Azzalure, 125 unités speywood, poudre pour solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : autres myorelaxants à action périphérique, code ATC : M03AX01.

Mécanisme d'action

Le principal effet pharmacodynamique de la toxine botulinique de type A est lié à la dénervation chimique du muscle traité, conduisant à une diminution mesurable du potentiel d'action musculaire provoquant une diminution localisée, voire une paralysie, de l'activité musculaire.

La toxine botulinique de type A est un myorelaxant qui affaiblit temporairement l'activité des muscles. Après injection, la toxine botulique de type A agit en bloquant le transport du neurotransmetteur acétylcholine à travers la jonction neuromusculaire, située entre l'extrémité nerveuse et la fibre musculaire. Le mode d'action de la toxine botulinique de type A comprend quatre étapes principales, qui doivent toutes fonctionner correctement pour que l'activité se produise. L'action entraîne l'arrêt de la contraction musculaire des muscles ciblés. L'effet dure pendant des périodes prolongées jusqu'à ce que la jonction se soit rétablie et que l'activité musculaire revienne.

Efficacité et sécurité clinique

Pendant la phase de développement clinique d'Azzalure, plus de 4 500 patients ont été inclus dans différents essais cliniques, et approximativement 3 800 patients ont été exposés à Azzalure.

Rides glabellaires

Dans ces études, 2 032 patients présentant des rides glabellaires modérées à sévères ont été traités à la dose recommandée de 50 unités Speywood, dont 305 au cours de deux études pivotales de phase III en double aveugle versus placebo, et 1200 au cours d'une étude de phase III à long terme en ouvert, à doses répétées. Les autres patients ont été traités dans le cadre d'études de recherche de dose ou d'études supportives.

Le délai médian d'apparition de la réponse a été de 2 à 3 jours après le traitement, l'effet maximum étant observé au 30 jour. Dans les deux études pivotales de phase III contrôlées versus placebo, les injections d'Azzalure ont significativement diminué la sévérité des rides glabellaires pendant une durée allant jusqu'à 4 mois. L'effet était encore significatif au bout de 5 mois dans une de ces deux études pivotales.

Trente jours après l'injection, l'évaluation des investigateurs a montré que 90% (273/305) des patients avaient répondu au traitement (c'est-à-dire rides glabellaires absentes ou peu marquées lors du froncement maximum des sourcils), contre 3% (4/153) des patients sous placebo. Cinq mois après l'injection, 17% (32/190) des patients traités par Azzalure étaient toujours répondeurs au traitement versus 1% (1/92) sous placebo dans l'étude concernée. L'auto-évaluation des patients, 30 jours après le traitement à froncement maximum des sourcils, a montré un taux de réponse de 82% (251/305) avec Azzalure et de 6% (9/153) avec le placebo. La proportion de patients présentant une amélioration de deux grades, selon l'évaluation des investigateurs à froncement maximum des sourcils, a été de 77% (79/103) dans la seule étude pivotale de phase III ayant évalué ce critère.

Un sous-groupe de 177 patients présentait des rides glabellaires modérées ou sévères au repos avant le traitement. L'évaluation de cette population par les investigateurs, 30 jours après le traitement, a montré que 71% (125/177) des patients avec Azzalure étaient considérés comme répondeurs au traitement, versus 10% (8/78) sous placebo.

L'étude à long terme, en ouvert à doses répétées, a montré que le délai médian d'apparition de la réponse de 3 jours se maintenait lors de la répétition des cycles de traitement. Le taux de patients, à froncement maximum des sourcils, ayant répondu au traitement selon le jugement de l'investigateur 30 jours après le traitement, s'est maintenu au cours des cycles ultérieurs (taux compris entre 80 et 91% pour les 5 cycles). Le taux de réponse au repos après administrations répétées était cohérent avec les résultats obtenus lors des études à dose unique, avec 56 à 74% des patients traités par Azzalure considérés par l'investigateur comme étant répondeurs, 30 jours après le traitement.

Rides canthales latérales

Dans les études cliniques en double aveugle, 308 patients présentant des rides canthales latérales modérées à sévères lors d'un sourire forcé ont été traités à la dose recommandée de 30 unités Speywood par côté. Parmi ceux-ci, 252 ont été traitées dans une étude de phase III contrôlée par placebo en double aveugle et 56 patients ont été traités dans une étude de recherche de dose de phase II en double aveugle.

Dans l'étude de phase III, les injections d'Azzalure ont réduit de façon significative la sévérité des rides canthales latérales par rapport au placebo (p≤0,001) à 4, 8 et 12 semaines (évaluées lors d'un sourire forcé par les investigateurs). L'évaluation de la satisfaction des patients concernant l'apparence de leurs rides canthales latérales, a montré une différence statistiquement significative entre Azzalure et le placebo (p≤0,010) en faveur d'Azzalure à 4, 8 12 et 16 semaines.

Le critère primaire d'efficacité, l'évaluation par les investigateurs à 4 semaines après l'injection, a montré que 47,2% (119/252) des patients avaient répondu au traitement par AZZALURE (rides canthales latérales absentes ou légères), contre 7,2% (6/83) des patients traités par le placebo.

Dans une analyse post-hoc, à la même échéance, c'est-à-dire quatre semaines après l'injection, 75% (189/252) des patients traités par Azzalure avaient une amélioration d'au moins un grade lors d'un sourire forcé comparativement à seulement 19% (16/83) des patients du groupe traité par le placebo.

Un total de 315 sujets ont intégré la phase de suivi en ouvert de l'étude de phase III dans laquelle ils pouvaient être traités concomitamment pour les rides canthales latérales et les rides glabellaires.

Les patients traités par Azzalure dans les phases en double aveugle et ouverte de la phase III ont reçu une médiane de 3 traitements pour les rides canthales latérales. L'intervalle médian entre les injections pour les rides canthales latérales, qui était en grande partie déterminé par le protocole de l'étude, variait de 85 à 108 jours. Les résultats ont montré que l'efficacité était maintenue avec les traitements répétés sur une période d'un an.

Les niveaux de satisfaction des patients aux semaines 4, 16 et 52 montrent après le premier traitement avec Azzalure que 65,5% (165/252) des patients étaient très satisfaits ou satisfaits de l'apparence de leurs rides canthales latérales.

A la semaine 16, c'est-à-dire quatre semaines après, soit un deuxième traitement par Azzalure pour les patients randomisés dans le groupe Azzalure au cours de la première partie de l'étude, soit le premier traitement pour ceux randomisés dans le groupe placebo, la proportion de patients qui étaient très satisfaits ou satisfaits était égale à 89,0% (233/262). À la semaine 52, lorsque les patients pouvaient avoir eu jusqu'à cinq cycles de traitement par Azzalure dont le dernier, semaine 48, la proportion de patients très satisfaits ou satisfaits était de 84,7% (255/288).

Aucun patient n'a été testé positif pour les anticorps neutralisant la toxine après avoir reçu des traitements répétés avec AZZALURE pendant plus d'un an.