Aztréonam 75 mg poudre et solvant pour solution pour inhalation par nébuliseur

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, autres bêta-lactamines,
Code ATC : J01DF01
Mécanisme d'action
L'aztréonam montre une activité in vitro contre des agents pathogènes aérobies à Gram négatifs, incluant P. aeruginosa. L'aztréonam se lie avec les protéines de liaison de la pénicilline des bactéries sensibles, ce qui entraîne une inhibition de la synthèse des parois cellulaires bactériennes, suivie d'une filamentation et d'une lyse cellulaire.
Mécanismes de résistance
La perte de sensibilité à l'aztréonam chez les patients atteints de mucoviscidose avec P. aeruginosa survient soit par sélection de souches avec des mutations chromosomiques, soit, dans de rares cas, par acquisition de gènes portés par des plasmides/intégrons.
Les mécanismes de résistance connus à l'aztréonam faisant intervenir la mutation des gènes chromosomiques sont les suivants : hyperexpression des bêta-lactamases de classe C AmpC et régulation par augmentation de l'activité de la pompe à efflux MexAB-OprM. Le mécanisme de résistance connu à l'aztréonam faisant intervenir l'acquisition de gènes implique l'acquisition d'enzymes bêta-lactamases à large spectre (ESBL) qui hydrolysent l'anneau à quatre éléments de l'aztréonam contenant l'azote.
Les ESBL bêta-lactamases des classes A, B et D peuvent avoir une activité contre l'aztréonam. Les bêta-lactamases de classe A pour lesquelles une hydrolyse de l'aztréonam a été signalée sont notamment celles du type VEB (principalement en Asie du sud-est), du type PER (Turquie) et des types GES et IBC (France, Grèce et Afrique du sud). De rares cas d'organismes avec métallo-bêta-lactamases (MBL), de classe B, résistants à l'aztréonam, VIM-5 (K. pneumoniae et P. aeruginosa - Turquie), VIM-6 (P. putida - Singapour) et VIM-7 (P. aeruginosa - États-Unis), ont été signalés ; il est toutefois possible que ces organismes aient exprimé des mécanismes de résistance multiples et qu'une MBL n'ait donc pas été responsable de la résistance observée à l'aztréonam. Dans de rares cas, des bêta-lactamases de classe D ont été signalées dans des isolats cliniques de P. aeruginosa, OXA-11 (Turquie) et OXA-45 (États-Unis), celles-ci hydrolysant l'aztréonam.
Microbiologie
Chaque expectoration de patient atteint de mucoviscidose peut contenir différents isolats de
P. aeruginosa et chaque isolat peut présenter un niveau différent de sensibilité in vitro à l'aztréonam. Les méthodes de test de sensibilité antimicrobienne in vitro utilisées dans les traitements par
l'aztréonam par voie parentérale peuvent être utilisées pour contrôler la sensibilité de P. aeruginosa isolé des patients atteints de mucoviscidose.
Lors des études contrôlées de phase 3 versus placebo ayant évalué Cayston, les concentrations locales d'aztréonam étaient généralement supérieures aux valeurs de la CMI de l'aztréonam pour
P. aeruginosa quel que soit son niveau de sensibilité.
Le traitement par 75 mg de Cayston 3 fois par jour sur une période allant jusqu'à neuf cycles de
28 jours a conduit à des améliorations cliniques importantes des symptômes respiratoires, de la fonction pulmonaire et de la densité en UFC de P. aeruginosa dans les expectorations ; aucune augmentation de la CMI₅₀ de P. aeruginosa (± 2 changements de dilution) n'a été observée, alors que la CMI₉₀ a été, par intermittence, multipliée par 4 par rapport à la CMI initiale. Dans une étude de
24 semaines contrôlée évaluant Cayston versus un comparateur actif, aucune augmentation de la CMI₅₀ de P. aeruginosa (± 2 changements de dilution) n'a été observée, tandis que la CMI₉₀ a été multipliée par 4 par rapport à la CMI initiale. À la fin de l'étude, il est observé une augmentation du pourcentage de patients chez lesquels la CMI de l'aztréonam vis-à-vis de P. aeruginosa était supérieure à la concentration critique par voie parentérale (> 8 µg/ml) de 34 % au début de l'étude à 49 %, du pourcentage de patients chez lesquels P. aeruginosa était résistant à au moins une bêta-lactamine de 56 % au début de l'étude à 67 %, et du pourcentage de patients chez lesquels
P. aeruginosa était résistant à l'ensemble des 6 bêta-lactamines testées de 13 % au début de l'étude à 18 %. Il existe un risque que les isolats de P. aeruginosa développent une résistance à l'aztréonam ou à d'autres bêta-lactamines chez les patients traités par Cayston. L'émergence d'une résistance de
P. aeruginosa à l'aztréonam administré par voie parentérale et à d'autres bêta-lactamines peut avoir des conséquences sur le traitement des exacerbations pulmonaires aiguës par des antibiotiques systémiques. Cependant, des améliorations similaires de la fonction pulmonaire ont été observées après traitement par Cayston chez des patients avec des isolats de P. aeruginosa sensibles ou résistants à l'aztréonam.
Dans des études ayant évalué Cayston sur une période allant jusqu'à neuf cycles de 28 jours, il n'a été observé aucune augmentation cliniquement significative de l'isolement d'autres bactéries pathogènes respiratoires à Gram négatif apparues sous traitement (genre Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia et genre Alcaligenes). Au cours de la phase randomisée de 6 mois de l'étude GS-US-205-0110, l'isolement de SASM et de SARM apparus sous traitement a été plus fréquemment observé chez les patients traités par aztréonam que chez les patients traités par une solution de tobramycine pour nébulisation. La majorité des isolements apparus sous traitement étaient intermittents. L'isolement persistant de SASM apparu sous traitement (défini comme une absence à l'inclusion/au début de l'étude puis une présence au moins lors de 3 visites consécutives ultérieures) est survenu chez 6 % des patients traités par aztréonam comparé à 3 % des patients traités par une solution de tobramycine pour nébulisation. L'isolement intermittent de SARM apparu sous traitement est survenu chez 7 % des patients traités par aztréonam comparé à 1 % des patients traités par une solution de tobramycine pour nébulisation et l'isolement persistant de SARM apparu sous traitement est survenu chez 3 % des patients traités par aztréonam comparé à aucun patient traité par une solution de tobramycine pour nébulisation. Dans la littérature il est fait état d'une association entre l'isolement persistant de SARM et une pathologie plus sévère et une mortalité accrue. Au cours des études cliniques avec Cayston, l'isolement de SARM n'a pas entraîné d'aggravation de la fonction pulmonaire.
Efficacité et sécurité cliniques
Cayston a été comparé à une solution de tobramycine pour nébulisation sur trois cycles de traitement de 28 jours dans une étude contrôlée versus comparateur actif, multicentrique, randomisée (GS-US-205-0110). Les patients participant à cette étude en Europe ayant terminé au moins un cycle de Cayston ou de solution de tobramycine pour nébulisation au cours de la phase randomisée pouvaient recevoir jusqu'à trois cycles de 28 jours de Cayston dans une phase d'extension en ouvert. Les critères d'inclusion incluaient une mucoviscidose, un VEMS ≤ 75 % de la valeur théorique, une maladie pulmonaire stabilisée, une culture récente des expectorations, positive à P. aeruginosa et un traitement antérieur par aérosols d'antibiotiques sans intolérance aux médicaments mise en évidence.
Cayston a été évalué sur une période de 28 jours de traitement (un cycle) dans deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées versus placebo (CP-AI-005 et CP-AI-007). Les patients participant à ces études pouvaient recevoir des cycles multiples de traitement par Cayston dans le cadre d'une étude de suivi en ouvert (CP-AI-006). Les critères d'inclusion étaient notamment une mucoviscidose, un VEMS compris entre 25 % et 75 % de la valeur théorique au début de l'étude et une infection pulmonaire chronique à P. aeruginosa.
Au total, 539 patients (78 % d'adultes) ont été traités dans ces études. Les études ont été réalisées en utilisant le nébuliseur Altera pour l'administration de Cayston.
GS-US-205-0110
Dans l'étude GS-US-205-0110, 268 patients atteints de mucoviscidose et ayant une infection pulmonaire chronique à P. aeruginosa ont été randomisés et ont reçu Cayston (n = 136) ou une solution de tobramycine pour nébulisation (n = 132). Cinquante-neuf patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans ont été inclus dans l'étude. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir de l'aztréonam (75 mg) par inhalation 3 fois par jour ou une solution de tobramycine pour nébulisation (300 mg) 2 fois par jour. Les traitements ont été administrés en trois cycles de 28 jours suivis chacun de 28 jours sans traitement. Les co-critères principaux de jugement étaient la non-infériorité de Cayston par rapport à une solution de tobramycine pour nébulisation en termes de variation relative du VEMS en pourcentage de la valeur théorique de l'inclusion à J 28, ainsi que la supériorité de Cayston par rapport à une solution de tobramycine pour nébulisation en termes de variation réelle du VEMS en pourcentage de la valeur théorique depuis l'inclusion sur les 3 cycles de traitement (moyenne de la variation réelle du VEMS en pourcentage de la valeur théorique observée à la fin de chaque cycle de traitement).
La variation moyenne ajustée du VEMS en pourcentage de la valeur théorique, exprimée en pourcentage, entre l'inclusion et le J 28 était de 8,35 et de 0,55 dans les groupes Cayston et solution de tobramycine pour nébulisation, respectivement (différence entre les traitements : 7,80 ; p = 0,0001 ; IC à 95 % : 3,86, 11,73). La variation réelle moyenne ajustée du VEMS en pourcentage de la valeur théorique depuis l'inclusion sur les 3 cycles de traitement, était de 2,05 et de -0,66 dans les groupes Cayston et solution de tobramycine pour nébulisation, respectivement (différence entre les traitements : 2,70 ; p = 0,0023 ; IC à 95 % : 0,98, 4,43). Le délai nécessaire avant administration par voie IV d'antibiotiques anti-Pseudonomas en relation avec les événements respiratoires était plus long pour les patients traités par aztréonam que pour ceux traités par une solution de tobramycine pour nébulisation (p = 0,0025). Les estimations de Kaplan-Meier pour cet événement à la semaine 24 étaient de 36 % chez les patients traités par aztréonam et de 54 % chez ceux traités par une solution de tobramycine pour nébulisation. En outre, par rapport à ceux traités par une solution de tobramycine pour nébulisation, les patients traités par aztréonam ont été moins hospitalisés pour des événements respiratoires (40 versus 58, p = 0,044) et ont présenté moins d'événements respiratoires nécessitant l'utilisation d'antibiotiques anti-Pseudomonas par voie IV ou par inhalation (84 versus 121,
p = 0,004). De même, l'amélioration moyenne des scores CFQ-R pour les symptômes respiratoires était supérieure chez les patients traités par aztréonam par rapport à ceux traités par une solution de tobramycine pour nébulisation sur les 3 cycles de traitement (6,30 versus 2,17, p = 0,019).
Dans le sous-groupe limité de patients ayant reçu de la tobramycine par voie inhalée pendant moins de 84 jours au cours des 12 derniers mois (n = 40), les améliorations de la fonction pulmonaire à J 28 et durant les 3 cycles de traitement de 28 jours étaient numériquement plus faibles chez les patients traités par aztréonam que chez ceux traités par une solution de tobramycine pour nébulisation.
CP-AI-007
Dans l'étude CP-AI-007, 164 patients adultes (majoritairement) et enfants ont été randomisés selon un ratio de 1 :1, aux groupes recevant Cayston 75 mg (80 patients) ou le placebo (84 patients) 3 fois par jour pendant 28 jours (un cycle). Les patients ne devaient pas avoir reçu d'antibiotiques anti-pyocyaniques pendant au moins 28 jours avant le traitement par le médicament de l'étude.
La fonction pulmonaire et les symptômes respiratoires des patients se sont améliorés de façon significative entre le début de l'étude et J28 chez les patients traités par un cycle de Cayston.
CP-AI-005
Dans l'étude CP-AI-005, 246 patients adultes (majoritairement) et enfants ont été recrutés. Tous les patients ont été traités par une solution de tobramycine pour nébulisation 300 mg, 2 fois par jour pendant les quatre semaines précédant immédiatement le traitement par Cayston ou par placebo reçu 2 ou 3 fois par jour pendant 28 jours. Les patients ont continué à prendre leurs traitements préalables, notamment des antibiotiques macrolides. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2 :2 :1 :1, aux groupes recevant de l'aztréonam 75 mg 2 ou 3 fois par jour ou le placebo à volume équivalent 2 ou 3 fois par jour pendant 28 jours immédiatement après le cycle de 28 jours de solution de tobramycine pour nébulisation en ouvert.
Le traitement par aztréonam a abouti à des améliorations significatives de la fonction pulmonaire et des symptômes respiratoires à J28 chez les 66 patients ayant reçu un cycle de traitement par Cayston 75 mg, 3 fois par jour.
CP-AI-006
L'étude CP-AI-006 était une étude de suivi en ouvert faisant suite aux études CP-AI-005 et CP-AI-007, visant à évaluer la sécurité d'une exposition répétée à l'aztréonam et les effets sur les critères d'évaluation de la maladie de cycles multiples de 28 jours. Les patients ont reçu Cayston à la même fréquence (2 ou 3 fois par jour) avec laquelle ils recevaient Cayston ou le placebo dans les études randomisées. Les patients ont continué de prendre leurs traitements préalables et, lorsque nécessaire, des antibiotiques supplémentaires ont été utilisés chez la majorité des patients pour traiter les exacerbations. Chaque cycle de 28 jours de Cayston a été suivi d'une période de 28 jours sans traitement. Sur les neuf cycles de traitement de 28 jours, les mesures de la fonction pulmonaire (VEMS), les scores CFQ-R pour les symptômes respiratoires et la densité de P. aeruginosa dans les expectorations ont fait apparaître une tendance à l'amélioration lorsque les patients étaient sous traitement par rapport aux périodes sans traitement. Cependant, en raison de la nature non contrôlée de l'étude et des traitements concomitants utilisés, aucune conclusion ne peut être émise sur la durabilité du bénéfice observé à court terme sur les cycles de traitement ultérieurs.
Population pédiatrique
Un total de 137 patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans présentant une infection chronique à
P. aeruginosa et un VEMS ≤ 75 % de la valeur théorique a reçu Cayston dans les études cliniques de phase 2 et de phase 3. Avec l'aztréonam, les patients pédiatriques ont montré des améliorations cliniques déterminées par une augmentation du VEMS, une amélioration des scores CFQ-R pour les symptômes respiratoires et une baisse de la densité de P. aeruginosa dans les expectorations. Sur la base de cette expérience clinique, Cayston est indiqué chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus en cycles répétés de 28 jours de traitement suivis chacun de 28 jours sans traitement.
En plus des 137 patients pédiatriques présentant une infection chronique à P. aeruginosa, Cayston a fait l'objet de deux études cliniques chez des patients pédiatriques présentant une nouvelle infection/colonisation à P. aeruginosa :
GS-US-205-0162
Lors d'une étude de phase 2 en ouvert (GS-US-205-0162), 105 patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 18 ans (24 patients âgés de 3 mois à < 2 ans ; 25 patients âgés de 2 ans à < 6 ans ; 56 patients âgés de 6 ans à < 18 ans) atteints de mucoviscidose et présentant une infection documentée à P. aeruginosa, (colonisation initiale ou nouvellement apparue) ont reçu Cayston 3 fois par jour pendant un cycle unique de 28 jours.
Sur les 101 patients, présentant tous des cultures positives à P. aeruginosa dans les 30 jours précédant le recrutement dans l'étude et ayant terminé le cycle de traitement de 28 jours, 56 d'entre eux (55,4%) n'étaient plus porteurs de P. aeruginosa à l'inclusion. 89,1 % (n = 90) n'étaient plus porteurs de
P. aeruginosa à la fin du traitement (J28) et 75,2 % (n = 76) n'étaient plus porteurs de P. aeruginosa 1 mois après la fin du traitement (J56). Au total, 79 patients ayant terminé un cycle de traitement de 28 jours et n'ayant pas reçu d'autres antibiotiques anti-pyocyaniques au cours de la période de traitement étaient évaluables 6 mois après la fin du traitement ; parmi eux, 58,2 % (n = 46) n'étaient toujours pas porteurs de P. aeruginosa pendant cette période.
GS-US-205-1850
Dans une étude de phase 3b (GS-US-205-1850), 149 patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 18 ans (30 patients âgés de 3 mois à < 2 ans ; 42 patients âgés de 2 à < 6 ans ; 77 patients âgés de 6 à
< 18 ans) atteints de mucoviscidose et présentant une nouvelle infection/colonisation à P. aeruginosa ont reçu Cayston administré 3 fois par jour, randomisés pour une durée de traitement de 14 jours
(74 patients) et de 28 jours (75 patients) selon un ratio 1:1.
Le traitement de 14 jours n'a pas démontré sa non-infériorité par rapport au traitement de 28 jours ; par conséquent, le traitement de 28 jours demeure le traitement recommandé.