Azithromycine 1,5 % (15 mg/ml) collyre en solution en récipient unidose

Classe pharmacothérapeutique : antibiotiques, code ATC : S01AA26.

Mécanisme d'action

L'azithromycine est un macrolide de seconde génération, appartenant à la classe des azalides.

Cet antibiotique inhibe la synthèse des protéines bactériennes en se liant à la sous-unité 50 S du ribosome et en empêchant la translocation peptidique.

Mécanismes de résistance

Il est généralement rapporté que la résistance de différentes espèces bactériennes aux macrolides est associée à trois mécanismes : modification de la cible, inactivation de l'antibiotique ou altération du transport antibiotique (efflux). Différents systèmes de pompes à efflux ont été décrits chez les bactéries. Chez les streptocoques, un système d'efflux important contrôlé par les gènes mef aboutit à une résistance limitée aux macrolides (phénotype M). La modification de la cible par des méthylases contrôlées par les gènes erm (phénotype MLSB) peut entraîner une résistance croisée vis-à-vis de plusieurs classes d'antibiotiques (voir ci-après).

La résistance croisée est totale entre l'érythromycine, l'azithromycine, les autres macrolides et les lincosamides et les streptogramines B pour Streptococcus pneumoniae, les streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A, Enterrococcus spp. et Staphylococcus aureus, y compris S. aureus résistant à la méticilline (SARM).

Des mutants constitutifs de souches présentant une résistante inductible avec erm(A) ou erm(C) peuvent être sélectionnés in vitro à des fréquences basses ~10 ufc en présence d'azithromycine.

Concentrations critiques

L'établissement de la liste des micro-organismes présentée ci-dessous a tenu compte des indications (voir rubrique 4.1).

Les concentrations critiques et le spectre d'activité in vitro présentés ci-dessous sont applicables à l'utilisation systémique. Ces concentrations ne sont pas directement transportables à l'utilisation topique oculaire en raison des concentrations atteintes in situ et des conditions physicochimiques locales qui peuvent modifier l'activité générale de l'antibiotique au site d'application.

Selon l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), les concentrations critiques suivantes ont été définies pour l'azithromycine :

Haemophilus influenzae. : sensible ≤ 0,12 mg/l et résistant > 4 mg/l

Moraxella catarrhalis : sensible ≤ 0,5 mg/l et résistant > 0,5 mg/l

Neisseria gonorrhoeae : sensible ≤ 0,25 mg/l et résistant > 0,5 mg/l

Staphylococcus spp.* : sensible ≤ 1,0 mg/l et résistant > 2,0 mg/l

Streptococcus pneumoniae : sensible ≤ 0,25 mg/l et résistant > 0,5 mg/l

Streptococcus A, B, C, G : sensible ≤ 0,25 mg/l et résistant > 0,5 mg/l

*spp. inclut toutes les espèces du genre.

Pour les autres espèces listées, l'EUCAST indique que les sensibilités obtenues pour l'érythromycine peuvent être utilisées pour l'azithromycine.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Tableau : spectre d'activité antibactérienne de l'azithromycine pour des espèces bactériennes correspondant aux indications

<table> <tbody><tr> <td> Espèces habituellement sensibles </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram négatif </td> </tr> <tr> <td> Moraxella (Branhamella) catarrhalis </td> </tr> <tr> <td> Neisseria gonorrhoae </td> </tr> <tr> <td> Haemophilus influenzae </td> </tr> <tr> <td> Haemophilus parainfluenzae </td> </tr> <tr> <td> Autres </td> </tr> <tr> <td> Chlamydia trachomatis\* </td> </tr> <tr> <td> Espèces inconstamment sensibles (résistance acquise ≥ 10 %) </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram positif </td> </tr> <tr> <td> Staphylococcus aureus (méticilline-résistant et méticilline-sensible) </td> </tr> <tr> <td> Staphylococcus coagulase negative (méticilline-résistant et méticilline-sensible) </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus pneumoniae </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus pyogenes </td> </tr> <tr> <td> Streptococci viridans </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus agalactiae </td> </tr> <tr> <td> Streptococcus groupe G </td> </tr> <tr> <td> Espèces naturellement résistantes </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram positif </td> </tr> <tr> <td> Corynebacterium spp. </td> </tr> <tr> <td> Enterococcus faecium </td> </tr> <tr> <td> Aérobies à Gram négatif </td> </tr> <tr> <td> Pseudomonas aeruginosa </td> </tr> <tr> <td> Acinetobacter </td> </tr> <tr> <td> Enterobacteriaceae </td> </tr> </tbody></table>

* Efficacité clinique démontrée pour les souches sensibles isolées dans les indications approuvées.

$ Espèce naturellement intermédiaire

Les conjonctivites dues à Neisseria gonorrhoeae requièrent un traitement systémique (voir rubrique 4.4).

Informations issues des essais cliniques

Conjonctivites trachomateuses dues à Chlamydia trachomatis

AZYTER a été évalué dans une étude randomisée, menée sur 2 mois, réalisée en double insu et comparant AZYTER à une dose unique d'azithromycine administrée par voie orale, chez 670 enfants (âgés de 1 à 10 ans) ayant un trachome. Le critère principal d'efficacité était la guérison clinique à J60, soit le stade TF0 (TF = inflammation trachomateuse-folliculaire) (selon l'échelle simplifiée de l'OMS). A J60, le taux de guérison clinique avec AZYTER instillé 2 fois par jour pendant 3 jours (96,3%) était non-inférieur à celui de l'azithromycine orale (96,6%).

L'efficacité clinique d'AZYTER (instillé deux fois par jour pendant 3 jours) dans le traitement de masse curatif et prophylactique du trachome d'une population entière (à partir de la naissance) a été évaluée dans une étude de phase IV multicentrique, ouverte, simple bras menée dans une région au nord du Cameroun (112 000 patients). Trois périodes de traitement annuel ont été réalisées. Le critère principal d'efficacité était la prévalence du trachome actif, c'est-à-dire le trachome inflammatoire folliculaire ou le trachome inflammatoire intense (TF+TI0 ou TF+TI+). Pour l'analyse, l'évaluation clinique du trachome a été réalisée chaque année sur un échantillon de 2400 enfants âgés de ≥ 1 an à < 10 ans sélectionnés par randomisation. La prévalence du trachome actif (TF+TI0 ou TF+TI+) qui était de 31,1% pour l'Année 0 (avant les instillations d'AZYTER) a chuté à 6,3% pour l'Année 1 et à 3,1% pour les Années 2 et 3.

Dans toute la population traitée, il n'y a pas eu d'effets indésirables sérieux en relation avec le produit de l'étude.

Conjonctivites bactériennes purulentes

AZYTER a été évalué dans une étude randomisée, les investigateurs en insu, comparant AZYTER instillé 2 fois par jour pendant 3 jours, à la tobramycine 0,3% collyre instillée toutes les 2 heures pendant 2 jours puis 4 fois par jour pendant 5 jours, chez 1043 sujets (population en intention de traiter) ayant une conjonctivite bactérienne purulente. Parmi eux, ont été inclus 109 enfants âgés de 11 ans maximum, dont 5 nouveau-nés (0 à 27 jours) et 38 nourrissons et jeunes enfants (28 jours à 23 mois). Dans la population per protocole (n=471), il n'y avait aucun nouveau-né et seulement 16 nourrissons et jeunes enfants. L'étude clinique a été réalisée dans différentes zones géographiques en Europe, Afrique du Nord et Inde. Le critère principal d'efficacité était la guérison clinique à J9 (population per protocole), définie par un score de 0 pour l'hyperhémie conjonctivale bulbaire et les sécrétions purulentes. A J9, le taux de guérison clinique avec AZYTER (87,8%) était non-inférieur à celui observé sous tobramycine (89,4%). Le taux de guérison microbiologique sous AZYTER était comparable à celui obtenu avec la tobramycine.

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité d'AZYTER ont été démontrées chez les patients pédiatriques ≤ 18 ans dans une étude randomisée, en simple insu (investigateur masqué). Cette étude comparait AZYTER à la tobramycine chez les 282 patients analysés répondant au diagnostic de conjonctivite bactérienne purulente (le sous-groupe 0 jour - < 24 mois incluait 148 patients). Les patients ont reçu soit de l'AZYTER, instillé deux fois par jour pendant 3 jours, soit de la tobramycine 0,3% collyre, instillée toutes les deux heures pendant 2 jours puis quatre fois par jour pendant 5 jours. Le critère d'efficacité principal était la guérison clinique de l'œil le plus affecté à J3 pour les patients ayant une culture bactérienne positive à J0. La guérison clinique de l'œil le plus affecté à J3 a été significativement supérieure dans le groupe AZYTER (47%) par rapport au groupe tobramycine (28%). A J7, 89% des patients traités par AZYTER étaient guéris contre 78 % des patients traités par tobramycine. Concernant la résolution bactériologique à J7, aucune différence statistique n'a été retrouvée entre les deux groupes de traitement.

AZYTER (instillé deux fois par jour pendant 3 jours) a été bien toléré dans tous les groupes d'âge de cette importante étude réalisée dans une population pédiatrique. Les effets observés chez les patients pédiatriques ont déjà été observés chez les adultes ; aucun nouvel effet indésirable n'a été identifié chez les sujets pédiatriques. De plus, pour l'évolution clinique, aucune tendance liée à l'âge n'a pu être mise en évidence. La courte durée du traitement avec l'azithromycine à 1,5%, le faible nombre d'instillations nécessaires et la facilité d'instillation des gouttes chez les enfants ont été appréciés aussi bien par les enfants que par les parents.