Quels sont les effets indésirables du avibactam (sodique) 0,5 g + ceftazidime 2 g poudre pour solution à diluer pour perfusion ?

L'effet indésirable le plus fréquent du avibactam (sodique) 0,5 g + ceftazidime 2 g poudre pour solution à diluer pour perfusion est : test de Coombs direct positif.

Quelles sont les contre-indications du avibactam (sodique) 0,5 g + ceftazidime 2 g poudre pour solution à diluer pour perfusion ?

La contre-indication du avibactam (sodique) 0,5 g + ceftazidime 2 g poudre pour solution à diluer pour perfusion est : Grossesse.

Avibactam (sodique) 0,5 g + ceftazidime 2 g poudre pour s...

Q: Quelles sont les indications du avibactam (sodique) 0,5 g + ceftazidime 2 g poudre pour solution à diluer pour perfusion ?

Les indications du avibactam (sodique) 0,5 g + ceftazidime 2 g poudre pour solution à diluer pour perfusion sont : infection urinaire, infection, pneumonie nosocomiale, infection intra-abdominale, pyélonéphrite, bactériémie.

Informations générales

Substances
ceftazidime pentahydratée avibactam sodique
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

Posologie

Il est recommandé que Zavicefta soit utilisé pour le traitement des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez des patients adultes et pédiatriques dès la naissance pour qui les options thérapeutiques sont limitées, uniquement après avis d'un médecin expérimenté dans la prise en charge des maladies infectieuses (voir rubrique 4.4).

Posologie

Posologie chez les adultes présentant une clairance de la créatinine (ClCr) > 50 ml/min

Le Tableau 1 indique la posologie recommandée en administration intraveineuse pour des adultesprésentant une clairance de la créatinine (ClCr) estimée > 50 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Tableau 1 : Posologie recommandée chez les adultes présentant une ClCr estimée > 50 ml/min1

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Type d'infection</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose de ceftazidime/avibactam</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Fréquence</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée de la perfusion</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée du traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">IIAc2, 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 g/0,5 g</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 8 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5-14 jours</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">IVUc, dont pyélonéphrites3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 g/0,5 g</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 8 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5-10 jours4</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">PN/ PAVM3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 g/0,5 g</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 8 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7-14 jours</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bactériémie associée , ou suspectée d'être associée, à l'une des infections ci-dessus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 g/0,5 g</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 8 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La durée du traitement doit être adaptée en fonction du site de l'infection.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez des patients pour qui les options thérapeutiques sont limitées2, 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 g/0,5 g</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 8 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Guidée par la sévérité de l'infection, la(les) bactérie(s) et l'évolution clinique et bactériologique du patient5</td> </tr> </table>

1 ClCr estimée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault.

2 A utiliser en association avec le métronidazole si des bactéries anaérobies sont connues ou suspectées d'être impliquées dans l'infection.

3A utiliser en association avec un antibiotique actif sur les pathogènes Gram-positif s'ils sont connus ou suspectés d'être impliqués dans l'infection.

4 La durée totale mentionnée peut inclure Zavicefta administré par voie intraveineuse suivi d'un traitement oral approprié.

5 L'expérience relative à l'utilisation de Zavicefta pendant plus de 14 jours est très limitée.

Posologie chez les patients pédiatriques présentant une clairance de la créatinine

(ClCr) > 50 ml/min/1,73 m2

Le Tableau 2 indique la posologie recommandée en administration intraveineuse pour les patients pédiatriques présentant une clairance de la créatinine (ClCr) estimée > 50 ml/min/1,73 m2 (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Tableau 2 : Posologie recommandée pour les patients pédiatriques à partir de l'âge de 3 mois présentant une CrCL1 estimée > 50 ml/min/1,73 m2

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Type d'infection</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Groupe d'âges8</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose de ceftazidime/avibactam7</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Fréquence</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée de la perfusion</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée du traitement</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">IIAc2,3 OU IVUc, dont pyélonéphrites3 OU PN/PAVM3 OU Infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez des patients pour qui les options thérapeutiques sont limitées (OTL)2,3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">6 mois à < 18 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">50 mg/kg/12,5 mg/kg jusqu'à un maximum de 2 g/0,5 g</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 8 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">IIAc : 5 – 14 jours IVUc4 : 5 – 14 jours PN/PAVM : 7 – 14 jours OTL : guidée par la sévérité de l'infection, la(les) bactérie(s) et l'évolution clinique et bactériologique du patient5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 8 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 heures</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 mois à < 6 mois6</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40 mg/kg/10 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 8 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 heures</td> </tr> </table>

1 ClCr estimée en utilisant la formule de Schwartz.

2 A utiliser en association avec le métronidazole si des bactéries anaérobies sont connues ou suspectées d'être impliquées dans l'infection.

3 A utiliser en association avec un antibiotique actif sur les pathogènes à Gram positif s'ils sont connus ou suspectés d'être impliqués dans l'infection.

4 La durée totale de traitement mentionnée peut inclure Zavicefta par voie intraveineuse suivi d'un traitement oral approprié.

5 L'expérience relative à l'utilisation de Zavicefta pendant plus de 14 jours est très limitée.

6 L'expérience relative à l'utilisation de Zavicefta chez des patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 6 mois est limitée (voir rubrique 5.2).

7 Ceftazidime/avibactam est une association médicamenteuse selon un rapport fixe de 4:1 et les recommandations posologiques sont basées sur celles de la ceftazidime uniquement (voir rubrique 6.6).

8 Les patients pédiatriques étudiés âgés de 3 à 12 mois étaient nés à terme (gestation ≥ 37 semaines).

Tableau 3 : Posologie recommandée pour les patients pédiatriques âgés de moins de 3 mois9

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Type d'infection</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Groupe d'âges</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose de ceftazidime/avibactam5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Fréquence</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée de la perfusion</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée du traiteme nt</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">IIAc1,2 OU IVUc, dont pyélonéphrites2 OU PN/PAVM2 OU</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Nouveau- nés et nourrissons nés à terme</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 28 jours à < 3 mois</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 mg/kg/7,5 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Toutes les 8 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">2 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">IIAc : 5 – 14 j ours IVUc3: 5 – 14 j ours PN/PA VM : 7 – 14 jours</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Naissance à ≤ 28 jours</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mg/kg/5 mg/kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nouveau- nés et nourrissons prématurés6</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 44 semain es à < 53 semain es d'APM7</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 mg/kg/7,5 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Type d'infection</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Groupe d'âges</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Dose de ceftazidime/avibactam5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Fréquence</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée de la perfusion</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée du traiteme nt</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="7">Infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez des patients pour qui les options thérapeutiques sont limitées (OTL)1,2 Toutes les 8 heures 31 à ≤ 44 semain es d'APM7 20 mg/kg/5 mg/kg 26 à ≤ 44 semaines d'APM7,8 20 mg/kg/5 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">2 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">OTL : guidée par la sévérité de l'infecti on, la(les) bactérie( s) et l'évoluti on clinique et bactériol ogique du patient4</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 12 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 heures</td> </tr> </table>

1 A utiliser en association avec le métronidazole si des bactéries anaérobies sont connues ou suspectées d'être impliquées dans l'infection.

2 A utiliser en association avec un antibiotique actif sur les pathogènes à Gram positif s'ils sont connus ou suspectés d'être impliqués dans l'infection.

3 La durée totale de traitement mentionnée peut inclure Zavicefta par voie intraveineuse suivi d'un traitement oral approprié.

4 L'expérience relative à l'utilisation de Zavicefta pendant plus de 14 jours est très limitée.

5 Ceftazidime/avibactam est une association médicamenteuse selon un rapport fixe de 4:1 et lesrecommandations posologiques sont basées sur celles de la ceftazidime uniquement (voir

rubrique 6.6).

6 La prématurité est définie par une gestation < 37 semaines.

7 Age post-menstruel.

8 Les recommandations posologiques pour les patients âgés de 26 à < 31 semaines d'APM sont basées sur une modélisation pharmacocinétique uniquement (voir rubrique 5.2).

9 Patients dont la créatininémie est inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale pour l'âge.

Populations particulières

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Le Tableau 4 indique les adaptations posologiques recommandées chez les adultes présentant une ClCr estimée ≤ 50 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Posologie chez les adultes présentant une ClCr ≤ 50 ml/min

Tableau 4 : Posologies recommandées chez les adultes présentant une ClCr estimée1 ≤ 50 ml/min

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Groupe d'âges</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">ClCr estimée (ml/min)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose de ceftazidime/avibactam2,4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Fréquence</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée de la perfusion</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Adultes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">31-50</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 g/0,25 g</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 8 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">2 heures</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">16-30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">0,75 g/0,1875 g</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 12 heures</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6-15</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 24 heures</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Insuffisance rénale terminale incluant l'hémodialyse3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 48 heures</td> </tr> </table>

1 ClCr estimée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault

2 Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation pharmacocinétique (voir

rubrique 5.2).

3 La ceftazidime et l'avibactam sont éliminés par hémodialyse (voir rubriques 4.9 et 5.2). Les jours de séances d'hémodialyse, Zavicefta doit être administré une fois la séance d'hémodialyse terminée.

4 Ceftazidime/avibactam est une association médicamenteuse selon un rapport fixe de 4:1 et les recommandations posologiques sont basées sur celles de la ceftazidime uniquement (voir rubrique 6.6).

Les Tableaux 5 et 6 indiquent les adaptations posologiques recommandées chez les patients pédiatriques présentant une ClCr estimée ≤ 50 ml/min/1,73 m2 selon les différents groupes d'âges(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Posologie chez les patients pédiatriques ≥ 2 ans présentant une ClCr ≤ 50 ml/min/1,73 m2

Tableau 5 : Posologie recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans présentant une ClCr estimée1 ≤ 50 ml/min/1,73 m2

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Groupe d'âges</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">ClCr estimée (ml/min/1,73 m2)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose de ceftazidime/avibactam2,4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Fréquence</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée de la perfusion</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">Patients pédiatriques âgés de 2 ans à < 18 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">31-50</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25 mg/kg/6,25 mg/kg jusqu'à un maximum de 1 g/0,25 g</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 8 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">2 heures</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">16-30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1">18,75 mg/kg/4,7 mg/kg jusqu'à un maximum de 0,75 g/0,1875 g</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 12 heures</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6-15</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 24 heures</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Insuffisance rénale terminale incluant l'hémodialyse3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 48 heures</td> </tr> </table>

1 ClCr estimée en utilisant la formule de Schwartz

2 Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation pharmacocinétique (voir

rubrique 5.2).

3 La ceftazidime et l'avibactam sont éliminés par hémodialyse (voir rubriques 4.9 et 5.2). Les jours de séances d'hémodialyse, Zavicefta doit être administré une fois la séance d'hémodialyse terminée.

4 Ceftazidime/avibactam est une association médicamenteuse selon un rapport fixe de 4:1 et les recommandations posologiques sont basées sur celles de la ceftazidime uniquement (voir rubrique 6.6).

Posologie chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 2 ans présentant une ClCr

≤ 50 ml/min/1,73 m2

Tableau 6 : Posologie recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 2 ans présentant une ClCr estimée1 ≤ 50 ml/min/1,73 m2

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Groupe d'âges4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">ClCr estimée (ml/min/1,73 m2)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose de ceftazidime/avibactam2,3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Fréquence</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée de la perfusion</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mois à < 2 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">31 à 50</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25 mg/kg/6,25 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 8 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1">2 heures</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 à < 6 mois</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 mg/kg/5 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 8 heures</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6 mois à < 2 ans</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">16 à 30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">18,75 mg/kg/4,7mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 12 heures</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 à < 6 mois</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15 mg/kg/3,75 mg/kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes les 12 heures</td> </tr> </table>

1 Calculée en utilisant la formule de Schwartz.

2 Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation pharmacocinétique (voir

rubrique 5.2).

3 Ceftazidime/avibactam est une association médicamenteuse selon un rapport fixe de 4:1 et les recommandations posologiques sont basées sur celles de la ceftazidime uniquement (voir rubrique 6.6).4Les patients pédiatriques étudiés âgés de 3 à 12 mois étaient nés à terme (gestation ≥ 37 semaines).

Les données actuellement disponibles ne sont pas suffisantes pour recommander un schéma posologique chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 2 ans qui ont un CrCl <16 ml/ min/1,73 m2.

Les données actuellement disponibles ne sont pas suffisantes pour recommander un schéma posologique chez les patients pédiatriques, depuis la naissance jusqu'à l'âge de 3 mois, présentant des signes d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

Zavicefta est administré par perfusion intraveineuse de 120 minutes dans un volume de perfusionapproprié (voir rubrique 6.6).

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration voir la rubrique 6.6.

Source : EMA

Contre-indications

Grossesse

Source : ANSM

Interactions

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Les études effectuées chez l'animal avec la ceftazidime n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryo-fœtal, la mise bas ou le développement postnatal. Les études effectuées chez l'animal avec l'avibactam ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction sans signe d'effets tératogènes (voir rubrique 5.3).
La ceftazidime/avibactam doit être uniquement utilisée pendant la grossesse si le bénéfice attendu est supérieur aux risques.
Allaitement
La ceftazidime est excrétée dans le lait maternel en faibles quantités. On ne sait pas si l'avibactam est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il doit être décidé soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec la ceftazidime/avibactam en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Les effets de la ceftazidime/avibactam sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Aucune donnée n'est disponible à partir des études effectuées chez l'animal avec la ceftazidime. Les études effectuées chez l'animal avec l'avibactam n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, autres bêta-lactamines : céphalosporines de troisième génération, Code ATC : J01DD52
Mécanisme d'action
La ceftazidime inhibe la synthèse de la paroi cellulaire (peptidoglycanes) de la bactérie suite à sa fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP), ce qui provoque la lyse et la mort de la bactérie. L'avibactam est un inhibiteur de β-lactamases non-β-lactamine qui agit en formant un complexe covalent avec l'enzyme, qui est stable à l'hydrolyse. Il inhibe les β-lactamases des classes Ambler A et C et certaines enzymes de classe D, dont les β-lactamases à spectre étendu (BLSE), les carbapénémases KPC et OXA-48 et les enzymes AmpC. L'avibactam n'inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-β-lactamases) et n'est pas capable d'inhiber de nombreuses enzymes de classe D.
Résistance
Les mécanismes de résistance bactérienne susceptibles d'affecter la ceftazidime/avibactam sont notamment les PLP mutées ou acquises, la diminution de la perméabilité de la membrane externe à l'une ou l'autre des molécules, un efflux actif de l'une ou l'autre des molécules et des enzymes β-lactamases réfractaires à l'inhibition par l'avibactam et capables d'hydrolyser la ceftazidime.
Activité antibactérienne en association avec d'autres antibiotiques
Aucune synergie ou antagonisme n'a été démontré dans les études d'interaction in vitro avec la ceftazidime/avibactam et le métronidazole, la tobramycine, la lévofloxacine, la vancomycine, le linézolide, la colistine et la tigécycline.
Concentrations critiques
Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la ceftazidime/avibactam établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) peuvent être consultées sur le site Internet suivant :
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Relation pharmacocinétique-pharmacodynamique
Pour la ceftazidime, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration sous forme libre se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice de la ceftazidime/avibactam vis-à-vis d'une bactérie pathogène spécifique entre deux administrations (% fT > CMI de la ceftazidime/avibactam) est le paramètre le plus prédictif de l'activité antimicrobienne de la ceftazidime. Pour l'avibactam, le paramètre PK-PD est le pourcentage de temps pendant lequel la concentration sous forme libre de l'avibactam se situe au-dessus d'une valeur seuil entre deux administrations (% fT > C_T).
Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques
L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis de bactéries pathogènes suivantes, celles-ci étant in vitro sensibles à la ceftazidime/avibactam.
Infections intra-abdominales compliquées
Bactéries à Gram négatif
 Citrobacter freundii
 Enterobacter cloacae
 Escherichia coli
 Klebsiella oxytoca
 Klebsiella pneumoniae
 Pseudomonas aeruginosa
Infections des voies urinaires compliquées
Bactéries à Gram négatif
 Escherichia coli
 Klebsiella pneumoniae
 Proteus mirabilis
 Enterobacter cloacae
 Pseudomonas aeruginosa
Pneumonies nosocomiales dont pneumonies acquises sous ventilation mécanique
Bactéries à Gram négatif
 Enterobacter cloacae
 Escherichia coli
 Klebsiella pneumoniae
 Proteus mirabilis
 Serratia marcescens
 Pseudomonas aeruginosa
L'efficacité clinique n'a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes qui sont pertinentes au regard des indications approuvées, même si des études in vitro suggèrent que ces bactéries devraient être sensibles à la ceftazidime/avibactam en l'absence de mécanisme de résistance acquis.
Bactéries à Gram négatif
 Citrobacter koseri
 Enterobacter aerogenes
 Morganella morganii
 Proteus vulgaris
 Providencia rettgeri
Des données in vitro montrent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles à laceftazidime/avibactam.
 Staphylococcus aureus (sensible et résistant à la méticilline)
 Bactéries anaérobies
 Enterococcus spp.
 Stenotrophomonas maltophilia
 Acinetobacter spp.
Population pédiatrique
De la naissance à moins de 3 mois
Zavicefta a été évalué chez des patients pédiatriques, de la naissance à moins de 3 mois, lors d'une étude clinique de phase IIa, établie en deux parties (parties A et B), menée en ouvert et nonrandomisée chez des patients présentant des infections à Gram négatif suspectées ou confirmées. La partie A utilisait une dose unique afin d'évaluer le profil pharmacocinétique (PK) (objectif principal) et d'évaluer la sécurité et la tolérance (objectif secondaire) de ceftazidime/avibactam. La partie B utilisait des doses répétées afin d'évaluer la sécurité et la tolérance (objectif principal), le profil PK et l'efficacité étant des objectifs secondaires. L'efficacité était uniquement un critère d'évaluation descriptif. Dans la partie B, le taux de guérison ou d'amélioration clinique était de 81,0 % (17/21) lors du contrôle de guérison (Test of cure (TOC) » ; population ITT) et de 75,0 % (12/16) lors du « TOC »(population ITT modifiée). Le taux d'éradication microbiologique ou taux d'éradication présumé lors du « TOC » (population micro-ITT) était de 80 % (8/10).
A 3 mois et plus
Zavicefta a été évalué chez des patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 18 ans dans deux études cliniques comparatives randomisées de phase 2 menées en simple aveugle, l'une chez des patients ayant une IIAc et l'autre chez des patients ayant une IVUc. L'objectif principal de chaque étude était d'évaluer la sécurité et la tolérance de l'association ceftazidime/avibactam (+/- métronidazole). Les objectifs secondaires incluaient l'évaluation de la pharmacocinétique et de l'efficacité. L'efficacité était un critère d'évaluation descriptif dans les deux études. Le taux de guérison clinique lors du contrôle de guérison (« Test of cure (TOC) » ; population ITT) était de 91,8 % (56/61) pour Zavicefta contre 95,5 % (21/22) pour le méropénème chez les patients pédiatriques ayant une IIAc. Le taux d'éradication microbiologique lors du « TOC » (population microITT) était de 79,6 % (43/54) pour Zavicefta contre 60,9 % (14/23) pour la céfépime chez les patients pédiatriques ayant une IVUc.

Distribution
La liaison de la ceftazidime et de l'avibactam aux protéines humaines est respectivement de 10 % et 8 % environ. Les volumes de distribution de la ceftazidime et de l'avibactam à l'état d'équilibre ont été respectivement de 17 l et 22 l environ, chez des adultes sains après l'administration de doses répétées de 2 g/0,5 g de ceftazidime/avibactam perfusées sur une période de 2 heures toutes les
8 heures. La ceftazidime et l'avibactam pénètrent tous les deux dans le liquide du revêtement épithélial (LRE) bronchique humain dans une proportion similaire, avec des concentrations égales à 30 % environ de celles du plasma. Les profils de concentrations en fonction du temps sont similaires pour le LRE et le plasma.
La pénétration de la barrière hémato-encéphalique intacte par la ceftazidime est faible. Des concentrations de ceftazidime de 4 à 20 mg/l, voire supérieures sont atteintes dans le LCR en cas d'inflammation des méninges. La pénétration de la barrière hémato-encéphalique par l'avibactam n'a pas été étudiée en clinique ; toutefois, chez des lapins avec des méninges inflammées, les expositions du LCR à la ceftazidime et à l'avibactam ont représenté respectivement 43 % et 38 % des ASC plasmatiques. La ceftazidime franchit facilement le placenta et est excrétée dans le lait maternel.
Biotransformation
La ceftazidime n'est pas métabolisée. Aucun métabolisme de l'avibactam n'a été observé dans des préparations hépatiques humaines (microsomes et hépatocytes). L'avibactam inchangé a été le principal composant lié au médicament retrouvé dans le plasma humain et dans les urines après l'administration de [¹⁴C]-avibactam.
Elimination
La demi-vie terminale (t½) de la ceftazidime et de l'avibactam est d'environ 2 h après administration intraveineuse. La ceftazidime est excrétée dans les urines sous forme inchangée par filtrationglomérulaire ; environ 80 à 90 % de la dose sont retrouvées dans les urines dans les 24 h. L'avibactam est excrété dans les urines sous forme inchangée, avec une clairance rénale d'environ 158 ml/min, suggérant une sécrétion tubulaire active en plus de la filtration glomérulaire. Environ 97 % de la dose d'avibactam sont retrouvés dans les urines, 95 % dans les 12 h. Moins de 1 % de la ceftazidime est excrété par voie biliaire et moins de 0,25 % de l'avibactam est excrété dans les fèces.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de la ceftazidime et de l'avibactam sont approximativement linéaires sur l'intervalle de doses étudié (0,05 g à 2 g) après une administration unique par voie intraveineuse. Aucune accumulation notable de ceftazidime ou d'avibactam n'a été observée après plusieurs perfusions intraveineuses de 2 g/0,5 g de ceftazidime/avibactam administrées toutes les 8 heures pendant un maximum de 11 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale.
Populations particulières
Insuffisance rénale
L'élimination de la ceftazidime et de l'avibactam est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. Les augmentations moyennes de l'ASC de l'avibactam sont respectivement de 3,8 fois et 7 fois chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée et sévère(voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
La présence d'une insuffisance hépatique légère à modérée n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la ceftazidime chez les patients ayant reçu 2 g de ce médicament par voie intraveineuse toutes les 8 heures pendant 5 jours, à condition que la fonction rénale n'ait pas été altérée. La pharmacocinétique de la ceftazidime chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été établie. La pharmacocinétique de l'avibactam n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Dans la mesure où la ceftazidime et l'avibactam ne semblent pas faire l'objet d'un métabolisme hépatique significatif, la clairance systémique de l'une ou l'autre des substances actives ne devrait pas être significativement affectée par une insuffisance hépatique.
Patients âgés (≥ 65 ans)
Une clairance réduite de la ceftazidime a été observée chez les patients âgés, laquelle était principalement due à la diminution de la clairance rénale de la ceftazidime liée à l'âge. La demi-vie d'élimination moyenne de la ceftazidime allait de 3,5 et 4 heures après administration d'un bolus intraveineux d'une dose de 2 g toutes les 12 heures chez des patients âgés de 80 ans ou plus.
Après l'administration d'une dose unique de 500 mg d'avibactam sous forme de perfusion IV de
30 minutes, les patients âgés ont présenté une demi-vie d'élimination terminale de l'avibactam plus lente, qui pourrait être attribuée à la diminution de la clairance rénale liée à l'âge.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de la ceftazidime et de l'avibactam a été évaluée chez des patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 18 ans avec des infections suspectées ou confirmées après une dose unique de ceftazidime 50 mg/kg et d'avibactam 12,5 mg/kg chez les patients pesant < 40 kg ou de Zavicefta
2 g/0,5 g (ceftazidime 2 grammes et avibactam 0,5 gramme) chez les patients pesant ≥ 40 kg. Les concentrations plasmatiques de ceftazidime et d'avibactam étaient similaires dans les quatre cohortes d'âges de l'étude (3 mois à < 2 ans, 2 à < 6 ans, 6 à < 12 ans et 12 à < 18 ans). Les valeurs d'ASC_0-tet de C_maxde la ceftazidime et de l'avibactam dans les deux cohortes les plus âgées (patients pédiatriques
de 6 à < 18 ans), pour lesquelles le profil pharmacocinétique plasmatique a été établi à partir de prélèvements sanguins plus nombreux, étaient similaires à celles observées chez les sujets adultes sains présentant une fonction rénale normale qui avaient reçu Zavicefta 2 g/0,5 g. Les données de cette étude et des deux études de phase 2 menées chez des patients pédiatriques ayant des IIAc et des UVIc ont été regroupées avec les données de pharmacocinétique des adultes (phase 1 à phase 3) pour mettre à jour le modèle de pharmacocinétique de population, qui a été utilisé pour réaliser des simulations visant à évaluer l'atteinte des objectifs PK/PD. Les résultats de ces simulations ont montré que les schémas posologiques recommandés chez les patients pédiatriques ayant des IIAc, des IVUc et des PN/PAVM, y compris les adaptations posologiques chez les patients présentant une insuffisancerénale, permettaient d'obtenir des valeurs d'exposition systémique et d'atteinte des objectifs pharmacocinétiques-pharmacodynamiques (PK/PD) similaires à celles observées chez les adultes avec la dose validée de Zavicefta de 2 g/0,5 g administrée sur 2 heures toutes les 8 heures.
L'expérience relative à l'utilisation de ceftazidime et d'avibactam dans les groupes pédiatriques de 3 à < 6 mois est limitée. Les schémas posologiques recommandés sont basés sur des simulations réaliséesà l'aide de modèles de pharmacocinétique de population. Les simulations ont montré que les schémas posologiques recommandés permettaient d'obtenir des expositions comparables à celles observées dans les autres groupes d'âges, avec une atteinte des objectifs PK/PD > 90 %. Sur la base des données issues d'essais cliniques pédiatriques terminés, aucun signe de sous-exposition ou de surexposition n'a été observé chez les sujets âgés de 3 à < 6 mois aux schémas posologiques recommandés.
En outre, les données sont très limitées chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 2 ansprésentant une fonction rénale altérée (ClCr ≤ 50 ml/min/1,73 m²) et il n'existe pas de données en cas d'insuffisance rénale sévère issues des essais cliniques pédiatriques terminés. Les modèles de pharmacocinétique de population pour la ceftazidime et l'avibactam ont été utilisés pour réaliser des simulations chez les patients ayant une fonction rénale altérée.
La pharmacocinétique de la ceftazidime et de l'avibactam a été évaluée chez 45 patients pédiatriques, de la naissance à moins de 3 mois, présentant des infections suspectées ou confirmées après des doses uniques ou répétées de ceftazidime à 20 mg/kg et d'avibactam à 5 mg/kg, pour les patients de la naissance à 28 jours (y compris les nouveau-nés prématurés) ou de ceftazidime à 30 mg/kg et d'avibactam à 7,5 mg/kg pour les patients âgés d'un mois à moins de 3 mois. Les concentrations plasmatiques en ceftazidime et en avibactam étaient comparables dans toutes les cohortes d'âges. Des données issues de cette étude ont été utilisées afin de mettre à jour le précédent modèle de pharmacocinétique de population, qui a été utilisé pour réaliser des simulations visant à évaluer l'atteinte des objectifs PK/PD. Les résultats de ces simulations ont montré que les schémas posologiques recommandés chez les nouveau-nés nés à terme (âge gestationnel [AG] ≥ 37 semaines), les nouveau-nés prématurés (AG 26 à < 31 semaines et AG 31 à < 37 semaines)) et les nourrissons âgés de 28 jours à < 3 mois, permettaient d'obtenir des expositions systémiques et des valeursd'atteinte des objectifs PK/PD cibles comparables à celles observées chez les adultes à la dose validée de Zavicefta de 2 g/0,5 g administrée sur 2 heures, toutes les 8 heures. Aucune donnée n'est disponible chez les nourrissons prématurés de moins de 31 semaines d'AG dans les essais cliniques pédiatriques terminés, et les recommandations posologiques dans ce groupe d'âges sont exclusivement basées sur une modélisation pharmacocinétique.
Sexe et groupe ethnique
La pharmacocinétique de la ceftazidime/avibactam n'est pas significativement modifiée par le sexe ni le groupe ethnique.

Source : EMA

Effets indésirables

test de Coombs direct positif

Source : ANSM

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Commercialisé

Source : BDPM

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