Avapritinib 100 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
- leucémie à mastocytes
- macrocytose systémique indolente
- mastocytose systémique
- mastocytose systémique agressive
- tumeur stromale gastro-intestinale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être instauré par un professionnel de santé expérimenté dans le diagnostic et le traitement d'affections pour lesquelles l'avapritinib est indiqué (voir rubrique 4.1).
Posologie
<i>GIST non résécable ou métastatique </i>
La dose initiale recommandée d'avapritinib dans la GIST est de 300 mg par voie orale une fois par jour, à jeun (voir rubrique « Mode d'administration »). Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
La sélection des patients pour le traitement des GIST non résécables ou métastatiques et porteuses de la mutation D842V du PDGFRA doit être basée sur une méthode de test validée.
L'utilisation concomitante d'avapritinib avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée. Si l'utilisation concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A ne peut pas être évitée, la dose initiale d'avapritinib doit être réduite de 300 mg à 100 mg par voie orale une fois par jour (voir rubrique 4.5).
<i>Mastocytose systémique avancée </i>
La dose initiale recommandée d'avapritinib dans l'AdvSM est de 200 mg par voie orale une fois par jour, à jeun (voir rubrique « Mode d'administration »). Cette dose de 200 mg par voie orale une fois par jour est aussi la dose maximale recommandée qui ne doit pas être dépassée chez les patients
atteints d'AdvSM. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Le traitement par l'avapritinib n'est pas recommandé chez les patients dont la numération plaquettaire est < 50 x 10<sup>9</sup>/L (voir Tableau 2 et rubrique 4.4).
L'utilisation concomitante de l'avapritinib avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée. Si l'utilisation concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A ne peut pas être évitée, la dose initiale d'avapritinib doit être réduite de 200 mg à 50 mg par voie orale une fois par jour (voir rubrique 4.5).
<i>Mastocytose systémique indolente </i>
La dose initiale recommandée d'avapritinib dans l'ISM est de 25 mg par voie orale une fois par jour, à jeun (voir rubrique « Mode d'administration »). Cette dose de 25 mg par voie orale une fois par jour est aussi la dose maximale recommandée qui ne doit pas être dépassée chez les patients atteints d'ISM. Le traitement de l'ISM doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
L'utilisation concomitante de l'avapritinib avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée (voir rubrique 4.5).
<i>Adaptations de la dose en cas d'effets indésirables </i>
Indépendamment de l'indication, l'interruption du traitement avec ou sans réduction de la dose peut être envisagée pour prendre en charge les effets indésirables en fonction de leur sévérité et de leur présentation clinique.
La dose doit être ajustée conformément aux recommandations, en fonction de la sécurité d'emploi et de la tolérance.
Des réductions et des modifications posologiques sont recommandées en cas d'effets indésirables chez les patients atteints de GIST, d'AdvSM ou d'ISM ; elles sont indiquées dans le Tableau 1 et le Tableau 2.
<b>Tableau 1. Réductions posologiques recommandées pour AYVAKYT en cas d'effets </b><b>indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Réduction de dose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>GIST (dose initiale </b><br/><b>300 mg)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>AdvSM (dose initiale </b><br/><b>200 mg)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>ISM (dose initiale </b><br/><b>25 mg)*</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Première</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">200 mg une fois par <br/>jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg une fois par <br/>jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25 mg un jour sur <br/>deux</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Deuxième</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg une fois par <br/>jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">-</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Troisième</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">-</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25 mg une fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">-</td> </tr> </table>- Les patients atteints d'ISM dont la posologie doit être diminuée à moins de 25 mg un jour sur deux doivent arrêter le traitement.
<b>Tableau 2. Modifications posologiques recommandées pour AYVAKYT en cas d'effets </b><b>indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sévérité*</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification posologique</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Patients atteints de GIST, d'AdvSM ou d'ISM</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Hémorragie intracrânienne </b><br/>(voir rubrique 4.4)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Tous les grades</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le <br/>traitement par AYVAKYT.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effets cognitifs** </b><br/>(voir rubrique 4.4)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poursuivre le traitement à la <br/>même dose, réduire la dose ou <br/>l'interrompre jusqu'à <br/>récupération de l'état initial ou</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="3" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">résolution de l'effet indésirable, <br/>Reprendre le traitement à la <br/>même dose ou à une dose <br/>réduite.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2 ou 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement <br/>jusqu'à récupération de l'état <br/>initial ou résolution de l'effet <br/>indésirable à un grade ≤ 1. <br/>Reprendre le traitement à la <br/>même dose ou à une dose <br/>réduite.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le <br/>traitement par AYVAKYT.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Autres effets indésirables </b><br/>(voir également rubrique 4.4 et <br/>rubrique 4.8)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre le traitement <br/>jusqu'à résolution de l'effet <br/>indésirable à un grade ≤ 2. <br/>Reprendre le traitement à la <br/>même dose ou à une dose <br/>réduite, si cela est justifié.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Patients atteints d'AdvSM</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Thrombocytopénie </b><br/>(voir rubrique 4.4)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Moins de 50 x 10<sup>9</sup>/L</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre l'administration <br/>jusqu'à ce que la numération <br/>plaquettaire soit ≥ 50 x 10<sup>9</sup>/L, <br/>puis reprendre à une dose <br/>réduite (voir Tableau 1). Si la <br/>numération plaquettaire ne <br/>remonte pas au-dessus de <br/>50 x 10<sup>9</sup>/L, envisager un apport <br/>de plaquettes.</td> </tr> </table>- Classification de la sévérité des effets indésirables selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) de l'Institut national américain du cancer (National Cancer Institute, NCI), version 4.03 et 5.0.
** Effets indésirables ayant un impact sur les activités de la vie quotidienne (Activities of Daily Living, AVQ) pour les effets indésirables de grade 2 ou supérieur.
<i>Doses oubliées </i>
En cas d'oubli de dose, si la prochaine prise est prévue dans moins de 8 h, la dose oubliée ne doit pas être rattrapée (voir rubrique « Mode d'administration »). Si la prochaine prise est prévue dans plus de 8 h, la dose oubliée doit être rattrapée.
Si des vomissements surviennent après la prise d'une dose d'avapritinib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais poursuivre avec la prochaine dose prévue.
Populations particulières
<i>Sujets âgés </i>
Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2). Les données cliniques concernant les patients atteints d'ISM âgés de 75 ans et plus sont limitées (voir rubrique 5.1).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale dans la limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase
(ASAT) > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 fois la LSN et toute valeur d'ASAT) et d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 fois la LSN et toute valeur d'ASAT). Une modification de la dose initiale est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). La dose initiale d'avapritinib doit être réduite de 300 mg à 200 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints de GIST, de 200 mg à 100 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints d'AdvSM et de 25 mg par voie orale une fois par jour à 25 mg par voie orale un jour sur deux chez les patients atteints d'ISM (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine [CLcr] 30-89 mL/min selon l'estimation de Cockcroft-Gault). L'avapritinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr 15-29 mL/min) ou d'insuffisance rénale terminale (CLcr < 15 mL/min). Son utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance rénale terminale ne peut donc pas être recommandée (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité d'AYVAKYT chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
AYVAKYT doit être administré par voie orale.
Les comprimés doivent être pris à jeun, au moins 1 heure avant ou au moins 2 heures après un repas (voir rubrique 5.2).
Le ou les comprimés doivent être avalés en entier avec un verre d'eau.
Source : EMA
Contre-indications
Accident vasculaire cérébral, antécédent
Allaitement
puis pendant les deux semaines suivant la dernière doseAnévrisme
Femme en âge de procréer
pendant le traitement et la poursuivre pendant un mois après la dernière doseFemme en âge de procréer
en cas de grossesse ou de suspicion de grossesseGrossesse
Homme en âge de procréer
Hémorragie intracrânienne, antécédent
Patient à risque d'allongement de l'espace QT
Patient à risque hémorragique
Thrombopénie
Thrombopénie
numération plaquettaire < 50 x 10 9/lTraitement à doses élevées
dose initiale ≥ 300 mg
Source : ANSM
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge de procréer doivent être informées que l'avapritinib peut nuire au fœtus (voir rubrique 5.3).
L'absence de grossesse chez les femmes susceptibles de procréer doit être vérifiée avant de commencer le traitement par AYVAKYT.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 semaines après la dernière prise d'AYVAKYT.
Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 2 semaines après la dernière prise
d'AYVAKYT.
Les patientes doivent contacter immédiatement leur professionnel de la santé en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse pendant le traitement par AYVAKYT.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'avapritinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
AYVAKYT n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Si AYVAKYT est utilisé pendant la grossesse ou en cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement par AYVAKYT, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si l'avapritinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par AYVAKYT et pendant les deux semaines qui suivent la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets d'AYVAKYT sur la fertilité humaine. Toutefois, les résultats non cliniques obtenus chez l'animal indiquent qu'un traitement par l'avapritinib pourrait compromettre la fertilité masculine et féminine (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
L'avapritinib est un inhibiteur de kinase de type 1 qui a démontré une activité biochimique in vitro sur les mutants PDGFRA D842V et KIT D816V associés à une résistance à l'imatinib, au sunitinib et au régorafénib avec des concentrations inhibitrices semi maximales (CI50) de 0,24 nM et de 0,27 nM, respectivement, et une plus grande puissance contre les mutants KIT exon 11, KIT exon 11/17 et KIT exon 17 cliniquement pertinents que contre l'enzyme KIT sauvage.
Lors de tests cellulaires, l'avapritinib a inhibé l'auto-phosphorylation des mutations D816V de KIT et D842V de PDGFRA avec une CI50 de respectivement 4 nM et 30 nM. Lors de tests cellulaires, l'avapritinib a inhibé la prolifération des lignées cellulaires de mutants de KIT, notamment une lignée cellulaire murine de mastocytome et une lignée cellulaire humaine de leucémie à mastocytes. L'avapritinib a également montré une activité d'inhibition de la croissance dans un modèle de xénogreffe de mastocytome murin porteur d'une mutation sur l'exon 17 de KIT.
Effets pharmacodynamiques
Potentiel d'allongement de l'intervalle QT
La capacité de l'avapritinib à allonger l'intervalle QT a été évaluée chez 27 patients recevant de l'avapritinib à des doses de 300/400 mg (1,33 fois la dose recommandée de 300 mg chez les patients atteints de GIST, 12 à 16 fois la dose recommandée de 25 mg chez les patients atteints d'ISM) une fois par jour dans le cadre d'une étude ouverte à un seul bras, menée chez des patients atteints de GIST. La variation moyenne estimée de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur de référence était de 6,55 ms (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 1,80 ; 11,29) à la moyenne géométrique observée à l'état d'équilibre de la Cmax de 899 ng/mL (12,8 fois la moyenne géométrique à l'état d'équilibre de la Cmax de l'avapritinib à la dose de 25 mg une fois par jour chez les patients atteints d'ISM). Aucun effet sur la fréquence cardiaque ou la conduction cardiaque (intervalles PR, QRS et RR) n'a été observé.
Efficacité et sécurité cliniques
Études cliniques portant sur le GIST non résécable ou métastatique
L'efficacité et la sécurité de l'avapritinib ont été évaluées dans une étude clinique en ouvert, multicentrique et à bras unique (BLU-285-1101 ; NAVIGATOR). Les patients ayant un diagnostic confirmé de GIST et un indice de performance (IP) ECOG (Eastern Clinical Oncology Group/Groupe d'experts en oncologie de la côte est des États-Unis) de 0 à 2 (58 % et 3 % des patients avaient un indice ECOG de 1 et 2, respectivement) ont été inclus dans l'étude. Au total, 217 patients ont reçu une dose de départ de 300 mg ou de 400 mg une fois par jour.
L'efficacité a été évaluée sur la base du taux de réponse global (TRG) selon les critères RECIST (Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) v1.1 modifiés pour les patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques (mRECIST v1.1) et de la durée de la réponse (DR), tels qu'évalués par un examen central indépendant en aveugle (ECIA).
En outre, 239 patients au total ont reçu le traitement par l'avapritinib à la dose de départ pertinente dans une étude de phase 3 randomisé en ouvert, en cours (BLU-285-1303 ; VOYAGER) dans lequel le principal critère d'évaluation était la survie sans progression (SSP). Dans cette étude, 96 patients supplémentaires ont reçu de l'avapritinib après progression de la maladie sous traitement de contrôle par régorafénib (crossover). À la dernière date de recueil des données, le 9 mars 2020, la durée médiane du traitement était de 8,9 mois chez les patients atteints de GIST ayant la mutation PDGFRA D842V inclus dans cette étude, ce qui apporte quelques données préliminaires pour la comparaison concernant la sécurité.
Mutation D842V de PDGFRA
Au total, 38 patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques porteuses de la mutation D842V de PDGFRA ont été inclus et traités par l'avapritinib à une dose initiale de 300 mg ou de 400 mg une fois par jour. Au cours de l'étude NAVIGATOR, 71 % des patients ont nécessité une réduction de la posologie initiale (dose à 200 mg ou 100 mg une fois par jour). Le délai médian de survenue de cette modification de la posologie était de 12 semaines. Les patients atteints de GIST devaient être atteints d'une maladie non résécable ou métastatique et présenter une mutation D842V de PDGFRA documentée, déterminée par un test de diagnostic disponible localement. À 12 mois, 27 patients étaient toujours sous avapritinib, dont 22 % recevaient 300 mg une fois par jour, 37 % recevaient 200 mg une fois par jour et 41 % recevaient 100 mg une fois par jour.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient les suivantes : âge médian de 64 ans (intervalle : 29-90 ans), 66 % d'hommes, 66 % de caucasiens, IP ECOG de 0-2 (61 % et 5 % des patients avaient un indice ECOG de 1 et 2, respectivement), 97 % avaient une maladie métastatique, la plus grande lésion cible était > 5 cm pour 58 %, 90 % avaient déjà subi une résection chirurgicale, et le nombre médian de lignes antérieures d'inhibiteurs de tyrosine kinase était de 1 (intervalle : 0-5).
Les résultats d'efficacité de l'étude BLU-285-1101 (NAVIGATOR) pour les patients atteints de GIST porteurs de la mutation D842V de PDGFRA sont résumés dans le tableau 6. Les données représentent une durée médiane de suivi de 26 mois pour tous les patients porteurs de la mutation D842V de PDGFRA qui étaient vivants, la SG médiane n'ayant pas été atteinte chez 74 % des patients vivants. La durée médiane de survie sans progression était de 24 mois. Des réductions tumorales ont été observées sur radiographie chez 98 % des patients.
Tableau 6. Résultats d'efficacité pour la mutation D842V de PDGFRA chez les patients atteints de GIST (étude NAVIGATOR)
Paramètre d'efficacité | N = 38 |
TRG selon mRECIST 1.11, (%) (IC à 95 %) RC RP |
95 (82,3 ; 99,4) 13 82 |
DR (mois), médiane (IC) | 22,1 (14,1 ; NE) |
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; DR = durée de réponse ; mRECIST1.1 = critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 modifiés pour les patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours v1.1 modified) ; N = nombre de patients ; NE = non estimable ; TRG = taux de réponse globale ; RP = réponse partielle.
1 Le TRG est défini comme les patients qui ont atteint une RC ou une RP (RC + RP)
Chez les patients atteints de GIST avec mutation D842V de PDGFRA traités à des doses initiales de 300 ou de 400 mg une fois par jour, le TRG basé sur l'examen radiologique central selon les critères mRECIST v1.1 était de 95 %.
Les résultats préliminaires de l'étude de phase 3 en cours BLU-285-1303 (VOYAGER) dans un sous-groupe de 13 patients avec mutations PDGFRA D824V, à savoir 7 patients du groupe avapritinib et 6 du groupe regorafénib, ont montré que la SSP médiane ne pouvait être estimée chez les patients avec mutations PDGFRA D824V randomisés dans le groupe avapritinib (IC à 95 % : 9,7 ; NE) comparé à 4,5 mois chez les patients recevant le regorafénib (IC à 95% : 1,7 ; NE).
Études cliniques portant sur la mastocytose systémique avancée
L'efficacité et la sécurité de l'avapritinib ont été évaluées dans une étude de phase 2, multicentrique, à un seul bras, en ouvert, BLU-285-2202 (PATHFINDER). Les patients éligibles devaient avoir un indice ECOG de 0 à 3. Les patients présentant un risque élevé ou très élevé de néoplasme hématologique associé (AHN), tel qu'une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un risque élevé de syndrome myélodysplasique (SMD) et dont les tumeurs malignes étaient porteuses du chromosome de Philadelphie étaient exclus. Les traitements de soins palliatifs et de soutien étaient autorisés. La population évaluable pour la réponse d'après les critères modifiés du groupe de travail international sur la recherche et le traitement des néoplasmes myéloprolifératifs et du réseau européen de compétences sur la mastocytose (IWG-MRT-ECNM) telle que déterminée par un comité central est composée des patients avec un diagnostic d'AdvSM ayant reçu au moins 1 dose d'avapritinib, disposant d'au moins 2 myélogrammes après l'inclusion et étant restés dans l'étude pendant au moins 24 semaines ou ayant passé une visite de fin d'étude. La mesure du résultat principal d'efficacité était le taux de réponse global (TRG) selon les critères modifiés de l'IWG-MRT-ECNM tels que déterminés par le comité central.
Parmi les 107 patients inclus dans l'étude, 67 patients avaient reçu au moins un traitement systémique antérieur et étaient traités à une dose initiale de 200 mg par voie orale une fois par jour.
L'analyse du critère d'évaluation principal de l'efficacité était basée sur un total de 47 patients atteints d'AdvSM et évaluables selon les critères de réponse modifiés de l'IWG-MRT-ECNM, inclus dans l'étude, ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités par l'avapritinib à une dose initiale de 200 mg une fois par jour ; 78,7 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par midostaurine, 17,0 % par cladribine, 14,9 % par interféron alpha, 10,6 % par hydroxycarbamide et 6,4 % par azacytidine. Parmi les 47 patients atteints d'AdvSM ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités à une dose initiale d'avapritinib de 200 mg, 37 (79 %) ont fait l'objet d'une ou de plusieurs réductions de dose pendant le traitement, avec un délai médian de 6 semaines avant la réduction de dose. Les caractéristiques de la population de l'étude étaient les suivantes : âge médian de 69 ans (intervalle : 31 à 86 ans), 70 % de patients masculins, 92 % de patients caucasiens, indice ECOG de 0 à 3 (respectivement 66 % et 34 % des patients ayant un indice ECOG de 0 à 1 et de 2 à 3) et 89 % étaient porteurs d'une mutation D816V de KIT détectable. Avant l'instauration du traitement par l'avapritinib, l'infiltration médiane des mastocytes dans la moelle osseuse était de 70 %, le taux médian de tryptase sérique était de 325 ng/mL et la valeur médiane de la fraction d'allèles mutants (MAF) de D816V de KIT était de 26,2 %.
Les résultats d'efficacité chez les patients atteints d'AdvSM inclus dans l'étude, ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités à une dose initiale d'avapritinib de 200 mg une fois par jour, avec une durée médiane de suivi de 12 mois sont résumés dans le Tableau 7.
Tableau 7. Résultats d'efficacité pour les patients atteints de mastocytose systémique avancée ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur dans
l'étude PATHFINDER
Paramètre d'efficacité | Global | ASM | SM-AHN | MCL |
TRG1 selon les critères modifiés de l'IWG-MRT-ECNM, n (%) (intervalle de confiance à 95 %) Réponse selon les critères modifiés de l'IWG-MRT-ECNM, catégorie, n (%) RC RCh RP AC |
N = 47 28 (60) (44,3 ; 73,6) 1 (2) 4 (9) 19 (40) 4 (9) |
N = 8 5 (63) (24,5 ; 91,5) 0 2 (25) 3 (38) 0 |
N = 29 19 (66) (45,7 ; 82,1) 1 (3) 2 (7) 13 (45) 3 (10) |
N = 10 4 (40) (12,2 ; 73,8) 0 0 3 (30) 1 (10) |
DR2 (mois), médiane (intervalle de confiance à 95 %) Taux de DR à 12 mois, % Taux de DR à 24 mois, % |
N = 28 NA (NE ; NE) 100,0 85,6 |
N = 5 NA (NE ; NE) 100,0 NE |
N = 19 NA (NE ; NE) 100,0 83,3 |
N = 4 NA (NE ; NE) 100,0 NE |
Délai jusqu'à la réponse (mois), médiane (min, max) | N = 28 1,9 (0,5, 12,2) |
N = 5 2,3 (1,8, 5,5) |
N = 19 1,9 (0,5, 5,5) |
N = 4 3,6 (1,7, 12,2) |
Délai jusqu'à la RC/RCh (mois), médiane (min, max) | N = 5 3,7 (1,8, 14,8) |
N = 2 2,8 (1,8, 3,7) |
N = 3 5,6 (1,8, 14,8) |
N = 0 NE |
Abréviations : AC = amélioration clinique ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération hématologique partielle dans le sang périphérique ; DR = durée de la réponse ;
NE = non estimable ; NA = non atteint ; TRG = taux de réponse global ; RP = rémission partielle
1 Le TRG selon les critères modifiés de l'IWG-MRT-ECNM est défini comme les patients ayant obtenu une RC, une RCh, une RP ou une AC (RC + RCh + RP + AC)
2 Estimée d'après une analyse de Kaplan-Meier
Parmi les patients traités par l'avapritinib à une dose initiale de 200 mg une fois par jour après au moins un traitement systémique antérieur, 83,1 % des patients ont obtenu une diminution de ≥ 50 % des mastocytes dans la moelle osseuse et 58,5 % des patients ont obtenu une élimination complète des agrégats de mastocytes dans la moelle osseuse ; 88,1 % des patients ont obtenu une réduction de
≥ 50 % de la tryptase sérique, dont 49,3 % avec une tryptase sérique réduite à < 20 ng/mL ; 68,7 % des patients ont obtenu une diminution ≥ 50 % des MAF D816V de KIT dans le sang et 60,0 % des patients ont obtenu une réduction du volume de la rate ≥ 35 % par rapport à la valeur initiale.
Dans une étude justificative de phase 1, multicentrique, à un seul bras, en ouvert, BLU-285-2101 (EXPLORER), le TRG d'après les critères modifiés de l'IWG-MRT-ECNM était de 73 % (intervalle de confiance à 95 % : 39,0 à 94,0) chez 11 patients atteints d'AdvSM ayant reçu au moins un
traitement systémique antérieur et traités par une dose initiale d'avapritinib de 200 mg une fois par jour.
Études cliniques portant sur la mastocytose systémique indolente
L'efficacité et la sécurité de l'avapritinib ont été évaluées dans l'étude BLU-285-2203 (PIONEER), une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en trois parties menée sur des patients adultes atteints d'ISM accompagnée de symptômes modérés à sévères n'étant pas contrôlés de façon adéquate par un traitement symptomatique optimal. Dans la partie 2 (phase pivot), les patients ont été randomisés pour recevoir soit de l'avapritinib à la dose recommandée de 25 mg par voie orale une fois par jour avec les meilleurs soins de soutien (141 patients), soit un placebo avec les meilleurs soins de soutien (71 patients). La phase randomisée de l'étude durait 24 semaines. La partie 3 de l'étude BLU-285-2203 est en cours.
Le principal critère d'évaluation de la partie 2 était la variation moyenne du score total des symptômes (total symptom score, TSS) entre l'inclusion et la semaine 24, mesuré à l'aide du formulaire d'évaluation des symptômes d'ISM (Indolent Systemic Mastocytosis Symptom Assessment Form, ISM-SAF). Basé sur le principe des résultats déclarés par les patients, l'ISM-SAF est un instrument formé d'un questionnaire à 12 items spécifiquement conçu pour évaluer les symptômes des patients atteints d'ISM. Les scores de sévérité de 11 symptômes d'ISM (douleur osseuse, douleur abdominale, nausées, boutons, démangeaisons, bouffées vasomotrices, fatigue, étourdissements, brouillard mental, maux de tête, diarrhée ; 0 = absent ; 10 = pire imaginable) établis par les patients sont additionnés pour obtenir le TSS (intervalle : 0 à 110), qui est d'autant plus élevé que les symptômes sont intenses. Le 12e item du questionnaire porte sur le nombre d'épisodes diarrhéiques.
Pour être admissibles à l'étude, les patients devaient présenter un score total des symptômes (TSS) d'au moins 28 à la sélection. Les patients devaient avoir reçu au minimum deux traitements symptomatiques n'ayant pas permis d'obtenir un contrôle adéquat d'au moins un des symptômes présents à l'inclusion, traitements qui pouvaient notamment comprendre : antihistaminiques H1, antihistaminiques H2, inhibiteurs de la pompe à protons, inhibiteurs des leucotriènes, chromoglycate de sodium, corticostéroïdes ou omalizumab.
Les proportions de patients traités par l'avapritinib obtenant une réduction ≥ 50 % et ≥ 30 % du TSS entre l'inclusion et la semaine 24 par rapport au placebo étaient des critères d'évaluation secondaires clés de l'efficacité déclarés par les patients supplémentaires. Des mesures objectives de la charge mastocytaire constituaient d'autres critères d'évaluation secondaires clés de l'efficacité ; elles comprenaient les proportions de patients montrant une diminution ≥ 50 % de la tryptase sérique, de la fraction d'allèles D816V de KIT dans le sang périphérique et des mastocytes médullaires entre l'inclusion et la semaine 24.
Les caractéristiques de la population de l'étude étaient les suivantes : âge médian de 51 ans (intervalle : 18 à 79 ans), 73 % de femmes, 80 % de patients caucasiens et 94 % de patients ayant une mutation D816V de KIT. À l'inclusion, le TSS moyen était de 50,93 (intervalle : 12,1 à 104,4), le taux médian de tryptase sérique de 39,20 ng/mL (intervalle : 3,6 à 501,6 ng/mL), la valeur médiane de la fraction d'allèles mutants D816V de KIT mesurée par ddPCR (digital-droplet polymerase chain reaction) de 0,32 % et l'infiltration médiane des mastocytes dans la moelle osseuse de 7 %.
À l'inclusion, la presque totalité des patients (99,5 %) recevait un ou plusieurs traitements relevant des meilleurs soins de soutien (médiane de trois traitements). Les traitements les plus fréquents étaient les antihistaminiques H1 (98,1 %), les antihistaminiques H2 (66 %), les inhibiteurs des leucotriènes (34,9 %) et le chromoglycate de sodium (32,1 %).
Le traitement par l'avapritinib a été associé à des améliorations statistiquement significatives de tous les critères d'évaluation principaux et secondaires clés de l'efficacité par rapport au placebo ; les données correspondantes sont récapitulées dans le Tableau 8.
Tableau 8. Réduction du TSS de l'ISM-SAF et de mesures de la charge mastocytaire chez les patients atteints d'une mastocytose systémique indolente dans
l'étude PIONEER à la semaine 24
Paramètres d'efficacité | AYVAKYT (25 mg une fois par jour) + MSS N = 141 |
Placebo + MSS N = 71 |
Valeur p unilatérale |
TSS de l'ISM-SAF | |||
Variation moyenne du TSS | |||
Variation par rapport à l'inclusion (IC à 95 %) | –15,58 (–18,61 ; –12,55) |
–9,15 (–13,12 ; –5,18) |
0,003 |
Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) | –6,43* (–10,90 ; –1,96) |
||
% de patients obtenant une diminution ≥ 50 % du TSS (IC à 95 %) | 25 (17,9 ; 32,8) |
10 (4,1 ; 19,3) |
0,005 |
% de patients obtenant une diminution ≥ 30 % du TSS (IC à 95 %) | 45 (37,0 ; 54,0) |
30 (19,3 ; 41,6) |
0,009 |
Mesures de la charge mastocytaire | |||
% de patients obtenant une diminution ≥ 50 % de la tryptase sérique (IC à 95 %) | N = 141 54 (45,3 ; 62,3) |
N = 71 0 (0,0 ; 5,1) |
< 0,0001 |
% de patients obtenant une diminution ≥ 50 % de la fraction d'allèles D816V de KIT dans le sang périphérique ou chez qui l'allèle est indétectable (IC à 95 %) | N = 118 68 (58,6 ; 76,1) |
N = 63 6 (1,8 ; 15,5) |
< 0,0001 |
% de patients obtenant une diminution ≥ 50 % des mastocytes médullaires ou sans agrégats (IC à 95 %) | N = 106 53 (42.9, 62.6) |
N = 57 23 (12.7, 35.8) |
< 0,0001 |
Abréviations : IC = intervalle de confiance, ISM-SAF = formulaire d'évaluation des symptômes de mastocytose systémique indolente (Indolent Systemic Mastocytosis Symptom Assessment Form), MSS = meilleurs soins de soutien, TSS = score total des symptômes (total symptom score)
* La réduction du TSS résulte d'une diminution moyenne de l'ensemble des symptômes individuels pris en compte par l'ISM-SAF.
L'efficacité à long terme de l'avapritinib est évaluée dans une phase d'extension en ouvert de
l'étude PIONEER portant sur des patients recevant 25 mg d'avapritinib (partie 3). Au total,
201 patients sont passés de la partie 2 à la partie 3 de l'étude PIONEER. Les patients traités par l'avapritinib durant la partie 2 ont continué à faire état d'améliorations du TSS jusqu'à environ
48 semaines (C7J1 de la partie 3) de traitement, la variation moyenne du TSS par rapport à l'inclusion étant de –18,05 points (IC à 95 % : –21,55 ; –14,56). Les patients traités par un placebo durant la partie 2 et recevant de l'avapritinib durant la partie 3 ont signalé d'importantes réductions supplémentaires de leur TSS au cours des 24 premières semaines de traitement (C7J1 de la partie 3), la variation moyenne totale du TSS par rapport à l'inclusion étant de –19,71 points (IC à 95 % : –24,32 ; –15,11), valeur qui comprend une réduction additionnelle de 10,78 points par rapport à l'inclusion dans la partie 3, juste avant le passage au traitement par l'avapritinib.
Population âgée
GIST non résécable ou métastatique
Quarante-deux pour cent des patients ayant reçu AYVAKYT à une dose initiale de 300 et de 400 mg une fois par jour dans l'étude NAVIGATOR étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence globale en termes d'efficacité n'a été observée par rapport aux patients plus jeunes. Seules des données limitées sont disponibles sur l'utilisation de l'avapritinib chez les patients âgés de 75 ans ou plus (8 % [3 sur 38]).
Mastocytose systémique avancée
Parmi les 47 patients ayant été traités par AYVAKYT à une dose initiale de 200 mg et ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur dans l'étude PATHFINDER, 64 % étaient âgés de 65 ans ou plus et 21 % étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de ≥ 65 ans et ceux âgés de < 65 ans.
Mastocytose systémique indolente
Parmi les 141 patients atteints d'ISM ayant été traités par AYVAKYT dans la partie 2 (phase pivot) de l'étude PIONEER, 9 patients (6 %) étaient âgés de 65 ans ou plus et 1 patient (< 1 %) était âgé de
75 ans ou plus. Aucun patient de plus de 84 ans n'a été inclus. Dans l'ensemble, aucune différence significative n'a été observée entre les patients de ≥ 65 ans et ceux de < 65 ans en matière d'efficacité.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec AYVAKYT dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique présentant une tumeur solide en rechute/réfractaire porteuse de mutations dans KIT ou PDGFRA (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec AYVAKYT dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de mastocytose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Source : EMA
Effets indésirables
anémie
augmentation de la sécrétion lacrymale
augmentation des transaminases
diarrhée
diminution des leucocytes
diminution du nombre de neutrophiles
douleur abdominale
dysgueusie
fatigue
gonflement des lèvres
gonflement périphérique
hyperbilirubinémie
modification de la couleur des cheveux
modification de la couleur des poils
nausée
neutropénie
oedème conjonctival
perte d'appétit
reflux gastro-œsophagien
rétention liquidienne
sécheresse
thrombocytopénie
trouble cognitif
trouble de la mémoire
vomissement
éruption cutanée
étourdissement
œdème
œdème du visage
œdème généralisé
œdème laryngé
œdème localisé
œdème orbitaire
œdème palpébral
œdème péri-orbitaire
œdème périphérique
Source : ANSM
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