Azacitidine 25 mg/ml poudre pour suspension injectable

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, Analogues de la pyrimidine, code ATC : L01BC07.

Mécanisme d'action

L'azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l'encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l'ADN. Les effets cytotoxiques de l'azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et de protéines, son incorporation dans l'ARN et l'ADN, et l'activation des voies de dégradation de l'ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l'azacitidine. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN entraîne l'inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l'ADN. L'hypométhylation de l'ADN des gènes qui sont impliqués dans la régulation du cycle cellulaire normal, la différentiation et les voies de l'apoptose, et qui présentent une méthylation aberrante peut entraîner une réexpression des gènes suppresseurs de tumeurs et une restauration de leurs fonctions. L'importance relative de l'hypométhylation de l'ADN par rapport à la cytotoxicité ou aux autres activités de l'azacitidine en termes de résultats cliniques observés n'a pas été établie.

Efficacité et sécurité clinique

Population de patients adultes (SMD, LMMC et LAM [avec 20 à 30 % de blastes médullaires])

L'efficacité et la sécurité de l'azacitidine ont été étudiées dans une étude comparative, internationale, multicentrique, contrôlée, en ouvert, randomisée, sur groupes parallèles, de phase 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) chez des patients adultes atteints de : SMD à risque intermédiaire-2 ou élevé selon l'index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS), anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB), anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-T) et leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) modifiée selon le système de classification franco-américano-britannique (FAB). L'AREB-T (21 à 30 % de blastes) est désormais classée parmi les LAM d'après le système de classification actuel de l'OMS. L'azacitidine ajoutée au traitement symptomatique optimal (Best Supportive Care, BSC) (n = 179) a été comparée aux traitements classiques (Conventional Care Regimens, CCR). Les CCR étaient constitués du BSC seul (n = 105), de cytarabine à faible dose plus le BSC (n = 49) ou d'une chimiothérapie d'induction standard plus le BSC (n = 25). Le choix d'un des trois CCR a été fait par le médecin pour chaque patient avant la randomisation. Les patients ont reçu le CCR préalablement sélectionné s'ils n'étaient pas randomisés dans le groupe de traitement par azacitidine. Entre autres critères d'inclusion, les patients devaient présenter un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2. Les patients atteints de SMD secondaire ont été exclus de l'étude. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la durée de survie globale. L'azacitidine a été administrée par injection sous-cutanée à la dose de 75 mg/m quotidiennement pendant 7 jours, suivis d'une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours) pendant une durée médiane de 9 cycles (intervalle = 1 à 39) et une durée moyenne de 10,2 cycles. Au sein de la population en intention de traiter (ITT), l'âge médian était de 69 ans (intervalle : 38 à 88 ans).

Dans la population en ITT, constituée de 358 patients (179 sous azacitidine et 179 sous CCR), le traitement par azacitidine a été associé à une durée de survie médiane de 24,46 mois contre 15,02 mois chez les patients sous CCR, soit une différence de 9,4 mois, avec une valeur de p = 0,0001 avec le test du log-rank stratifié. Le rapport de risque (RR) correspondant aux effets de ce traitement a été de 0,58 (IC à 95 % : 0,43 ; 0,77). Le taux de survie à deux ans a été de 50,8 % chez les patients sous azacitidine contre 26,2 % chez les patients sous CCR (p < 0,0001)

Abréviations : AZA = azacitidine ; CCR = traitements classiques (conventional care regimens) ; CI = intervalle de confiance (confidence interval) ; HR = risque relatif (hazard ratio)

Les bénéfices de l'azacitidine en termes de survie ont été cohérents indépendamment du traitement CCR choisi (BSC seul, cytarabine à faible dose plus BSC ou chimiothérapie d'induction standard plus BSC) dans le groupe témoin.

Lorsque les différents sous-groupes cytogénétiques IPSS ont été analysés, des résultats similaires ont été obtenus en termes de survie globale médiane dans tous les groupes (profils cytogénétiques de bon pronostic, de pronostic intermédiaire ou de mauvais pronostic y compris les monosomies 7).

Les analyses des sous-groupes par classes d'âge ont fait apparaître une augmentation de la survie globale médiane dans tous les groupes (< 65 ans, ≥ 65 ans et ≥ 75 ans).

Le traitement par azacitidine a été associé à un délai médian avant décès ou transformation en LAM de 13,0 mois contre 7,6 mois chez les patients sous CCR, soit une amélioration de 5,4 mois avec une valeur de p = 0,0025 avec le test du log-rank stratifié.

Le traitement par azacitidine a également été associé à une réduction des cytopénies et des symptômes associés. Le traitement par azacitidine a entraîné une réduction du besoin en transfusions de plaquettes et de globules rouges. Sur l'ensemble des patients du groupe sous azacitidine qui étaient initialement dépendants des transfusions de globules rouges, 45,0 % sont devenus indépendants des transfusions de globules rouges pendant la période de traitement, contre 11,4 % dans les groupes sous CCR poolés (soit une différence statistiquement significative (p < 0,0001) de 33,6 % (IC à 95 % : 22,4 ; 44,6). Parmi les patients initialement dépendants des transfusions de globules rouges devenus indépendants, la durée médiane de cette indépendance a été de 13 mois dans le groupe sous azacitidine.

La réponse au traitement a été évaluée par l'investigateur ou par le Comité de revue indépendant (CRI). La réponse globale (rémission complète [RC] + rémission partielle [RP]) déterminée par l'investigateur a été de 29 % dans le groupe sous azacitidine et de 12 % dans les groupes sous CCR poolés (p = 0,0001). La réponse globale (RC + RP) déterminée par le CRI dans l'étude AZA PH GL 2003 CL 001 a été de 7 % (12/179) dans le groupe sous azacitidine contre 1 % (2/179) dans les groupes sous CCR poolés (p = 0,0113). Les différences entre les évaluations du CRI et de l'investigateur s'expliquent par l'utilisation des critères du groupe de travail international (International Working Group, IWG), lesquels requièrent une amélioration des numérations sanguines périphériques et le maintien de cette amélioration pendant au minimum 56 jours. Un bénéfice en termes de survie a également été démontré chez les patients n'ayant pas obtenu de réponse complète/partielle suite au traitement par l'azacitidine. Une amélioration hématologique (majeure ou mineure) déterminée par le CRI a été obtenue chez 49 % des patients sous azacitidine contre 29 % des patients dans les groupes sous CCR poolés (p < 0,0001).

Sur l'ensemble des patients présentant initialement une ou plusieurs anomalies cytogénétiques, le pourcentage de patients ayant bénéficié d'une réponse cytogénétique majeure a été similaire dans le groupe sous azacitidine et dans les groupes sous CCR poolés. Le taux de réponses cytogénétiques mineures a été supérieur de façon statistiquement significative (p = 0,0015) dans le groupe sous azacitidine (34 %) par rapport aux groupes sous CCR poolés (10 %).

Population de patients adultes âgés de 65 ans et plus présentant une LAM avec > 30 % de blastes médullaires

Les résultats présentés ci-dessous représentent la population en intention de traiter évaluée dans l'étude AZA-AML-001 (voir la rubrique 4.1 pour l'indication autorisée).

L'efficacité et la sécurité de l'azacitidine ont été étudiées dans une étude de phase 3 internationale, multicentrique, contrôlée, en ouvert, sur groupes parallèles, chez des patients âgés de 65 ans et plus présentant une LAM de novo ou secondaire récemment diagnostiquée avec > 30 % de blastes médullaires selon la classification de l'OMS, qui n'étaient pas éligibles à une GCSH. L'azacitidine plus BSC (n = 241) a été comparée aux CCR. Les CCR consistaient en BSC seul (n = 45), cytarabine à faible dose plus BSC (n = 158) ou chimiothérapie intensive standard avec cytarabine et anthracycline plus BSC (n = 44). Le choix d'un des trois CCR a été fait par le médecin pour chaque patient avant la randomisation. Les patients ont reçu le CCR préalablement sélectionné s'ils n'étaient pas randomisés dans le bras de traitement par azacitidine. Parmi les critères d'inclusion, les patients devaient avoir un indice de performance ECOG de 0 à 2 et présenter des anomalies cytogénétiques de risque intermédiaire ou défavorable. Le critère d'évaluation principal de l'étude était d'évaluer la durée de survie globale.

L'azacitidine a été administrée par voie SC à la dose de 75 mg/m/jour pendant 7 jours, suivis d'une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours), pendant un nombre médian de 6 cycles (intervalle : 1 à 28) ; les patients du groupe BSC seul ont été traités pendant un nombre médian de 3 cycles (intervalle : 1 à 20), les patients du groupe cytarabine à faible dose pendant un nombre médian de 4 cycles (intervalle : 1 à 25) et les patients du groupe chimiothérapie intensive standard pendant un nombre médian de 2 cycles (intervalle : 1 à 3, cycle d'induction plus 1 ou 2 cycle(s) de consolidation).

Les paramètres individuels initiaux étaient comparables entre les groupes azacitidine et CCR. L'âge médian des patients était de 75,0 ans (intervalle : 64 à 91 ans), 75,2 % étaient caucasiens et 59,0 % étaient des hommes. Lors de l'inclusion, 60,7 % des patients présentaient une LAM sans spécification particulière, 32,4 % une LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies, 4,1 % une néoplasie myéloïde secondaire à un traitement et 2,9 % une LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes selon la classification de l'OMS.

Dans l'analyse en ITT portant sur 488 patients (241 patients traités par azacitidine et 247 patients recevant un CCR), le traitement par azacitidine a été associé à une durée de survie médiane de 10,4 mois versus 6,5 mois chez les patients recevant un CCR, soit une différence de 3,8 mois, avec une valeur de p = 0,1009 selon un test du log-rank stratifié (bilatéral). Le rapport de risque (RR) pour l'effet du traitement a été de 0,85 (IC à 95 % = 0,69 ; 1,03). Les taux de survie à un an ont été de 46,5 % chez les patients recevant l'azacitidine versus 34,3 % chez les patients recevant un CCR.

Le modèle à risques proportionnels de Cox ajusté pour les facteurs pronostiques initiaux prédéfinis a montré un RR de 0,80 pour l'azacitidine versus CCR (IC à 95 % = 0,66 ; 0,99, p = 0,0355).

De plus, bien que l'étude n'ait pas eu la puissance nécessaire pour démontrer une différence statistiquement significative dans la comparaison du groupe traité par l'azacitidine aux groupes recevant les CCR présélectionnés, la survie chez les patients traités par azacitidine a été plus longue comparé aux options de traitement CCR, BSC seul et cytarabine à faible dose plus BSC, et comparable à celle observée dans le bras recevant la chimiothérapie intensive standard plus BSC.

Dans tous les sous-groupes prédéfinis [âge (< 75 ans et ≥ 75 ans), sexe, groupe ethnique, indice de performance ECOG (0 ou 1 et 2), risque cytogénétique lors de l'inclusion (intermédiaire et défavorable), région géographique, classification OMS de la LAM (incluant LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies), numération leucocytaire lors de l'inclusion (≤ 5 x 10/L et > 5 x 10/L), taux de blastes médullaires lors de l'inclusion (≤ 50 % et > 50 %) et antécédents de SMD], il a été observé une tendance à un bénéfice de SG en faveur de l'azacitidine.

Le RR pour la SG a atteint la significativité statistique dans quelques sous-groupes prédéfinis, dont les patients ayant un risque cytogénétique défavorable, les patients présentant une LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies, les patients âgés de moins de 75 ans, les femmes et les patients blancs.

Les réponses hématologique et cytogénétique ont été évaluées par les investigateurs et par le CRI avec des résultats comparables. Le taux de réponse globale (rémission complète [RC] + rémission complète avec récupération incomplète de la numération sanguine [RCi]) déterminé par le CRI a été de 27,8 % dans le bras recevant l'azacitidine et de 25,1 % dans les bras sous CCR poolés (p = 0,5384). Chez les patients ayant obtenu une RC ou une RCi, la durée de rémission médiane a été de 10,4 mois (IC à 95 % = 7,2 ; 15,2) chez les patients recevant l'azacitidine et de 12,3 mois (IC à 95 % = 9,0 ; 17,0) chez les patients recevant un CCR. Un bénéfice en termes de survie a également été démontré pour l'azacitidine par rapport aux CCR chez les patients qui n'avaient pas obtenu de réponse complète.

Le traitement par azacitidine a amélioré les numérations sanguines périphériques et a entraîné une diminution du besoin de transfusions de globules rouges (GR) et de plaquettes. Un patient était considéré comme dépendant des transfusions de globules rouges ou de plaquettes lors de l'inclusion s'il avait reçu une ou plusieurs transfusions de GR ou de plaquettes au cours des 56 jours (8 semaines) précédant ou suivant la randomisation respectivement. Un patient était considéré comme indépendant des transfusions de GR ou de plaquettes pendant la période de traitement s'il n'avait pas reçu de transfusions de GR ou de plaquettes pendant 56 jours consécutifs au cours de la période de notification.

Chez les patients du bras azacitidine qui étaient initialement dépendants des transfusions de globules rouges, 38,5 % (IC à 95 % = 31,1 ; 46,2) sont devenus indépendants des transfusions de GR pendant la période de traitement contre 27,6 % (IC à 95 % = 20,9 ; 35,1) des patients des groupes CCR poolés. Chez les patients qui étaient initialement dépendants des transfusions de globules rouges et qui sont devenus indépendants des transfusions pendant la période de traitement, la durée médiane d'indépendance aux transfusions de GR a été de 13,9 mois dans le bras azacitidine et n'a pas été atteinte dans le bras CCR.

Chez les patients du bras azacitidine qui étaient dépendants des transfusions de plaquettes lors de l'inclusion, 40,6 % (IC à 95 % = 30,9 ; 50,8) sont devenus indépendants des transfusions pendant la période de traitement contre 29,3 % (IC à 95 %= 19,7 ; 40,4) des patients des groupes CCR poolés. Chez les patients qui étaient initialement dépendants des transfusions de plaquettes et qui sont devenus indépendants des transfusions pendant la période de traitement, la durée médiane d'indépendance aux transfusions de plaquettes a été de 10,8 mois dans le bras azacitidine et de 19,2 mois dans le bras CCR.

La qualité de vie liée à la santé (QdVLS) a été évaluée à l'aide du questionnaire de base sur la qualité de vie de l'European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30). Les données de QdVLS ont pu être analysées pour un sous-groupe de la population totale de l'étude. Malgré des limites dans l'analyse, les données disponibles semblent indiquer que les patients ne présentent pas une détérioration significative de la qualité de vie pendant le traitement par azacitidine.

Population pédiatrique

L'étude AZA-JMML-001 était une étude de phase II, internationale, multicentrique, en ouvert, visant à évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la sécurité et l'activité de l'azacitidine avant une GCSH chez des patients pédiatriques atteints d'un SMD ou d'une LMMJ avancé(e) nouvellement diagnostiqué(e). L'objectif principal de l'étude clinique était d'évaluer l'effet de l'azacitidine sur le taux de réponse au Cycle 3, Jour 28.

Les patients (SMD, n = 10 ; LMMJ, n = 18, 3 mois à 15 ans ; 71 % de garçons) ont été traités par 75 mg/m² d'azacitidine par voie intraveineuse, quotidiennement les Jours 1 à 7 d'un cycle de 28 jours pendant un minimum de 3 cycles et un maximum de 6 cycles.

L'inclusion dans le bras SMD de l'étude a été arrêtée après 10 patients SMD en raison du manque d'efficacité : aucune réponse confirmée n'a été rapportée pour ces 10 patients.

Dans le bras LMMJ de l'étude, 18 patients (13 avec la mutation somatique PTPN11, 3 avec NRAS et 1 avec KRAS, et 1 diagnostic clinique de neurofibromatose de type 1 [NF-1]) ont été inclus. Seize patients ont effectué 3 cycles de traitement et 5 ont terminé les 6 cycles. Un total de 11 patients LMMJ a présenté une réponse clinique au Cycle 3, Jour 28, et parmi ces 11 sujets, 9 (50 %) avaient une réponse clinique confirmée (3 sujets avec une RCc et 6 sujets avec une RPc).

Parmi la cohorte de patients LMMJ traités par azacitidine, 7 patients (43,8 %) ont montré une réponse plaquettaire soutenue (numération ≥ 100 x 10/L) et 7 patients (43,8 %) ont nécessité une transfusion à la GCSH. La GCSH a pu être effectuée chez 17 patients sur les 18.

En raison de sa conception (petit nombre de patients et différents facteurs de confusion), cette étude ne permet pas de conclure si l'azacitidine avant la GCSH améliore la survie chez les patients LMMJ.

L'étude AZA-AML-004 était une étude de phase II, multicentrique et en ouvert, visant à évaluer la sécurité, la pharmacodynamique et l'efficacité de l'azacitidine par rapport à l'absence de tout traitement anticancéreux chez l'enfant et le jeune adulte présentant une LAM en rechute moléculaire après une RC1.

Sept patients (âge médian : 6,7 ans [intervalle : 2 à 12 ans] ; 71,4 % de garçons) ont été traités par 100 mg/m² d'azacitidine par voie intraveineuse quotidiennement les Jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours pendant un maximum de 3 cycles.

Cinq patients ont passé une évaluation de la maladie résiduelle minimale (MRM) le Jour 84. 4 d'entre eux ont atteint une stabilisation moléculaire (n = 3) ou une amélioration moléculaire (n = 1) et 1 patient a présenté une rechute clinique. Six des 7 patients (90 % [IC à 95 % = 0,4 ; 1,0]) traités par l'azacitidine avaient reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).

En raison de la faible taille de l'échantillon, l'efficacité de l'azacitidine chez les patients pédiatriques présentant une LAM ne peut pas être établie.

Voir la rubrique 4.8 pour des informations sur la sécurité.