Avapritinib 300 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteur de la protéine kinase, Code ATC : L01EX18.
Mécanisme d'action
L'avapritinib est un inhibiteur de kinase de type 1 qui a démontré une activité biochimique in vitro sur les mutants PDGFRA D842V et KIT D816V associés à une résistance à l'imatinib, au sunitinib et au régorafénib avec des concentrations inhibitrices semi maximales (CI₅₀) de 0,24 nM et de 0,27 nM, respectivement, et une plus grande puissance contre les mutants KIT exon 11, KIT exon 11/17 et KIT exon 17 cliniquement pertinents que contre l'enzyme KIT sauvage.
Lors de tests cellulaires, l'avapritinib a inhibé l'auto-phosphorylation des mutations D816V de KIT et D842V de PDGFRA avec une CI₅₀ de respectivement 4 nM et 30 nM. Lors de tests cellulaires, l'avapritinib a inhibé la prolifération des lignées cellulaires de mutants de KIT, notamment une lignée cellulaire murine de mastocytome et une lignée cellulaire humaine de leucémie à mastocytes. L'avapritinib a également montré une activité d'inhibition de la croissance dans un modèle de xénogreffe de mastocytome murin porteur d'une mutation sur l'exon 17 de KIT.
Effets pharmacodynamiques
Potentiel d'allongement de l'intervalle QT
La capacité de l'avapritinib à allonger l'intervalle QT a été évaluée chez 27 patients recevant de l'avapritinib à des doses de 300/400 mg (1,33 fois la dose recommandée de 300 mg chez les patients atteints de GIST, 12 à 16 fois la dose recommandée de 25 mg chez les patients atteints d'ISM) une fois par jour dans le cadre d'une étude ouverte à un seul bras, menée chez des patients atteints de GIST. La variation moyenne estimée de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur de référence était de 6,55 ms (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 1,80 ; 11,29) à la moyenne géométrique observée à l'état d'équilibre de la C_max de 899 ng/mL (12,8 fois la moyenne géométrique à l'état d'équilibre de la C_max de l'avapritinib à la dose de 25 mg une fois par jour chez les patients atteints d'ISM). Aucun effet sur la fréquence cardiaque ou la conduction cardiaque (intervalles PR, QRS et RR) n'a été observé.
Efficacité et sécurité cliniques
Études cliniques portant sur le GIST non résécable ou métastatique
L'efficacité et la sécurité de l'avapritinib ont été évaluées dans une étude clinique en ouvert, multicentrique et à bras unique (BLU-285-1101 ; NAVIGATOR). Les patients ayant un diagnostic confirmé de GIST et un indice de performance (IP) ECOG (Eastern Clinical Oncology Group/Groupe d'experts en oncologie de la côte est des États-Unis) de 0 à 2 (58 % et 3 % des patients avaient un indice ECOG de 1 et 2, respectivement) ont été inclus dans l'étude. Au total, 217 patients ont reçu une dose de départ de 300 mg ou de 400 mg une fois par jour.
L'efficacité a été évaluée sur la base du taux de réponse global (TRG) selon les critères RECIST (Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) v1.1 modifiés pour les patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques (mRECIST v1.1) et de la durée de la réponse (DR), tels qu'évalués par un examen central indépendant en aveugle (ECIA).
En outre, 239 patients au total ont reçu le traitement par l'avapritinib à la dose de départ pertinente dans une étude de phase 3 randomisé en ouvert, en cours (BLU-285-1303 ; VOYAGER) dans lequel le principal critère d'évaluation était la survie sans progression (SSP). Dans cette étude, 96 patients supplémentaires ont reçu de l'avapritinib après progression de la maladie sous traitement de contrôle par régorafénib (crossover). À la dernière date de recueil des données, le 9 mars 2020, la durée médiane du traitement était de 8,9 mois chez les patients atteints de GIST ayant la mutation PDGFRA D842V inclus dans cette étude, ce qui apporte quelques données préliminaires pour la comparaison concernant la sécurité.
Mutation D842V de PDGFRA
Au total, 38 patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques porteuses de la mutation D842V de PDGFRA ont été inclus et traités par l'avapritinib à une dose initiale de 300 mg ou de 400 mg une fois par jour. Au cours de l'étude NAVIGATOR, 71 % des patients ont nécessité une réduction de la posologie initiale (dose à 200 mg ou 100 mg une fois par jour). Le délai médian de survenue de cette modification de la posologie était de 12 semaines. Les patients atteints de GIST devaient être atteints d'une maladie non résécable ou métastatique et présenter une mutation D842V de PDGFRA documentée, déterminée par un test de diagnostic disponible localement. À 12 mois, 27 patients étaient toujours sous avapritinib, dont 22 % recevaient 300 mg une fois par jour, 37 % recevaient 200 mg une fois par jour et 41 % recevaient 100 mg une fois par jour.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient les suivantes : âge médian de 64 ans (intervalle : 29-90 ans), 66 % d'hommes, 66 % de caucasiens, IP ECOG de 0-2 (61 % et 5 % des patients avaient un indice ECOG de 1 et 2, respectivement), 97 % avaient une maladie métastatique, la plus grande lésion cible était > 5 cm pour 58 %, 90 % avaient déjà subi une résection chirurgicale, et le nombre médian de lignes antérieures d'inhibiteurs de tyrosine kinase était de 1 (intervalle : 0-5).
Les résultats d'efficacité de l'étude BLU-285-1101 (NAVIGATOR) pour les patients atteints de GIST porteurs de la mutation D842V de PDGFRA sont résumés dans le tableau 6. Les données représentent une durée médiane de suivi de 26 mois pour tous les patients porteurs de la mutation D842V de PDGFRA qui étaient vivants, la SG médiane n'ayant pas été atteinte chez 74 % des patients vivants. La durée médiane de survie sans progression était de 24 mois. Des réductions tumorales ont été observées sur radiographie chez 98 % des patients.
Tableau 6. Résultats d'efficacité pour la mutation D842V de PDGFRA chez les patients atteints de GIST (étude NAVIGATOR)

Paramètre d'efficacité	N = 38
TRG selon mRECIST 1.11, (%) (IC à 95 %) RC RP	95 (82,3 ; 99,4) 13 82
DR (mois), médiane (IC)	22,1 (14,1 ; NE)

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; DR = durée de réponse ; mRECIST1.1 = critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 modifiés pour les patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours v1.1 modified) ; N = nombre de patients ; NE = non estimable ; TRG = taux de réponse globale ; RP = réponse partielle.
¹ Le TRG est défini comme les patients qui ont atteint une RC ou une RP (RC + RP)
Chez les patients atteints de GIST avec mutation D842V de PDGFRA traités à des doses initiales de 300 ou de 400 mg une fois par jour, le TRG basé sur l'examen radiologique central selon les critères mRECIST v1.1 était de 95 %.
Les résultats préliminaires de l'étude de phase 3 en cours BLU-285-1303 (VOYAGER) dans un sous-groupe de 13 patients avec mutations PDGFRA D824V, à savoir 7 patients du groupe avapritinib et 6 du groupe regorafénib, ont montré que la SSP médiane ne pouvait être estimée chez les patients avec mutations PDGFRA D824V randomisés dans le groupe avapritinib (IC à 95 % : 9,7 ; NE) comparé à 4,5 mois chez les patients recevant le regorafénib (IC à 95% : 1,7 ; NE).
Études cliniques portant sur la mastocytose systémique avancée
L'efficacité et la sécurité de l'avapritinib ont été évaluées dans une étude de phase 2, multicentrique, à un seul bras, en ouvert, BLU-285-2202 (PATHFINDER). Les patients éligibles devaient avoir un indice ECOG de 0 à 3. Les patients présentant un risque élevé ou très élevé de néoplasme hématologique associé (AHN), tel qu'une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un risque élevé de syndrome myélodysplasique (SMD) et dont les tumeurs malignes étaient porteuses du chromosome de Philadelphie étaient exclus. Les traitements de soins palliatifs et de soutien étaient autorisés. La population évaluable pour la réponse d'après les critères modifiés du groupe de travail international sur la recherche et le traitement des néoplasmes myéloprolifératifs et du réseau européen de compétences sur la mastocytose (IWG-MRT-ECNM) telle que déterminée par un comité central est composée des patients avec un diagnostic d'AdvSM ayant reçu au moins 1 dose d'avapritinib, disposant d'au moins 2 myélogrammes après l'inclusion et étant restés dans l'étude pendant au moins 24 semaines ou ayant passé une visite de fin d'étude. La mesure du résultat principal d'efficacité était le taux de réponse global (TRG) selon les critères modifiés de l'IWG-MRT-ECNM tels que déterminés par le comité central.
Parmi les 107 patients inclus dans l'étude, 67 patients avaient reçu au moins un traitement systémique antérieur et étaient traités à une dose initiale de 200 mg par voie orale une fois par jour.
L'analyse du critère d'évaluation principal de l'efficacité était basée sur un total de 47 patients atteints d'AdvSM et évaluables selon les critères de réponse modifiés de l'IWG-MRT-ECNM, inclus dans l'étude, ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités par l'avapritinib à une dose initiale de 200 mg une fois par jour ; 78,7 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par midostaurine, 17,0 % par cladribine, 14,9 % par interféron alpha, 10,6 % par hydroxycarbamide et 6,4 % par azacytidine. Parmi les 47 patients atteints d'AdvSM ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités à une dose initiale d'avapritinib de 200 mg, 37 (79 %) ont fait l'objet d'une ou de plusieurs réductions de dose pendant le traitement, avec un délai médian de 6 semaines avant la réduction de dose. Les caractéristiques de la population de l'étude étaient les suivantes : âge médian de 69 ans (intervalle : 31 à 86 ans), 70 % de patients masculins, 92 % de patients caucasiens, indice ECOG de 0 à 3 (respectivement 66 % et 34 % des patients ayant un indice ECOG de 0 à 1 et de 2 à 3) et 89 % étaient porteurs d'une mutation D816V de KIT détectable. Avant l'instauration du traitement par l'avapritinib, l'infiltration médiane des mastocytes dans la moelle osseuse était de 70 %, le taux médian de tryptase sérique était de 325 ng/mL et la valeur médiane de la fraction d'allèles mutants (MAF) de D816V de KIT était de 26,2 %.
Les résultats d'efficacité chez les patients atteints d'AdvSM inclus dans l'étude, ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités à une dose initiale d'avapritinib de 200 mg une fois par jour, avec une durée médiane de suivi de 12 mois sont résumés dans le Tableau 7.
Tableau 7. Résultats d'efficacité pour les patients atteints de mastocytose systémique avancée ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur dans
l'étude PATHFINDER

Paramètre d'efficacité	Global	ASM	SM-AHN	MCL
TRG1 selon les critères modifiés de l'IWG-MRT-ECNM, n (%) (intervalle de confiance à 95 %) Réponse selon les critères modifiés de l'IWG-MRT-ECNM, catégorie, n (%) RC RCh RP AC	N = 47 28 (60) (44,3 ; 73,6) 1 (2) 4 (9) 19 (40) 4 (9)	N = 8 5 (63) (24,5 ; 91,5) 0 2 (25) 3 (38) 0	N = 29 19 (66) (45,7 ; 82,1) 1 (3) 2 (7) 13 (45) 3 (10)	N = 10 4 (40) (12,2 ; 73,8) 0 0 3 (30) 1 (10)
DR2 (mois), médiane (intervalle de confiance à 95 %) Taux de DR à 12 mois, % Taux de DR à 24 mois, %	N = 28 NA (NE ; NE) 100,0 85,6	N = 5 NA (NE ; NE) 100,0 NE	N = 19 NA (NE ; NE) 100,0 83,3	N = 4 NA (NE ; NE) 100,0 NE
Délai jusqu'à la réponse (mois), médiane (min, max)	N = 28 1,9 (0,5, 12,2)	N = 5 2,3 (1,8, 5,5)	N = 19 1,9 (0,5, 5,5)	N = 4 3,6 (1,7, 12,2)
Délai jusqu'à la RC/RCh (mois), médiane (min, max)	N = 5 3,7 (1,8, 14,8)	N = 2 2,8 (1,8, 3,7)	N = 3 5,6 (1,8, 14,8)	N = 0 NE

Abréviations : AC = amélioration clinique ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération hématologique partielle dans le sang périphérique ; DR = durée de la réponse ;
NE = non estimable ; NA = non atteint ; TRG = taux de réponse global ; RP = rémission partielle
¹ Le TRG selon les critères modifiés de l'IWG-MRT-ECNM est défini comme les patients ayant obtenu une RC, une RCh, une RP ou une AC (RC + RCh + RP + AC)
² Estimée d'après une analyse de Kaplan-Meier
Parmi les patients traités par l'avapritinib à une dose initiale de 200 mg une fois par jour après au moins un traitement systémique antérieur, 83,1 % des patients ont obtenu une diminution de ≥ 50 % des mastocytes dans la moelle osseuse et 58,5 % des patients ont obtenu une élimination complète des agrégats de mastocytes dans la moelle osseuse ; 88,1 % des patients ont obtenu une réduction de
≥ 50 % de la tryptase sérique, dont 49,3 % avec une tryptase sérique réduite à < 20 ng/mL ; 68,7 % des patients ont obtenu une diminution ≥ 50 % des MAF D816V de KIT dans le sang et 60,0 % des patients ont obtenu une réduction du volume de la rate ≥ 35 % par rapport à la valeur initiale.
Dans une étude justificative de phase 1, multicentrique, à un seul bras, en ouvert, BLU-285-2101 (EXPLORER), le TRG d'après les critères modifiés de l'IWG-MRT-ECNM était de 73 % (intervalle de confiance à 95 % : 39,0 à 94,0) chez 11 patients atteints d'AdvSM ayant reçu au moins un
traitement systémique antérieur et traités par une dose initiale d'avapritinib de 200 mg une fois par jour.
Études cliniques portant sur la mastocytose systémique indolente
L'efficacité et la sécurité de l'avapritinib ont été évaluées dans l'étude BLU-285-2203 (PIONEER), une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en trois parties menée sur des patients adultes atteints d'ISM accompagnée de symptômes modérés à sévères n'étant pas contrôlés de façon adéquate par un traitement symptomatique optimal. Dans la partie 2 (phase pivot), les patients ont été randomisés pour recevoir soit de l'avapritinib à la dose recommandée de 25 mg par voie orale une fois par jour avec les meilleurs soins de soutien (141 patients), soit un placebo avec les meilleurs soins de soutien (71 patients). La phase randomisée de l'étude durait 24 semaines. La partie 3 de l'étude BLU-285-2203 est en cours.
Le principal critère d'évaluation de la partie 2 était la variation moyenne du score total des symptômes (total symptom score, TSS) entre l'inclusion et la semaine 24, mesuré à l'aide du formulaire d'évaluation des symptômes d'ISM (Indolent Systemic Mastocytosis Symptom Assessment Form, ISM-SAF). Basé sur le principe des résultats déclarés par les patients, l'ISM-SAF est un instrument formé d'un questionnaire à 12 items spécifiquement conçu pour évaluer les symptômes des patients atteints d'ISM. Les scores de sévérité de 11 symptômes d'ISM (douleur osseuse, douleur abdominale, nausées, boutons, démangeaisons, bouffées vasomotrices, fatigue, étourdissements, brouillard mental, maux de tête, diarrhée ; 0 = absent ; 10 = pire imaginable) établis par les patients sont additionnés pour obtenir le TSS (intervalle : 0 à 110), qui est d'autant plus élevé que les symptômes sont intenses. Le 12^e item du questionnaire porte sur le nombre d'épisodes diarrhéiques.
Pour être admissibles à l'étude, les patients devaient présenter un score total des symptômes (TSS) d'au moins 28 à la sélection. Les patients devaient avoir reçu au minimum deux traitements symptomatiques n'ayant pas permis d'obtenir un contrôle adéquat d'au moins un des symptômes présents à l'inclusion, traitements qui pouvaient notamment comprendre : antihistaminiques H1, antihistaminiques H2, inhibiteurs de la pompe à protons, inhibiteurs des leucotriènes, chromoglycate de sodium, corticostéroïdes ou omalizumab.
Les proportions de patients traités par l'avapritinib obtenant une réduction ≥ 50 % et ≥ 30 % du TSS entre l'inclusion et la semaine 24 par rapport au placebo étaient des critères d'évaluation secondaires clés de l'efficacité déclarés par les patients supplémentaires. Des mesures objectives de la charge mastocytaire constituaient d'autres critères d'évaluation secondaires clés de l'efficacité ; elles comprenaient les proportions de patients montrant une diminution ≥ 50 % de la tryptase sérique, de la fraction d'allèles D816V de KIT dans le sang périphérique et des mastocytes médullaires entre l'inclusion et la semaine 24.
Les caractéristiques de la population de l'étude étaient les suivantes : âge médian de 51 ans (intervalle : 18 à 79 ans), 73 % de femmes, 80 % de patients caucasiens et 94 % de patients ayant une mutation D816V de KIT. À l'inclusion, le TSS moyen était de 50,93 (intervalle : 12,1 à 104,4), le taux médian de tryptase sérique de 39,20 ng/mL (intervalle : 3,6 à 501,6 ng/mL), la valeur médiane de la fraction d'allèles mutants D816V de KIT mesurée par ddPCR (digital-droplet polymerase chain reaction) de 0,32 % et l'infiltration médiane des mastocytes dans la moelle osseuse de 7 %.
À l'inclusion, la presque totalité des patients (99,5 %) recevait un ou plusieurs traitements relevant des meilleurs soins de soutien (médiane de trois traitements). Les traitements les plus fréquents étaient les antihistaminiques H1 (98,1 %), les antihistaminiques H2 (66 %), les inhibiteurs des leucotriènes (34,9 %) et le chromoglycate de sodium (32,1 %).
Le traitement par l'avapritinib a été associé à des améliorations statistiquement significatives de tous les critères d'évaluation principaux et secondaires clés de l'efficacité par rapport au placebo ; les données correspondantes sont récapitulées dans le Tableau 8.
Tableau 8. Réduction du TSS de l'ISM-SAF et de mesures de la charge mastocytaire chez les patients atteints d'une mastocytose systémique indolente dans
l'étude PIONEER à la semaine 24

Paramètres d'efficacité	AYVAKYT (25 mg une fois par jour) + MSS N = 141	Placebo + MSS N = 71	Valeur p unilatérale
TSS de l'ISM-SAF
Variation moyenne du TSS
Variation par rapport à l'inclusion (IC à 95 %)	–15,58 (–18,61 ; –12,55)	–9,15 (–13,12 ; –5,18)	0,003
Différence par rapport au placebo (IC à 95 %)	–6,43* (–10,90 ; –1,96)
% de patients obtenant une diminution ≥ 50 % du TSS (IC à 95 %)	25 (17,9 ; 32,8)	10 (4,1 ; 19,3)	0,005
% de patients obtenant une diminution ≥ 30 % du TSS (IC à 95 %)	45 (37,0 ; 54,0)	30 (19,3 ; 41,6)	0,009
Mesures de la charge mastocytaire
% de patients obtenant une diminution ≥ 50 % de la tryptase sérique (IC à 95 %)	N = 141 54 (45,3 ; 62,3)	N = 71 0 (0,0 ; 5,1)	< 0,0001
% de patients obtenant une diminution ≥ 50 % de la fraction d'allèles D816V de KIT dans le sang périphérique ou chez qui l'allèle est indétectable (IC à 95 %)	N = 118 68 (58,6 ; 76,1)	N = 63 6 (1,8 ; 15,5)	< 0,0001
% de patients obtenant une diminution ≥ 50 % des mastocytes médullaires ou sans agrégats (IC à 95 %)	N = 106 53 (42.9, 62.6)	N = 57 23 (12.7, 35.8)	< 0,0001

Abréviations : IC = intervalle de confiance, ISM-SAF = formulaire d'évaluation des symptômes de mastocytose systémique indolente (Indolent Systemic Mastocytosis Symptom Assessment Form), MSS = meilleurs soins de soutien, TSS = score total des symptômes (total symptom score)
* La réduction du TSS résulte d'une diminution moyenne de l'ensemble des symptômes individuels pris en compte par l'ISM-SAF.
L'efficacité à long terme de l'avapritinib est évaluée dans une phase d'extension en ouvert de
l'étude PIONEER portant sur des patients recevant 25 mg d'avapritinib (partie 3). Au total,
201 patients sont passés de la partie 2 à la partie 3 de l'étude PIONEER. Les patients traités par l'avapritinib durant la partie 2 ont continué à faire état d'améliorations du TSS jusqu'à environ
48 semaines (C7J1 de la partie 3) de traitement, la variation moyenne du TSS par rapport à l'inclusion étant de –18,05 points (IC à 95 % : –21,55 ; –14,56). Les patients traités par un placebo durant la partie 2 et recevant de l'avapritinib durant la partie 3 ont signalé d'importantes réductions supplémentaires de leur TSS au cours des 24 premières semaines de traitement (C7J1 de la partie 3), la variation moyenne totale du TSS par rapport à l'inclusion étant de –19,71 points (IC à 95 % : –24,32 ; –15,11), valeur qui comprend une réduction additionnelle de 10,78 points par rapport à l'inclusion dans la partie 3, juste avant le passage au traitement par l'avapritinib.
Population âgée
GIST non résécable ou métastatique
Quarante-deux pour cent des patients ayant reçu AYVAKYT à une dose initiale de 300 et de 400 mg une fois par jour dans l'étude NAVIGATOR étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence globale en termes d'efficacité n'a été observée par rapport aux patients plus jeunes. Seules des données limitées sont disponibles sur l'utilisation de l'avapritinib chez les patients âgés de 75 ans ou plus (8 % [3 sur 38]).
Mastocytose systémique avancée
Parmi les 47 patients ayant été traités par AYVAKYT à une dose initiale de 200 mg et ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur dans l'étude PATHFINDER, 64 % étaient âgés de 65 ans ou plus et 21 % étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de ≥ 65 ans et ceux âgés de < 65 ans.
Mastocytose systémique indolente
Parmi les 141 patients atteints d'ISM ayant été traités par AYVAKYT dans la partie 2 (phase pivot) de l'étude PIONEER, 9 patients (6 %) étaient âgés de 65 ans ou plus et 1 patient (< 1 %) était âgé de
75 ans ou plus. Aucun patient de plus de 84 ans n'a été inclus. Dans l'ensemble, aucune différence significative n'a été observée entre les patients de ≥ 65 ans et ceux de < 65 ans en matière d'efficacité.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec AYVAKYT dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique présentant une tumeur solide en rechute/réfractaire porteuse de mutations dans KIT ou PDGFRA (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec AYVAKYT dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de mastocytose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.