Avibactam (sodique) 0,5 g + ceftazidime 2 g poudre pour solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substances
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
Il est recommandé que Zavicefta soit utilisé pour le traitement des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez des patients adultes et pédiatriques dès la naissance pour qui les options thérapeutiques sont limitées, uniquement après avis d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des maladies infectieuses (voir rubrique 4.4).
Posologie
Posologie chez les adultes présentant une clairance de la créatinine (ClCr) > 50 ml/min
Le Tableau 1 indique la posologie recommandée en administration intraveineuse pour des adultes présentant une clairance de la créatinine (ClCr) estimée > 50 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Tableau 1 : Posologie recommandée chez les adultes présentant une ClCr estimée > 50 ml/min1 Type d’infection Dose de Fréquence Durée de Durée du traitement ceftazidime/avibactam la perfusion IIAc2, 3 2 g/0,5 g Toutes les 2 heures 5-14 jours 8 heures IVUc, dont 2 g/0,5 g Toutes les 2 heures 5-10 jours4 pyélonéphrites 8 heures
PN/ PAVM3 2 g/0,5 g Toutes les 2 heures 7-14 jours
8 heures
Bactériémie associée , 2 g/0,5 g Toutes les 2 heures La durée du
ou suspectée d’être 8 heures traitement doit être
associée, à l’une des adaptée en fonction
infections ci-dessus du site de l’infection.
Infections dues à des 2 g/0,5 g Toutes les 2 heures Guidée par la sévérité
bactéries aérobies à 8 heures de l’infection, la(les)
Gram négatif chez des bactérie(s) et
patients pour qui les l’évolution clinique
options thérapeutiques et bactériologique du
sont limitées2, 3 patient5
1 ClCr estimée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault. 2 A utiliser en association avec le métronidazole si des bactéries anaérobies sont connues ou suspectées d’être impliquées dans l’infection. 3 A utiliser en association avec un antibiotique actif sur les pathogènes Gram-positif s’ils sont connus ou suspectés d’être impliqués dans l’infection. 4 La durée totale mentionnée peut inclure Zavicefta administré par voie intraveineuse suivi d’un traitement oral approprié. 5 L’expérience relative à l’utilisation de Zavicefta pendant plus de 14 jours est très limitée.
Posologie chez les patients pédiatriques présentant une clairance de la créatinine (ClCr) > 50 ml/min/1,73 m2
Le Tableau 2 indique la posologie recommandée en administration intraveineuse pour les patients pédiatriques présentant une clairance de la créatinine (ClCr) estimée > 50 ml/min/1,73 m2 (voir rubriques 4.4 et 5.1).
3
Tableau 2 : Posologie recommandée pour les patients pédiatriques à partir de l’âge de 3 mois présentant une CrCL1 estimée > 50 ml/min/1,73 m2 Type Groupe Dose de Fréquence Durée de la Durée du d’infection d’âges8 ceftazidime/avibactam7 perfusion traitement IIAc2,3 OU 50 mg/kg/12,5 mg/kg Toutes les IVUc, dont 6 mois à jusqu’à un maximum 2 heures 3 8 heures IIAc : 5 – 14 pyélonéphrites < 18 ans de jours 2 g/0,5 g OU IVUc4 : 5 – 14 Toutes les 2 heures jours PN/PAVM3 8 heures PN/PAVM : OU 7 – 14 jours OTL : guidée Infections dues par la sévérité à des bactéries de l’infection, aérobies à 3 mois à la(les) Gram négatif Toutes les 40 mg/kg/10 mg/kg 2 heures bactérie(s) et chez des < 6 mois 6 8 heures l’évolution patients pour clinique et qui les options bactériologique thérapeutiques du patient5 sont limitées (OTL)2,3 1 ClCr estimée en utilisant la formule de Schwartz. 2 A utiliser en association avec le métronidazole si des bactéries anaérobies sont connues ou suspectées d’être impliquées dans l’infection. 3 A utiliser en association avec un antibiotique actif sur les pathogènes à Gram positif s’ils sont connus ou suspectés d’être impliqués dans l’infection. 4 La durée totale de traitement mentionnée peut inclure Zavicefta par voie intraveineuse suivi d’un traitement oral approprié. 5 L’expérience relative à l’utilisation de Zavicefta pendant plus de 14 jours est très limitée. 6 L’expérience relative à l’utilisation de Zavicefta chez des patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 6 mois est limitée (voir rubrique 5.2). 7 Ceftazidime/avibactam est une association médicamenteuse selon un rapport fixe de 4:1 et les recommandations posologiques sont basées sur celles de la ceftazidime uniquement (voir rubrique 6.6). 8 Les patients pédiatriques étudiés âgés de 3 à 12 mois étaient nés à terme (gestation ≥ 37 semaines).
Tableau 3 : Posologie recommandée pour les patients pédiatriques âgés de moins de 3 mois9 Type Groupe d’âges Dose de Fréquence Durée Durée du d’infection ceftazidime/avibactam5 de la traitement perfusio n IIAc 1,2 Nouveau-nés 30 mg/kg/7,5 mg/kg > 28 jours à Toutes les IIAc : OU et < 3 mois 8 heures 5 – 14 jours nourrissons
Type Groupe d’âges Dose de Fréquence Durée Durée du
d’infection ceftazidime/avibactam5 de la traitement
perfusio
n
IVUc, dont nés à terme IVUc3 :
pyélonéphrites 5 – 14 jours
2
Naissance à 20 mg/kg/5 mg/kg
PN/PAVM
≤ 28 jours :7–
OU
2 heures 14 jours
PN/PAVM2 OTL :
> 44 semai guidée par
OU nes à la sévérité
< 53 semai 30 mg/kg/7,5 mg/kg de
Infections dues nes 2 heures l’infection,
à des bactéries d’APM7 la(les)
Toutes les bactérie(s)
aérobies à
8 heures et
Gram négatif Nouveau-nés
chez des et 31 à l’évolution
patients pour nourrissons ≤ 44 semai clinique et
qui les options prématurés6 20 mg/kg/5 mg/kg bactériolog
nes
thérapeutiques d’APM7 ique du
sont limitées patient4
(OTL)1,2 26 à 2 heures
≤ 31 semai 20 mg/kg/5 mg/kg Toutes les
nes 12 heures
d’APM7, 8
1 A utiliser en association avec le métronidazole si des bactéries anaérobies sont connues ou suspectées d’être impliquées dans l’infection. 2 A utiliser en association avec un antibiotique actif sur les pathogènes à Gram positif s’ils sont connus ou suspectés d’être impliqués dans l’infection. 3 La durée totale de traitement mentionnée peut inclure Zavicefta par voie intraveineuse suivi d’un traitement oral approprié. 4 L’expérience relative à l’utilisation de Zavicefta pendant plus de 14 jours est très limitée. 5 Ceftazidime/avibactam est une association médicamenteuse selon un rapport fixe de 4:1 et les recommandations posologiques sont basées sur celles de la ceftazidime uniquement (voir rubrique 6.6). 6 La prématurité est définie par une gestation < 37 semaines. 7 Age post-menstruel. 8 Les recommandations posologiques pour les patients âgés de 26 à < 31 semaines d’APM sont basées sur une modélisation pharmacocinétique uniquement (voir rubrique 5.2). 9 Patients dont la créatininémie est inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale pour l’âge.
Populations particulières
Patients âgés Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale Le Tableau 4 indique les adaptations posologiques recommandées chez les adultes présentant une ClCr estimée ≤ 50 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Posologie chez les adultes présentant une ClCr ≤ 50 ml/min
Tableau 4 : Posologies recommandées chez les adultes présentant une ClCr estimée1 ≤ 50 ml/min Groupe d’âges ClCr estimée Dose de Fréquence Durée de la (ml/min) ceftazidime/avibactam2,4 perfusion Adultes 31-50 1 g/0,25 g Toutes les 2 heures 8 heures 16-30 0,75 g/0,1875 g Toutes les 12 heures 6-15 Toutes les 24 heures Insuffisance rénale Toutes les terminale incluant 48 heures l’hémodialyse3 1 ClCr estimée en utilisant la formule de Cockcroft-Gault 2 Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). 3 La ceftazidime et l’avibactam sont éliminés par hémodialyse (voir rubriques 4.9 et 5.2). Les jours de séances d’hémodialyse, Zavicefta doit être administré une fois la séance d’hémodialyse terminée. 4 Ceftazidime/avibactam est une association médicamenteuse selon un rapport fixe de 4:1 et les recommandations posologiques sont basées sur celles de la ceftazidime uniquement (voir rubrique 6.6).
Les Tableaux 5 et 6 indiquent les adaptations posologiques recommandées chez les patients pédiatriques présentant une ClCr estimée ≤ 50 ml/min/1,73 m2 selon les différents groupes d’âges (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Posologie chez les patients pédiatriques ≥ 2 ans présentant une ClCr ≤ 50 ml/min/1,73 m2
Tableau 5 : Posologie recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans présentant une ClCr estimée1 ≤ 50 ml/min/1,73 m2 Groupe d’âges ClCr estimée Dose de Fréquence Durée de la (ml/min/1,73 m2) ceftazidime/avibactam2,4 perfusion 25 mg/kg/6,25 mg/kg jusqu’à un maximum Toutes les 31-50 de 8 heures 1 g/0,25 g Patients Toutes les pédiatriques 16-30 2 heures 18,75 mg/kg/4,7 mg/kg 12 heures âgés de 2 ans à jusqu’à un maximum Toutes les < 18 ans 6-15 de 24 heures Insuffisance rénale 0,75 g/0,1875 g Toutes les terminale incluant 48 heures l’hémodialyse3 1 ClCr estimée en utilisant la formule de Schwartz 2 Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). 3 La ceftazidime et l’avibactam sont éliminés par hémodialyse (voir rubriques 4.9 et 5.2). Les jours de séances d’hémodialyse, Zavicefta doit être administré une fois la séance d’hémodialyse terminée. 4 Ceftazidime/avibactam est une association médicamenteuse selon un rapport fixe de 4:1 et les recommandations posologiques sont basées sur celles de la ceftazidime uniquement (voir rubrique 6.6).
Posologie chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 2 ans présentant une ClCr ≤ 50 ml/min/1,73 m2
Tableau 6 : Posologie recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 2 ans présentant une ClCr estimée1 ≤ 50 ml/min/1,73 m2 Groupe ClCr estimée Dose de Fréquence Durée de la 4 2 2,3 d’âges (ml/min/1,73 m ) ceftazidime/avibactam perfusion 6 mois à Toutes les 25 mg/kg/6,25 mg/kg < 2 ans 8 heures 31 à 50 20 mg/kg/5 mg/kg Toutes les 3 à < 6 mois 8 heures 2 heures 6 mois à 18,75 mg/kg/4,7mg/kg Toutes les < 2 ans 12 heures 16 à 30 15 mg/kg/3,75 mg/kg Toutes les 3 à < 6 mois 12 heures 1 Calculée en utilisant la formule de Schwartz. 2 Les recommandations posologiques sont basées sur une modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 5.2). 3 Ceftazidime/avibactam est une association médicamenteuse selon un rapport fixe de 4:1 et les recommandations posologiques sont basées sur celles de la ceftazidime uniquement (voir rubrique 6.6). 4 Les patients pédiatriques étudiés âgés de 3 à 12 mois étaient nés à terme (gestation ≥ 37 semaines).
Les données actuellement disponibles ne sont pas suffisantes pour recommander un schéma posologique chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 2 ans qui ont un CrCl <16 ml/ min/1,73 m2.
Les données actuellement disponibles ne sont pas suffisantes pour recommander un schéma posologique chez les patients pédiatriques, depuis la naissance jusqu’à l’âge de 3 mois, présentant des signes d’insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
Mode d’administration
Voie intraveineuse.
Zavicefta est administré par perfusion intraveineuse de 120 minutes dans un volume de perfusion approprié (voir rubrique 6.6).
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Les études effectuées chez l’animal avec la ceftazidime n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryo-fœtal, la mise bas ou le développement postnatal. Les études effectuées chez l’animal avec l’avibactam ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction sans signe d’effets tératogènes (voir rubrique 5.3).
La ceftazidime/avibactam doit être uniquement utilisée pendant la grossesse si le bénéfice attendu est supérieur aux risques.
Allaitement
La ceftazidime est excrétée dans le lait maternel en faibles quantités. On ne sait pas si l’avibactam est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il doit être décidé soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec la ceftazidime/avibactam en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Les effets de la ceftazidime/avibactam sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés. Aucune donnée n’est disponible à partir des études effectuées chez l’animal avec la ceftazidime. Les études effectuées chez l’animal avec l’avibactam n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d’action
La ceftazidime inhibe la synthèse de la paroi cellulaire (peptidoglycanes) de la bactérie suite à sa fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP), ce qui provoque la lyse et la mort de la bactérie. L’avibactam est un inhibiteur de β-lactamases non-β-lactamine qui agit en formant un complexe covalent avec l’enzyme, qui est stable à l’hydrolyse. Il inhibe les β-lactamases des classes Ambler A et C et certaines enzymes de classe D, dont les β-lactamases à spectre étendu (BLSE), les carbapénémases KPC et OXA-48 et les enzymes AmpC. L’avibactam n’inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-β-lactamases) et n’est pas capable d’inhiber de nombreuses enzymes de classe D.
Résistance
Les mécanismes de résistance bactérienne susceptibles d’affecter la ceftazidime/avibactam sont notamment les PLP mutées ou acquises, la diminution de la perméabilité de la membrane externe à l’une ou l’autre des molécules, un efflux actif de l’une ou l’autre des molécules et des enzymes β- lactamases réfractaires à l’inhibition par l’avibactam et capables d’hydrolyser la ceftazidime.
Activité antibactérienne en association avec d’autres antibiotiques
Aucune synergie ou antagonisme n’a été démontré dans les études d’interaction in vitro avec la ceftazidime/avibactam et le métronidazole, la tobramycine, la lévofloxacine, la vancomycine, le linézolide, la colistine et la tigécycline.
Concentrations critiques
Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la ceftazidime/avibactam établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) peuvent être consultées sur le site Internet suivant :
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx
Relation pharmacocinétique-pharmacodynamique
Pour la ceftazidime, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration sous forme libre se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice de la ceftazidime/avibactam vis-à-vis d’une bactérie pathogène spécifique entre deux administrations (% fT > CMI de la ceftazidime/avibactam) est le paramètre le plus prédictif de l’activité antimicrobienne de la ceftazidime. Pour l’avibactam, le paramètre PK-PD est le pourcentage de temps pendant lequel la concentration sous forme libre de l’avibactam se situe au-dessus d’une valeur seuil entre deux administrations (% fT > CT). Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques
L’efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis de bactéries pathogènes suivantes, celles-ci étant in vitro sensibles à la ceftazidime/avibactam.
Infections intra-abdominales compliquées Bactéries à Gram négatif Citrobacter freundii Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa
Infections des voies urinaires compliquées Bactéries à Gram négatif Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Enterobacter cloacae Pseudomonas aeruginosa
Pneumonies nosocomiales dont pneumonies acquises sous ventilation mécanique Bactéries à Gram négatif Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa
L’efficacité clinique n’a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes qui sont pertinentes au regard des indications approuvées, même si des études in vitro suggèrent que ces bactéries devraient être sensibles à la ceftazidime/avibactam en l’absence de mécanisme de résistance acquis.
Bactéries à Gram négatif Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia rettgeri
Des données in vitro montrent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles à la ceftazidime/avibactam. Staphylococcus aureus (sensible et résistant à la méticilline) Bactéries anaérobies Enterococcus spp. Stenotrophomonas maltophilia Acinetobacter spp.
Population pédiatrique
De la naissance à moins de 3 mois Zavicefta a été évalué chez des patients pédiatriques, de la naissance à moins de 3 mois, lors d’une étude clinique de phase IIa, établie en deux parties (parties A et B), menée en ouvert et non randomisée chez des patients présentant des infections à Gram négatif suspectées ou confirmées. La partie A utilisait une dose unique afin d’évaluer le profil pharmacocinétique (PK) (objectif principal) et d’évaluer la sécurité et la tolérance (objectif secondaire) de ceftazidime/avibactam. La partie B utilisait des doses répétées afin d’évaluer la sécurité et la tolérance (objectif principal), le profil PK et l’efficacité étant des objectifs secondaires. L’efficacité était uniquement un critère d’évaluation descriptif. Dans la partie B, le taux de guérison ou d’amélioration clinique était de 81,0 % (17/21) lors du contrôle de guérison (Test of cure (TOC) » ; population ITT) et de 75,0 % (12/16) lors du « TOC » (population ITT modifiée). Le taux d’éradication microbiologique ou taux d’éradication présumé lors du « TOC » (population micro-ITT) était de 80 % (8/10).
A 3 mois et plus Zavicefta a été évalué chez des patients pédiatriques âgés de 3 mois à < 18 ans dans deux études cliniques comparatives randomisées de phase 2 menées en simple aveugle, l’une chez des patients ayant une IIAc et l’autre chez des patients ayant une IVUc. L’objectif principal de chaque étude était d’évaluer la sécurité et la tolérance de l’association ceftazidime/avibactam (+/- métronidazole). Les objectifs secondaires incluaient l’évaluation de la pharmacocinétique et de l’efficacité. L’efficacité était un critère d’évaluation descriptif dans les deux études. Le taux de guérison clinique lors du contrôle de guérison (« Test of cure (TOC) » ; population ITT) était de 91,8 % (56/61) pour Zavicefta contre 95,5 % (21/22) pour le méropénème chez les patients pédiatriques ayant une IIAc. Le taux d’éradication microbiologique lors du « TOC » (population microITT) était de 79,6 % (43/54) pour Zavicefta contre 60,9 % (14/23) pour la céfépime chez les patients pédiatriques ayant une IVUc.
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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