Avacopan 10 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de complément, Code ATC : L04AJ05
Mécanisme d'action
L'avacopan est un antagoniste sélectif du récepteur 5a du complément humain (C5aR1 ou CD88) ; il inhibe de manière compétitive l'interaction entre le C5aR1 et l'anaphylatoxine C5a.
Le blocage spécifique et sélectif du C5aR1 par l'avacopan réduit les effets pro-inflammatoires du C5a, qui comprennent l'activation, la migration et l'adhérence des neutrophiles aux sites d'inflammation des petits vaisseaux sanguins, la rétraction des cellules endothéliales et la perméabilité vasculaires.
Effets pharmacodynamiques
L'avacopan bloque la régulation positive du CD11b (intégrine alpha M) induite par le C5a sur les neutrophiles prélevés chez des humains ayant reçu l'avacopan. La protéine CD11b facilite l'adhérence des neutrophiles aux surfaces endothéliales vasculaires, l'une des étapes du processus pathologique de la vascularite.
Efficacité et sécurité cliniques
Au total, 330 patients âgés de 13 ans ou plus atteints de granulomatose avec polyangéite (GPA) (54,8 %) ou de polyangéite microscopique (PAM) (45,2 %) ont été traités dans le cadre de l'étude ADVOCATE, une étude pivot de phase III, multicentrique, contrôlée contre comparateur actif, randomisée, en double aveugle et double placebo, menée sur 52 semaines.
Le plan de l'étude ADVOCATE est décrit dans la Figure 1.
Figure 1 Plan de l'étude ADVOCATE
AZA = azathioprine ; CYC = cyclophosphamide ; MMF = mycophénolate mofétil ; RTX =rituximab
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans l'un des deux groupes suivants : • Groupe avacopan (N = 166) : les patients ont reçu 30 mg d'avacopan deux fois par jour pendant 52 semaines, plus un placebo équivalent à la prednisone, selon un schéma de diminution progressive de la dose sur 20 semaines,
• Groupe de comparaison (N = 164) : les patients ont reçu un placebo équivalent à l'avacopan deux fois par jour pendant 52 semaines plus de la prednisone (schéma de diminution progressive de 60 mg/jour à 0 sur 20 semaines).
Tous les patients des deux groupes ont reçu des traitements immunosuppresseurs standard comprenant :
• du rituximab à la dose de 375 mg/m² pour 4 doses hebdomadaires par voie intraveineuse, ou • du cyclophosphamide par voie intraveineuse pendant 13 semaines (15 mg/kg jusqu'à 1,2 g toutes les 2 à 3 semaines), puis, à partir de la semaine 15, azathioprine par voie orale à raison de 1 mg/kg par jour avec augmentation progressive jusqu'à 2 mg/kg par jour (le mycophénolate mofétil à raison de 2 g par jour était autorisé à la place de l'azathioprine. Si le mycophénolate mofétil n'était pas toléré ou n'était pas disponible, le mycophénolate sodique à enrobage entérique pouvait être administré à une dose cible de 1 440 mg/jour), ou
• du cyclophosphamide par voie orale pendant 14 semaines (2 mg/kg par jour), suivi d'azathioprine ou de mycophénolate mofétil/sodique par voie orale à partir de la semaine 15 (même schéma posologique que le cyclophosphamide par voie intraveineuse).
Pour la première perfusion de rituximab, 100 mg de méthylprednisolone, ou équivalent, ont été administrés avant de commencer la perfusion de rituximab. Un pré-traitement par glucocorticoïdes était autorisé pour les deuxième, troisième et quatrième perfusions de rituximab.
Des réductions ou des ajustements de doses de cyclophosphamide, d'azathioprine et de mycophénolate ont été autorisés afin de se conformer aux approches standard visant à maximiser la sécurité de ces médicaments.
Le calendrier de diminution progressive des glucocorticoïdes suivant, prévu dans le protocole, a été utilisé (tableau 2).
Tableau 2 : Calendrier de diminution progressive des glucocorticoïdes – Dose de
prednisone (mg par jour)

Jour de l'étude	Avacopan	Comparateur
	Tous	≥ 55 kg	< 55 kg
1 à 7	0	60	45
8 à 14	0	45	45
15 à 21	0	30	30
22 à 42	0	25	25
43 à 56	0	20	20
57 à 70	0	15	15
71 à 98	0	10	10
99 à 140	0	5	5
≥ 141	0	0	0

Les glucocorticoïdes non prévus dans le cadre de l'étude, à moins qu'ils ne soient strictement nécessaires en raison d'une affection nécessitant l'utilisation de glucocorticoïdes (telle qu'une insuffisance surrénalienne), devaient être évités autant que possible pendant l'étude. Cependant, les patients qui ont présenté une aggravation ou une rechute de leur vascularite associée aux ANCA pendant l'étude ont pu être traités avec un traitement limité de glucocorticoïdes.
Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation pour obtenir un équilibre entre les groupes de traitement sur la base de 3 facteurs :
• vascularite associée aux ANCA nouvellement diagnostiquée ou récidivante,
• vascularite associée aux ANCA positive à la protéinase 3 (PR3) ou à la myéloperoxydase (MPO),
• traités soit par du rituximab par voie intraveineuse, soit par du cyclophosphamide par voie intraveineuse ou par voie orale.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient similaires entre les deux groupes (tableau 3).
Tableau 3 : Caractéristiques initiales des patients sélectionnés dans l'étude pivot de
phase III ADVOCATE (population en intention de traiter)

Caractéristique démographique	Avacopan (N = 166)	Comparateur (N = 164)
Âge lors de la sélection
Moyenne (ET), années	61 (14,6)	61 (14,5)
Intervalle, années	13-83	15-88
Statut de la vascularite associée aux ANCA, n (%)
Nouvellement diagnostiquée	115 (69,3)	114 (69,5)
Rechute	51 (30,7)	50 (30,5)
Positivité aux ANCA, n (%)
PR3	72 (43,4)	70 (42,7)
MPO	94 (56,6)	94 (57,3)
Type de vascularite associée aux ANCA, n (%)
Granulomatose avec polyangéite (GPA)	91 (54,8)	90 (54,9)
Polyangéite microscopique (PAM)	75 (45,2)	74 (45,1)
Score BVAS
Moyenne (ET)	16,3 (5,87)	16,2 (5,69)
DFGe
Moyenne (ET), mL/min/1,73 m²	50,7 (30,96)	52,9 (32,67)
Caractéristique démographique	Avacopan (N = 166)	Comparateur (N = 164)
Utilisation antérieure de glucocorticoïdes (lors de la sélection)
n (%)	125 (75,3)	135 (82,3)
Moyenne (ET), dose équivalente de prednisone (mg)	907 (1 145,9)	978 (1 157,5)

ANCA = anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles ; BVAS = score d'activité de la vascularite de Birmingham (Birmingham Vasculitis Activity Score) ; MPO = myéloperoxydase ; PR3 = protéinase 3, ET = écart-type.
Le but de l'étude était de déterminer l'efficacité de l'avacopan chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA, tout en permettant de réduire l'utilisation des glucocorticoïdes sans compromettre la sécurité ou l'efficacité.
L'objectif principal était d'évaluer l'efficacité des traitements décrits ci-dessus pour induire et maintenir une rémission chez les patients atteints de vascularite associée aux ANCA en se basant sur les deux critères principaux suivants :
• proportion de patients en rémission de la maladie, définie par l'obtention d'un score BVAS de 0 et l'absence de prise de glucocorticoïdes pour le traitement de la vascularite associée aux ANCA dans les 4 semaines précédant la Semaine 26,
• proportion de patients en rémission prolongée, définie comme une rémission à la Semaine 26 sans rechute à la Semaine 52 et avec un score BVAS de 0 et ne prenant pas de glucocorticoïdes pour le traitement de la vascularite associée aux ANCA dans les 4 semaines précédant la Semaine 52.
Les deux critères principaux ont été testés de manière séquentielle pour la non-infériorité et la supériorité en utilisant une procédure de « gatekeeping » pour préserver l'erreur de type I à 0,05.
Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4 : Rémission à la Semaine 26 et rémission prolongée à la Semaine 52 dans l'étude pivot de phase III ADVOCATE (population en intention de traiter)

	Avacopan N = 166 n (%)	Comparateur N = 164 n (%)	Estimation de la différence de traitement en %a
Rémission à la semaine 26	120 (72,3)	115 (70,1)	3,4
IC à 95 %	64,8 ; 78,9	62,5 ; 77,0	−6,0 ; 12,8
Rémission prolongée à la semaine 52	109 (65,7)	90 (54,9)	12,5 b
IC à 95 %	57,9 ; 72,8	46,9 ; 62,6	2,6 ; 22,3

IC = intervalle de confiance
^a Les IC à 95 % bilatéraux ont été ajustés sur les facteurs de stratification de la randomisation.
^b Valeurs de p de supériorité : 0,013 (bilatérales).
L'efficacité observée était cohérente dans tous les sous-groupes pertinents, c'est-à-dire ceux présentant une maladie nouvellement diagnostiquée et une maladie en rechute, les ANCA PR3 et MPO positifs, la GPA et la PAM, et les hommes et les femmes. Les résultats d'efficacité par traitement sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5 : Rémission à la Semaine 26 et rémission prolongée à la Semaine 52 par traitement dans l'étude pivot de phase III ADVOCATE (population en
intention de traiter)

	Avacopan n/N (%)	Comparateur n/N (%)	Différence en %, IC à 95 %a
Rémission à la semaine 26
Patients recevant du rituximab par voie intraveineuse	83/107 (77,6)	81/107 (75,7)	1,9 (−9,5 ; 13,2)
Patients recevant du cyclophosphamide par voie intraveineuse ou voie orale	37/59 (62,7)	34/57 (59,6)	3,1 (−14,7 ; 20,8)
Rémission prolongée à la semaine 52
Patients recevant du rituximab par voie intraveineuse	76/107 (71,0)	60/107 (56,1)	15,0 (2,2 ; 27,7)
Patients recevant du cyclophosphamide par voie intraveineuse ou orale	33/59 (55,9)	30/57 (52,6)	3,3 (−14,8 ; 21,4)

^a Des intervalles de confiance (IC) à 95 % bilatéraux sont calculés pour la différence de proportions (avacopan moins comparateur) selon la méthode de Wald.
Toxicité des glucocorticoïdes
Dans l'étude pivot de phase III ADVOCATE, la dose cumulée totale moyenne d'équivalent prednisone, du Jour 1 à la fin du traitement, était environ 2,3 fois plus élevée dans le groupe de comparaison par rapport au groupe avacopan (3 846,9 mg vs 1 675,5 mg, respectivement).
De l'inclusion à la semaine 26, 86,1 % des patients utilisant l'avacopan ont reçu des glucocorticoïdes non prévus dans le cadre de l'étude. Dans le groupe de comparaison, la majorité des glucocorticoïdes utilisés était liée au traitement par la prednisone défini par le protocole.
Figure 2 : Dose quotidienne moyenne totale de glucocorticoïdes d'équivalent prednisone par patient et par semaine d'étude dans l'étude ADVOCATE (population en intention de traiter)
80
70
60
50
Prednisone
40
Prednisone Avacopan
Avacopan
30
20
10
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Study Week
Semaine d'étude
L'indice de toxicité des glucocorticoïdes (GTI) évalue la morbidité liée aux glucocorticoïdes, y compris les mesures de l'indice de masse corporelle, la tolérance au glucose, les lipides, la myopathie stéroïdienne, la toxicité cutanée, la toxicité neuropsychiatrique et l'infection. Un GTI plus élevé indique une plus grande toxicité des glucocorticoïdes. Le GTI comprend le score d'aggravation cumulé (SAC) qui rend compte de la toxicité cumulée au cours du temps, et le score d'amélioration agrégé (SAA) qui rend compte à la fois de l'amélioration et de l'aggravation de la toxicité au cours du temps.
Les deux scores GTI (SAC et SAA) du groupe avacopan par rapport au groupe de comparaison sont résumés dans le tableau 6. Les mesures du GTI étaient des critères secondaires de l'étude et n'ont pas fait l'objet d'un ajustement dû à la multiplicité des tests.
Tableau 6 : Résultats de l'indice de toxicité des glucocorticoïdes dans l'étude pivot de phase III ADVOCATE (population en intention de traiter)

	Avacopan N = 166	Comparateur N = 164	Différence entre les groupes, IC à 95 %
Score d'aggravation cumulé (SAC)
Semaine 13 (moyenne des moindres carrés)	25,7	36,6	−11,0 (−19,7 ; −2,2)
Semaine 26 (moyenne des moindres carrés)	39,7	56,6	−16,8 (−25,6 ; −8,0)
	Avacopan N = 166	Comparateur N = 164	Différence entre les groupes, IC à 95 %
Score d'amélioration agrégé (SAA)
Semaine 13 (moyenne des moindres carrés)	9,9	23,2	−13,3 (−22,2 ; −4,4)
Semaine 26 (moyenne des moindres carrés)	11,2	23,4	−12,1 (−21,1 ; −3,2)

Population pédiatrique
Au total, 3 adolescents ont été inclus dans l'étude pivot de phase III ADVOCATE, deux dans le groupe avacopan et un dans le groupe de comparaison. Un adolescent du groupe avacopan a interrompu le traitement en raison d'une aggravation de la vascularite rénale. Le second patient adolescent ayant reçu l'avacopan a terminé le traitement, a atteint la rémission à la Semaine 26 et la rémission prolongée à la Semaine 52.
L'adolescente du groupe de comparaison a arrêté le traitement en raison de la non-observance de la contraception.
L'Agence Européenne des Médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'avacopan dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la vascularite associée aux ANCA (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).