%)
Rechuted	66	6 (9,1%)	66	10 (15,2%)
Arrêt mais négativation	66	11 (16,7%)	66	12 (18,2%)

^a Les patients décédés au cours de l'essai ou ayant interrompu l'essai sont considérés comme non-répondeurs.
^b Sur la base des résultats des tests de sensibilité au médicament du laboratoire central, le niveau de résistance n'a pas été disponible pour 20 patients au sein de la population mITT (12 dans le groupe SIRTURO et 8 dans le groupe placebo). Ces patients ont été exclus de l'analyse en sous-groupe relative au niveau de résistance de la souche
M. tuberculosis.
^c Après l'analyse intermédiaire à la semaine 24, les résultats des tests de sensibilité au médicament du laboratoire central sont devenus disponibles pour un patient supplémentaire du groupe placebo.
^d La rechute a été définie dans l'essai comme une culture d'expectorations positive après ou pendant le traitement suite à une conversion antérieure d'une culture d'expectorations.
Au cours de l'essai, 12,7 % (10/79) des patients sont décédés dans le groupe de traitement par SIRTURO (N = 79), contre 3,7 % (3/81) des patients du groupe placebo (N = 81). Un décès est survenu pendant l'administration de SIRTURO. Le délai médian jusqu'au décès pour les neuf patients restants était de 344 jours après la dernière prise de SIRTURO. Dans le groupe de traitement par SIRTURO, la cause de décès la plus fréquente signalée par l'investigateur était la TB (5 patients). Les causes de décès chez les patients restants traités par SIRTURO ont été variables. Au cours de l'essai, aucune preuve d'allongement significatif de l'intervalle QTcF ni de dysrythmie cliniquement significative n'a été mise en évidence chez les patients décédés.
L'étude C209 a évalué la sécurité d'emploi, la tolérance, et l'efficacité de 24 semaines de traitement par SIRTURO en ouvert, au sein d'un traitement individualisé chez 233 patients adultes qui ont présenté un frottis d'expectorations positif dans les 6 mois précédant l'inclusion. Cette étude a inclusdes patients atteints de souches de M. tuberculosis avec les trois catégories de résistance (résistantes à la rifampicine et à l'isoniazide, également résistantes aux injectables de deuxième intention ou aux fluoroquinolones, et aussi résistantes aux injectables de deuxième intention et aux fluoroquinolones).
Le critère principal d'efficacité était le délai de négativation des cultures d'expectorations pendant le traitement par SIRTURO (médiane de 57 jours, pour 205 patients avec des données suffisantes). A la semaine 24, une négativation des cultures d'expectoration a été observée chez 163/205 (79,5%) patients. Les taux de négativation à la semaine 24 ont été plus élevés (87,1%; 81/93) chez les patients présentant des isolats de M. tuberculosis résistants uniquement à la rifampicine et à l'isoniazide, (77,3% ; 34/44) chez les patients atteints de TB pulmonaire due à M. tuberculosis résistant à la rifampicine, à l'isoniazide, aux injectables de deuxième intention ou aux fluoroquinolones, et plus faibles (54,1%; 20/37) chez les patients présentant des isolats de M. tuberculosis résistants à la rifampicine, à l'isoniazide, aux injectables de deuxième intention et aux fluoroquinolones. Sur la base des résultats des tests de sensibilité au médicament du laboratoire central, le niveau de résistance n'a pas été disponible pour 31 patients au sein de la population mITT. Ces patients ont été exclus de l'analyse en sous-groupe relative au niveau de résistance de la souche M. tuberculosis.
A la semaine 120, une négativation des cultures d'expectorations a été observée chez 148/205 (72,2%) patients. Les taux de négativation à la semaine 120 ont été plus élevés (73,1%; 68/93) chez les patients présentant des isolats de M. tuberculosis résistants uniquement à la rifampicine et à l'isoniazide, 70,5% (31/44) chez les patients atteints de TB pulmonaire due à M. tuberculosis résistant à la
rifampicine, à l'isoniazide, aux injectables de deuxième intention ou aux fluoroquinolones et plus faibles (62,2% ; 23/37) chez les patients présentant des isolats de M. tuberculosis résistants à la rifampicine, à l'isoniazide, aux injectables de deuxième intention et aux fluoroquinolones.
Aux semaines 24 et 120, les taux de répondeurs étaient plus élevés chez les patients dont le traitement de fond comportait au moins 3 substances actives (in vitro).
Dans l'essai ouvert C209, 6,9 % (16/233) des patients sont décédés. D'après l'investigateur, la cause de décès la plus fréquente était la TB (9 patients). Huit des neuf patients décédés de la TB n'avaient pas présenté de conversion ou avaient rechuté. Les causes de décès chez les patients restants variaient.
STREAM étape 2 était un essai randomisé de phase III, ouvert, multicentrique, avec comparateur actif, mené pour évaluer l'efficacité et la sécurité de SIRTURO co-administré avec d'autres médicaments antituberculeux oraux pendant 40 semaines chez des patients présentant une TB pulmonaire à frottis positif causée par M. tuberculosis qui était résistant au moins à la rifampicine, avec ou sans résistance additionnelle à l'isoniazide et/ou aux agents injectables de deuxième intention ou aux fluoroquinolones (mais pas aux deux à la fois).
Les patients ont été randomisés dans l'un des quatre groupes de traitement suivants :
• Groupe A (N = 32), le traitement utilisé localement conformément aux recommandations thérapeutiques de l'OMS de 2011 avec une durée recommandée de 20 mois.
• Groupe B (N = 202), un traitement contrôle de 40 semaines de moxifloxacine ou lévofloxacine, clofazimine, éthambutol, pyrazinamide, complété par de la kanamycine injectable, de l'isoniazide à forte dose et du prothionamide au cours des 16 premières semaines (phase intensive)
• Groupe C (N = 211), un traitement entièrement oral de 40 semaines par SIRTURO, lévofloxacine, clofazimine, éthambutol et pyrazinamide, complété par de l'isoniazide à forte dose et du prothionamide au cours des 16 premières semaines (phase intensive)
• Groupe D (N = 143), un traitement de 28 semaines composé de SIRTURO, lévofloxacine, clofazimine et pyrazinamide, complété par de la kanamycine injectable et une dose d'isoniazide plus élevée pendant les 8 premières semaines (phase intensive)
SIRTURO a été administré à raison de 400 mg une fois par jour pendant les 2 premières semaines et de 200 mg 3 fois/semaine pendant les 38 semaines suivantes (dans le groupe C) ou 26 semaines (dans le groupe D). Les modifications du schéma thérapeutique étaient autorisées à la discrétion de l'investigateur dans tous les groupes. Le recrutement dans les groupes A et D a été interrompuprématurément en raison de changements dans les normes de soins pour le traitement de la TB.
L'objectif principal était d'évaluer si la proportion de patients présentant un résultat d'efficacité favorable dans le groupe C n'était pas inférieure à celle du groupe B à la semaine 76. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la proportion de patients présentant un résultat favorable à la semaine 76. Un résultat favorable à la semaine 76 était défini comme les deux dernières cultures consécutives négatives et l'absence de résultat défavorable. Un résultat défavorable à la semaine 76 comprenait des modifications cliniquement pertinentes dans le traitement, le décès toutes causes confondues, au moins un des deux derniers résultats de culture positifs ou aucun résultat de culture au cours de la fenêtre de la semaine 76.
Dans la population globale étudiée (N = 588), 59,9 % étaient des hommes, l'âge médian était de
32,7 ans, 47,3 % étaient d'origine ethnique asiatique, 36,6 % étaient d'origine ethnique noire, 16,2 % étaient d'origine ethnique blanche et 16,5 % étaient co-infectés par le VIH. La plupart des patients présentaient des cavernes (73,1 %), dont des cavernes multiples chez 55,3 % des patients. Sur les 543 patients de la population d'efficacité primaire (population mITT, définie comme les patients ayant une culture positive pour M. tuberculosis à la sélection ou la randomisation), 12,5 % des isolats de M. tuberculosis du patient étaient résistants à la rifampicine alors qu'ils étaient sensibles à l'isoniazide, 76,4 % présentaient une résistance à au moins la rifampicine et à l'isoniazide, et 11 % présentaient une résistance à la rifampicine, à l'isoniazide et aux injectables de deuxième intention ou aux fluoroquinolones.
Le tableau 4 montre la proportion de patients avec un résultat favorable ou défavorable à la
semaine 76 dans l'essai de phase III STREAM étape 2. La proportion de participants ayant eu un résultat favorable à la semaine 76 était de 82,7 % dans le groupe C, contre 71,1 % dans le groupe B. La principale raison d'un résultat défavorable dans les deux groupes était l'extension ou la modification du schéma thérapeutique assigné. Les limites de l'étude comprenaient son schéma en ouvert ; des modifications des schémas thérapeutiques attribués étaient autorisées en cas d'échec du traitement, de récidive ou de toxicité grave.
Tableau 4 : Analyse principale dans STREAM étape 2 (essai de phase III)

	Population mITT
	SIRTUROa (N = 196)	Contrôle actifb (N = 187)
Résultat favorable à la semaine 76 n (%)	162 (82,7)	133 (71,1)
Résultat défavorable à la semaine 76 n (%)	34 (17,3)	54 (28,9)
Raisons du résultat défavorable jusqu'à la semaine 76c
Traitement modifié ou prolongé	16 (8,2)	43 (23,0)
Aucun résultat de culture dans la fenêtre de la semaine 76	12 (6,1 %)	7 (3,7)
Décès jusqu'à la semaine 76	5 (2,6)	2 (1,1)
Au moins une des 2 dernières cultures positives à la semaine 76	1 (0,5)	2 (1,1)

mITT = intention de traiter modifiée
^a Groupe C Traitement de 40 semaines, entièrement oral, composé de SIRTURO, lévofloxacine, clofazimine, éthambutol et pyrazinamide, complétés par de l'isoniazide à forte dose et du prothionamide au cours des 16 premières semaines (phase intensive).
^b Groupe B Traitement contrôle de 40 semaines par moxifloxacine ou lévofloxacine, clofazimine, éthambutol, pyrazinamide, complétés par de la kanamycine injectable, de l'isoniazide à forte dose et du prothionamide au cours des 16 premières semaines (phase intensive).
^c Les patients ont été classés selon le premier événement qui a rendu le patient défavorable. Parmi les patients ayant présenté un résultat défavorable à la semaine 76 dans le groupe contrôle, le traitement de 29 patients a été modifié par rapport au traitement qui leur avait été attribué et qui incluait SIRTURO dans le cadre d'un traitement de sauvetage.
La fréquence des décès était similaire dans tous les groupes de traitement jusqu'à la semaine 132. Dans le groupe SIRTURO de 40 semaines, 11/211 (5,2 %) patients sont décédés ; la cause de décès la plus fréquente était liée à la TB (5 patients). Dans le groupe témoin actif de 40 semaines, 8 patients sur 202 (4,0 %) sont décédés, dont 4 des 29 patients ayant reçu SIRTURO dans le cadre d'un traitement de sauvetage ; la cause de décès la plus fréquente était liée à une pathologie respiratoire. La différence ajustée en proportion d'événements indésirables mortels entre le groupe SIRTURO de 40 semaines et le groupe contrôle actif de 40 semaines était de 1,2 % [IC à 95 % (-2,8 % ; 5,2 %)].
Population pédiatrique
La pharmacocinétique, la sécurité et la tolérance de SIRTURO en association avec un traitement de fond ont été évaluées dans l'essai C211, un essai de phase II en ouvert, multi-cohortes, à bras unique, mené chez 30 patients présentant une TB pulmonaire confirmée ou probable due à M. tuberculosisrésistant au moins à la rifampicine et à l'isoniazide.
Patients pédiatriques (âgés de 12 ans à moins de 18 ans)
Quinze patients avaient un âge médian de 16 ans (intervalle : 14 à 17 ans), pesaient de 38 à 75 kg, 80% étaient de sexe féminin, 53 % étaient d'origine ethnique noire, 33 % d'origine ethnique blanche et 13% d'origine ethnique asiatique. Les patients devaient recevoir, pendant au moins 24 semaines, un traitement par SIRTURO 100 mg comprimés administré à la dose de 400 mg une fois par jour pendant les 2 premières semaines, puis 200 mg 3 fois/semaine pendant les 22 semaines suivantes.
Dans le sous-groupe de patients présentant une TB pulmonaire à culture positive à l'inclusion, le traitement par une association thérapeutique comprenant de la bédaquiline a entraîné une négativation de la culture dans 75,0 % des cas (6/8 patients microbiologiquement évaluables) à la semaine 24.
Patients pédiatriques (âgés de 5 ans à moins de 12 ans)
Quinze patients avaient un âge médian de 7 ans (intervalle : 5 à 10 ans), pesaient de 14 à 36 kg, et
60 % étaient de sexe féminin, 60 % étaient d'origine ethnique noire, 33 % d'origine ethnique blanche et 7 % d'origine ethnique asiatique. Les patients devaient recevoir, pendant au moins 24 semaines, un traitement par SIRTURO 20 mg comprimés, administré à la dose de 200 mg une fois par jour pendant les 2 premières semaines et 100 mg 3 fois/semaine pendant les 22 semaines suivantes.
Dans le sous-groupe de patients présentant une TB pulmonaire à culture positive à l'inclusion, le traitement par une association thérapeutique comprenant de la bédaquiline a entraîné une négativation de la culture dans 100 % des cas (3/3 patients microbiologiquement évaluables) à la semaine 24.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec SIRTURO dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la tuberculose due à M. tuberculosis résistant au moins à la rifampicine et à l'isoniazide(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).