Avonex 30 microgrammes/0,5 ml, solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : interférons, Code ATC : L03 AB07.
Les interférons sont une famille de protéines d'origine naturelle produites par les cellules eucaryotes en réponse à une infection virale et à d'autres inducteurs biologiques. Les interférons sont des cytokines médiatrices d'activités antivirale, antiproliférative et immunomodulatrice. On peut distinguer trois formes majeures d'interférons : les interférons alpha, bêta et gamma. Les interférons alpha et bêta sont classés en type I et l'interféron gamma est en type II. Ces interférons ont des activités biologiques qui se chevauchent tout en étant clairement identifiables. Ils peuvent également se différencier par leurs sites cellulaires de synthèse.
L'interféron bêta est produit par divers types de cellules dont les fibroblastes et les macrophages. L'interféron bêta naturel et AVONEX (interféron bêta-1a) sont glycosylés et disposent d'un seul complexe carbohydraté lié à une terminaison azotée. La glycosylation d'autres protéines est connue pour modifier leur stabilité, leur activité, leur distribution et leur demi-vie plasmatique. Cependant, les effets de l'interféron bêta liés à la glycosylation ne sont pas complètement élucidés.
Mécanisme d'action
AVONEX exerce ses effets biologiques en se liant à des récepteurs spécifiques à la surface des cellules humaines. Cette liaison déclenche une cascade complexe d'événements intracellulaires qui mène à l'expression d'un grand nombre de produits et de marqueurs génétiques induits par les interférons. Ceux-ci incluent une protéine CMH de classe I, la protéine Mx, la 2'-5'-oligoadénylate synthétase, la ß2-microglobuline et la néoptérine. Certains de ces produits ont été dosés dans le sérum et dans les cellules sanguines recueillies chez des patients traités par AVONEX. Après l'administration intramusculaire d'une dose unique d'AVONEX, les taux sériques de ces produits restent élevés pendant au moins quatre jours et jusqu'à une semaine.
Sachant que la physiopathologie de la SEP n'est pas clairement établie, il n'est pas possible de savoir si le mécanisme d'action d'AVONEX dans la SEP correspond au même processus que celui des effets biologiques décrits ci-dessus.
Efficacité et sécurité cliniques
Les effets du traitement par AVONEX ont été démontrés dans une étude contrôlée versus placebo, chez 301 patients (AVONEX, n = 158 ; placebo, n = 143) présentant une forme de SEP évoluant par poussées caractérisée par au moins 2 poussées au cours des 3 années précédentes ou au moins une poussée dans l'année précédant l'inclusion dans l'étude si l'ancienneté de la maladie était inférieure à 3 ans. Les patients avec un EDSS compris entre 1,0 et 3,5 à l'inclusion ont été inclus dans l'essai. Compte tenu du protocole de l'étude, les patients ont été suivis pendant des durées variables. Cent cinquante patients traités par AVONEX ont été traités pendant un an et quatre-vingt-cinq pendant deux ans. Dans cette étude, le pourcentage cumulé de patients ayant présenté une progression du handicap à la fin des deux ans (selon l'analyse par courbes de survie de Kaplan-Meier) était de 35 % pour les patients du groupe placebo et de 22 % pour les patients traités par AVONEX. La progression du handicap était définie comme une augmentation d'un point sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale), maintenue pendant au moins six mois. Il a aussi été démontré une réduction d'un tiers du taux de poussées annualisé. Cet effet clinique a été observé après plus d'un an de traitement.
Une étude randomisée en double aveugle de comparaison de doses incluant 802 patients atteints de SEP rémittente (AVONEX 30 microgrammes, n = 402, AVONEX 60 microgrammes, n = 400) n'a montré aucune différence statistiquement significative ou tendance à une différence entre les doses de 30 microgrammes et de 60 microgrammes d'AVONEX sur les paramètres cliniques et en général sur les paramètres IRM.
Les effets du traitement par AVONEX dans la SEP ont également été démontrés dans une étude randomisée en double insu conduite chez 383 patients (AVONEX, n = 193 ; placebo, n = 190) ayant présenté un seul événement démyélinisant associé à au moins deux lésions IRM cérébrales compatibles avec un diagnostic de SEP. Une réduction du risque de présenter un second évènement a été observée dans le groupe traité par AVONEX. Un effet sur les paramètres IRM a également été observé. Le risque estimé de survenue d'un deuxième évènement démyélinisant était de 50 % à trois ans et de 39 % à deux ans dans le groupe placebo et de 35 % (trois ans) et de 21 % (deux ans) dans le groupe traité par AVONEX. Une analyse post-hoc a montré que les patients dont l'IRM initiale comportait au moins une lésion rehaussée par le gadolinium et neuf lésions T2 avaient un risque de présenter un deuxième évènement à deux ans de 56 % dans le groupe placebo et 21 % dans le groupe traité par AVONEX. Cependant, l'impact d'un traitement précoce par AVONEX est inconnu, même dans ce sous-groupe à haut risque car l'étude a été principalement conçue pour évaluer le délai d'apparition d'un second évènement plutôt que l'évolution à long terme de la maladie. De plus, il n'y a pas à ce jour, de définition bien établie des patients à haut risque, bien qu'une approche plus conservatrice soit d'accepter au moins neuf lésions T2 hyperintenses sur l'IRM initiale et au moins une nouvelle lésion T2 ou une nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium sur une IRM réalisée au moins trois mois après l'IRM initiale. Dans tous les cas, le traitement ne sera envisagé que pour les patients classés à haut risque.
Population pédiatrique
Des données limitées sur l'efficacité/sécurité d'utilisation de 15 microgrammes d'AVONEX par voie IM une fois par semaine (n = 8), comparativement à « l'absence de traitement » (n = 8), avec un suivi allant jusqu'à 4 ans sont disponibles. Les résultats dans la population pédiatrique sont comparables à ceux obtenus chez les adultes, bien que le score EDSS ait augmenté au cours des 4 ans de suivi dans le groupe traité, montrant ainsi une progression de la maladie. Aucune comparaison directe avec la dose actuellement recommandée chez l'adulte n'est disponible.
AVONEX 30 microgrammes/0,5 mL solution injectable a été évalué en tant que comparateur actif dans deux études cliniques contrôlées menées chez des enfants et adolescents âgés de 10 à moins de 18 ans atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente (voir rubrique 4.2).
Dans une étude randomisée en ouvert contrôlée contre comparateur actif, 150 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le diméthyl fumarate, administré par voie orale à la dose de 240 mg deux fois par jour, ou AVONEX, administré à la dose de 30 microgrammes une fois par semaine en injection intramusculaire (IM) pendant 96 semaines.
Dans la population en ITT, la proportion de patients ne présentant pas de lésions T2 hyperintenses nouvelles ou élargies à la semaine 96 était plus élevée dans le groupe traité par le diméthyl fumarate que dans le groupe traité par AVONEX [respectivement 12,8 % versus 2,8 %], par rapport à la valeur de référence.
Dans une étude en double aveugle, avec double placebo, contrôlée avec comparateur actif,
215 patients ont été randomisés pour recevoir le fingolimod par voie orale (0,5 mg une fois par jour ou 0,25 mg une fois par jour chez les patients ayant un poids ≤ 40 kg) ou AVONEX 30 microgrammes par voie IM une fois par semaine pendant une durée allant jusqu'à 24 mois.
Le critère d'évaluation principal, le taux annualisé de poussées (TAP) à la semaine 96 ajusté, était significativement plus faible chez les patients traités par le fingolimod (0,122) que chez ceux qui recevaient AVONEX (0,675), avec une réduction relative de 81,9 % du TAP (p < 0,001).
Globalement, le profil de tolérance chez les patients recevant AVONEX dans les deux études cliniques concordait qualitativement avec celui observé antérieurement chez les patients adultes.