Azacitidine 200 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la pyrimidine, Code ATC : L01BC07
Mécanisme d'action
L'azacitidine est un inhibiteur des ADN méthyltransférases et un modificateur épigénétique. L'azacitidine est incorporée dans l'ADN et l'ARN après captation cellulaire et biotransformation enzymatique en nucléotide triphosphate. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ADN des cellules de LAM modifie les mécanismes épigénétiques par le biais de l'inhibition des ADN méthyltransférases et de la réduction de la méthylation de l'ADN. Cela entraîne une modification de l'expression génique, incluant une ré-expression des gènes régulant la suppression tumorale, les voies immunitaires, le cycle cellulaire et la différenciation cellulaire. L'incorporation de l'azacitidine dans l'ARN des cellules de LAM inhibe les ARN méthyltransférases, réduit la méthylation de l'ARN et diminue la stabilité de l'ARN et la synthèse protéique.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité d'Onureg ont été étudiées dans l'étude de phase III multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles QUAZAR AML-001 (étude CC-486-AML-001), visant à évaluer Onureg par rapport au placebo en traitement de maintenance chez des patients atteints de LAM. Les patients inclus présentaient une LAM de novo, une LAM secondaire à un syndrome myélodysplasique (SMD) diagnostiqué antérieurement ou une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) ; les patients étaient âgés de 55 ans et plus et avaient obtenu une première rémission complète (RC) ou une rémission complète avec récupération incomplète de la numération formule sanguine (RCi) au cours des 4 mois (± 7 jours) suivant une chimiothérapie d'induction intensive avec ou sans traitement de consolidation. Les patients n'étaient pas éligibles à une GCSH au moment de la randomisation ; cela incluait les patients pour lesquels un donneur n'était pas disponible et ceux qui avaient choisi de ne pas recevoir de GCSH.
Dans les deux bras de traitement, les patients recevaient les meilleurs soins de support jugés nécessaires par l'investigateur. Les meilleurs soins de support incluaient, mais sans s'y limiter, l'administration de transfusions de globules rouges (GR), de transfusions de plaquettes, d'agents stimulant l'érythropoïèse, d'antibiotiques, d'antiviraux et/ou d'antifongiques, de G-CSF, d'antiémétiques et un soutien nutritionnel.
Les patients ayant obtenu une RC ou une RCi après la fin d'une chimiothérapie d'induction intensive avec ou sans traitement de consolidation recevaient Onureg 300 mg (N = 236) ou le placebo (N = 233) une fois par jour les jours 1 à 14 de chaque cycle de 28 jours. En cas de rechute de la maladie (taux de blastes de 5 % à 15 % dans le sang périphérique ou la moelle osseuse), à l'appréciation du médecin, la durée d'administration était augmentée à 21 jours de cycles de traitement de 28 jours répétés. Le traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (taux de blastes supérieur à 15 % dans le sang périphérique ou la moelle osseuse) ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Au total, 472 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans les bras de traitement par Onureg ou placebo. Comme le montre le tableau 3, les caractéristiques démographiques et cliniques de la population atteinte de LAM étaient équilibrées entre les bras de traitement. La durée médiane de traitement était de 11,6 mois (plage : 0,5 à 74,3 mois) dans le bras Onureg contre 5,7 mois (plage : 0,7 à 68,5 mois) dans le bras placebo. Au total, le schéma posologique a été étendu à 300 mg pendant 21 jours en raison d'une rechute de la LAM chez 51 patients (21 %) recevant Onureg et 40 patients (17 %) recevant le placebo.
Sur les 469 patients inclus dans l'étude de phase III recevant le traitement, 61 % (285/469) étaient âgés de 65 ans et plus et 11 % (51/469) étaient âgés de 75 ans et plus. En général, il n'a pas été observé de différences en termes de sécurité ou d'efficacité d'Onureg entre ces patients et les patients plus jeunes.
Tableau 3 : Caractéristiques démographiques et cliniques initiales dans
l'étude CC-486-AML-001

Paramètre	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
Âge (ans)
Médiane (min, max)	68,0 (55, 86)	68,0 (55, 82)
Tranche d'âge, n (%)
< 65 ans	66 (27,7)	68 (29,1)
≥ 65 ans à < 75 ans	144 (60,5)	142 (60,7)
≥ 75 ans	28 (11,8)	24 (10,3)
Sexe, n (%)
Hommes	118 (49,6)	127 (54,3)
Femmes	120 (50,4)	107 (45,7)
Groupe ethnique, n (%)
Blancs	216 (90,8)	197 (84,2)
Noirs ou Afro-américains	2 (0,8)	6 (2,6)
Asiatiques	6 (2,5)	20 (8,5)
Autre	12 (5,0)	11 (4,7)
Non enregistré ou rapporté	2 (0,8)	0 (0)
Indice de performance ECOG, n (%)
0	116 (48,7)	111 (47,4)
1	101 (42,4)	106 (45,3)
2	21 (8,8)	15 (6,4)
3	0 (0)	2 (0,9)
Statut de risque cytogénétique au moment du diagnostic, n (%)
Risque intermédiaire1	203 (85,3)	203 (86,6)
Risque élevé2	35 (14,7)	31 (13,2)
Classification initiale de la LAM, n (%)
LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes	39 (16,4)	46 (19,7)
LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies	49 (20,6)	42 (17,9)
Néoplasies myéloïdes post-traitement	2 (0,8)	0 (0)
LAM sans spécification particulière	148 (62,2)	145 (62,0)
Données manquantes	0 (0)	1 (0,4)
Type de LAM, n (%)
Primitive (de novo)	213 (89,5)	216 (92,3)
Secondaire	25 (10,5)	18 (7,7)
Paramètre	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
Statut de MRM au moment de la randomisation3, n (%)
Négatif	133 (55,9)	111 (47,4)
Positif	103 (43,3)	116 (49,6)
Données manquantes	2 (0,8)	7 (3,0)

LAM = leucémie aiguë myéloïde ; SMD = syndrome myélodysplasique ; LMMC = leucémie myélomonocytaire chronique ; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group ; RC = rémission morphologique complète ;
RCi = rémission morphologique complète avec récupération incomplète de la numération formule sanguine.
¹ Le risque intermédiaire était défini par : cytogénétique normale, trisomie 8, translocation t(9;11) ou autre anomalie non définie.
² Le risque élevé était défini par une cytogénétique complexe (≥ 3 anomalies) : -5, 5q-, -7, 7q-, 11q23 - non t(9;11), inv(3), t(3;3), t(6;9) ou t(9;22). Source pour la définition des risques intermédiaire et élevé : National comprehensive cancer network clinical practice guidelines in oncology for AML.
³ La MRM dans la moelle osseuse était mesurée pendant la période de sélection par cytométrie en flux à un niveau de sensibilité de 0,1 %.
La majorité des patients avaient reçu un traitement de consolidation après le traitement d'induction, tant dans le bras Onureg (78 %) que dans le bras placebo (82 %) ; dans chaque bras de traitement, plus de 90 % de ces patients avaient reçu un ou deux cycles de traitement de consolidation après la chimiothérapie d'induction (tableau 4).
Tableau 4 : Traitement de consolidation dans l'étude CC-486-AML-001

Paramètre	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
Ayant reçu un traitement de consolidation après l'induction
Oui, n (%)	186 (78,2)	192 (82,1)
1 cycle, n (%)	110 (46,2)	102 (43,6)
2 cycles, n (%)	70 (29,4)	77 (32,9)
3 cycles, n (%)	6 (2,5)	13 (5,6)
Non, n (%)	52 (21,8)	42 (17,9)
Statut de RC/RCi au moment de la randomisation
RC, % (n)	183 (76,9)	177 (75,6)
RCi, % (n)	50 (21,0)	44 (18,8)
Non en RC/RCi a, n (%)	5 (2,1)	11 (4,7)
Données manquantes, n (%)	0 (0)	2 (0,9)

RC = rémission complète ; RCi = rémission morphologique complète avec récupérationincomplète de la numération formule sanguine.
^a Ces patients avaient à l'inclusion un taux de blastes médullaires < 5 %, un taux de PNN <1 x 10⁹ et un taux de plaquettes < 100 x 10⁹.
L'efficacité d'Onureg chez les patients adultes atteints de LAM a été établie sur la base de la survie globale (SG) et de la survie sans rechute (SSR).
Une synthèse des résultats d'efficacité est présentée dans le tableau 5.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité dans l'étude CC-486-AML-001 (population ITT)

Critère d'évaluation	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
Survie globale
Événements de SG, n (%)	158 (66,4)	171 (73,1)
SG médiane, mois (IC à 95 %)	24,7 (18,7 ; 30,5)	14,8 (11,7 ; 17,6)
Risque relatif (IC à 95 %) Valeur p	0,69 (0,55 ; 0,86) 0,0009
Critère d'évaluation	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
Survie sans rechute
Événements, n (%)	164 (68,9)	181 (77,4)
SSR médiane, mois (IC à 95 %)	10,2 (7,9 ; 12,9)	4,8 (4,6 ; 6,4)
Risque relatif (IC à 95 %) Valeur p	0,65 (0,52 ; 0,81) 0,0001
Délai jusqu'à la rechute
Ayant rechuté, n (%)	154 (64,7)	179 (76,5)
Délai médian jusqu'à la rechute, mois (IC à 95 %)	10,2 (8,3 ; 13,4)	4,9 (4,6 ; 6,4)
Délai jusqu'à l'arrêt du traitement
Ayant arrêté le traitement, n (%)	193 (81,1)	208 (88,9)
Délai médian jusqu'à l'arrêt du traitement, mois (IC à 95 %)	11,4 (9,8 ; 13,6)	6,1 (5,1 ; 7,4)
Ayant arrêté le traitement – rechute de la maladie, n (%)	143 (60,1)	180 (76,9)

IC = intervalle de confiance.
Les analyses en sous-groupes prédéfinies de la SG et de la SSR ont montré un effet du traitement uniforme pour Onureg dans tous les sous-groupes stratifiés en fonction des caractéristiques démographiques et cliniques, incluant le risque cytogénétique lors de l'inclusion, le nombre de cycles de consolidation antérieurs reçus et le statut de RC/RCi.
Les courbes de Kaplan-Meier présentent les résultats de SG (voir figure 1) et de SSR (voir figure 2).
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale : Onureg versus placebo (population
ITT)
Placebo
RR stratifié : 0,69 (IC à 95 % : 0,55 ; 0,86) Valeur p (test du log-rank stratifié) : 0,0009
Placebo
Temps (mois) depuis la randomisation
Nombre à risque
_Pr^o
_ba^b
_ilit^é
_de ^s
_ur^v
ie
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
SG médiane : 14,8
SG médiane : 24,7
Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans rechute : Onureg versus placebo (population ITT)
Chez les patients pour lesquels le schéma posologique avait été étendu à 300 mg pendant 21 jours en raison d'une rechute de la maladie, les résultats en termes de SG médiane (22,8 mois avec Onureg et 14,6 mois avec le placebo) et de SSR médiane (7,4 mois avec Onureg et 4,6 mois avec le placebo) étaient comparables aux résultats globaux de l'étude.
Par rapport au placebo, il a été observé avec Onureg un effet du traitement favorable sur la SG, chez les patients ayant un statut de maladie résiduelle minimale (MRM) positif comme chez les patients ayant un statut négatif. L'effet du traitement sur la SG était plus notable chez les patients avec MRM positive (RR = 0,69 ; IC à 95 % : 0,51 ; 0,93) que chez les patients avec MRM négative (RR = 0,81 ; IC à 95 % : 0,59 ; 1,12).
Qualité de vie liée à la santé (QdVLS)
La qualité de vie liée à la santé (QdVLS) a été évaluée à l'aide de l'échelle de fatigue du questionnaire d'évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques (FACIT- échelle de fatigue), de l'indice de l'état de santé du questionnaire à cinq dimensions et trois niveaux EQ-5D-3L et d'une échelle visuelle analogique (EVA). À l'inclusion, les patients présentaient un niveau faible de fatigue et un niveau satisfaisant de QdVLS, généralement comparable à ceux de la population générale du même âge. Ce niveau de QdVLS a été maintenu au cours du temps avec Onureg par rapport à l'inclusion, ainsi que par rapport au placebo. Le délai jusqu'à la détérioration définitive de l'état de santé et le pourcentage de patients présentant une détérioration cliniquement significative étaient comparables chez les patients recevant Onureg ou le placebo. Globalement, les résultats démontrent que la QdVLS était comparable dans les bras Onureg et placebo, sans détérioration cliniquement significative au cours du temps.