Atovaquone 62,5 mg + proguanil chlorhydrate 25 mg comprimé

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Informations générales

Source : ANSM

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Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

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Posologie

Posologie

La posologie pour la prophylaxie et le traitement de l'accès palustre simple à P. falciparum chez l'enfant est déterminée sur la base du poids corporel.

Prophylaxie

Posologie chez les enfants pesant entre 11 et 40 kg

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Posologie journalière </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Intervalle de poids corporel (kg) </td> <td> Atovaquone (mg) </td> <td> Proguanil (mg) </td> <td> Nombre de comprimés </td> </tr> <tr> <td> 11-20 </td> <td> 62,5 </td> <td> 25 </td> <td> Un comprimé pédiatrique d'ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA </td> </tr> <tr> <td> 21-30 </td> <td> 125 </td> <td> 50 </td> <td> Deux comprimés pédiatriques d'ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA </td> </tr> <tr> <td> 31-40 </td> <td> 187,5 </td> <td> 75 </td> <td> Trois comprimés pédiatriques d'ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA </td> </tr> <tr> <td> &gt; 40 </td> <td> 250 </td> <td> 100 </td> <td> Les sujets de plus de 40 kg doivent recevoir UN comprimé par jour d'ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA 250 mg/100 mg </td> </tr> </tbody></table>

La sécurité et l'efficacité des comprimés pédiatriques d'ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA dans la prophylaxie du paludisme chez les enfants pesant moins de 11 kg n'ont pas été établies.

La prophylaxie sera :

  • débutée 24 ou 48 heures avant le jour d'arrivée dans la zone d'endémie,

  • poursuivie pendant la durée du séjour,

  • poursuivie 7 jours après avoir quitté la zone d'endémie.

La sécurité et l'efficacité des comprimés pédiatriques d'atovaquone/chlorhydrate de proguanil 62,5 mg/25 mg ont été établies dans des études d'une durée maximale de 12 semaines chez des sujets (semi-immunisés) résidant dans des zones d'endémie (voir rubrique 5.1).

Traitement

Posologie chez l'enfant pesant entre 5 et 11 kg

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Posologie journalière </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Intervalle de poids corporel (kg) </td> <td> Atovaquone (mg) </td> <td> Proguanil (mg) </td> <td> Nombre de comprimés </td> </tr> <tr> <td> 5-8 </td> <td> 125 </td> <td> 50 </td> <td> Deux comprimés pédiatriques d'ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA par jour pendant 3 jours consécutifs </td> </tr> <tr> <td> 9-10 </td> <td> 187,5 </td> <td> 75 </td> <td> Trois comprimés pédiatriques d'ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA par jour pendant 3 jours consécutifs </td> </tr> </tbody></table>

La sécurité et l'efficacité des comprimés pédiatriques d'ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA dans la prophylaxie du paludisme chez l'enfant pesant moins de 5 kg n'ont pas été établies.

Le dosage 250 mg/100 mg est plus adapté que le dosage 62,5 mg/25 mg pour une administration chez des sujets pesant au moins 11 kg. Il est recommandé de consulter le RCP des comprimés dosés à 250 mg/100 mg pour la posologie recommandée dans cette catégorie de poids. Les comprimés d'ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA 250 mg/100 mg ont un dosage quatre fois plus élevé que les comprimés pédiatriques d'ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA 62,5 mg/25 mg.

Insuffisance hépatique

On ne dispose d'aucune étude chez l'enfant atteint d'insuffisance hépatique. Toutefois, une étude de pharmacocinétique chez l'adulte indique qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Bien qu'aucune étude n'ait été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, aucune précaution particulière ni aucun ajustement posologique n'est envisagé (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

On ne dispose d'aucune étude chez l'enfant atteint d'insuffisance rénale. Toutefois, des études de pharmacocinétique chez l'adulte indiquent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. En raison du manque d'information concernant la posologie appropriée, ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA est contre-indiqué dans la prophylaxie du paludisme chez l'adulte et l'enfant atteint d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min ; voir rubriques 4.3 et 5.2).

Mode d'administration

La posologie quotidienne recommandée doit être administrée à la même heure chaque jour et avec un repas ou une boisson lactée pour favoriser l'absorption de l'atovaquone.

Si la prise de repas n'est pas possible, le patient doit néanmoins prendre les comprimés pédiatriques d'ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA mais la biodisponibilité de l'atovaquone sera réduite. En cas de vomissement dans l'heure suivant l'administration, une nouvelle dose doit être administrée.

Les comprimés pédiatriques d'ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA doivent de préférence être avalés entiers. Si l'on rencontre des difficultés pour administrer le médicament à un jeune enfant, les comprimés peuvent être écrasés et mélangés avec un repas ou une boisson lactée juste avant administration.

Source : BDPM

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Contre-indications

  • Allaitement

  • Grossesse

  • Insuffisance rénale

Source : ANSM

interactions

Interactions

atovaquone <> inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution, éventuellement très importante, des concentrations plasmatiques de l’atovaquone par augmentation de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
atovaquone <> rifampicine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone par l'inducteur enzymatique.
Conduite à tenir
-
atovaquone <> éfavirenz
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone par l'inducteur enzymatique.
Conduite à tenir
-
proguanil <> antivitamines K
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risque hémorragique.
Conduite à tenir
Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par le proguanil et après son arrêt.
proguanil <> hormones thyroïdiennes
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’hypothyroïdie clinique chez les patients substitués par hormones thyroïdiennes.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique. Adaptation, si besoin, de la posologie des hormones thyroïdiennes pendant le traitement par l’antipaludique et après son arrêt.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
atovaquone <> rifabutine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution modérée des concentrations plasmatiques d'atovaquone par l'inducteur enzymatique.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.

Source : Thesaurus

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Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La sécurité de l'atovaquone et du chlorhydrate de proguanil en cas d'administration concomitante chez la femme enceinte n'a pas été établie et le risque potentiel est inconnu.

Les études animales n'ont montré aucun signe de tératogénicité de l'association. Les composants individuels n'ont pas montré d'effets sur la parturition ou le développement pré- et post-natal.

Une toxicité maternelle a été observée chez des lapines gravides lors d'une étude de tératogénicité (voir rubrique 5.3).

L'utilisation d'ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA ne doit être envisagée chez la femme enceinte qu'après avoir évalué le bénéfice du traitement pour la mère par rapport au risque potentiel encouru par le fœtus.

Le proguanil, l'un des composants d'ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA, agit par inhibition de la dihydrofolate réductase du parasite.

Il n'existe aucune donnée clinique montrant que la supplémentation en folate diminue l'efficacité du médicament. Pour les femmes en âge de procréer et recevant une supplémentation en folates pour la prévention des anomalies du tube neural à la naissance, ces suppléments doivent être poursuivis au cours du traitement par atovaquone/proguanil.

Allaitement

Dans une étude chez le rat, les concentrations d'atovaquone dans le lait maternel représentent 30 % des concentrations plasmatiques maternelles. On ignore si l'atovaquone passe dans le lait maternel chez la femme.

Le proguanil est excrété dans le lait maternel en faible quantité.

ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA ne doit pas être utilisé durant l'allaitement.

Fertilité

Aucune donnée sur les effets de l'association sur la fertilité n'est disponible, mais d'après les études animales, les deux molécules, l'atovaquone et le proguanil, n'ont montré aucun effet sur la fertilité.

Source : BDPM

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Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antipaludéens, code ATC : P01B B51.

Mécanisme d'action

ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA est une association fixe d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil, qui agit comme un schizonticide sanguin mais qui présente également une activité sur les schizontes hépatiques de Plasmodium falciparum.

Les composants des comprimés pédiatriques d'ATOVAQUONE/PROGUANIL TEVA, l'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil, interfèrent à deux niveaux de la biosynthèse des pyrimidines nécessaires à la réplication de l'acide nucléique du parasite. Le mécanisme d'action de l'atovaquone contre P. falciparum s'effectue par inhibition du transport mitochondrial d'électrons, au niveau du complexe du cytochrome bc1, et par destruction du potentiel membranaire mitochondrial. L'un des mécanismes d'action du proguanil, via son métabolite, le cycloguanil, est l'inhibition de la dihydrofolate réductase, qui perturbe la synthèse du désoxythymidylate. Le proguanil a également une activité antipaludéenne indépendante de sa biotransformation en cycloguanil. Le proguanil, mais non le cycloguanil, peut potentialiser l'action de l'atovaquone pour entraîner une chute du potentiel de membrane de la mitochondrie des parasites responsables du paludisme. Ce dernier mécanisme peut expliquer l'action synergique de l'association proguanil/atovaquone.

Microbiologie

L'atovaquone est efficace contre Plasmodium spp (CI50 in vitro contre P. falciparum 0,23-1,43 ng/ml).

Résistance

Dans des études in vitro portant sur plus de 30 isolats de P. falciparum, une résistance avait été détectée contre la chloroquine (41 % des isolats), la quinine (32 % des isolats), la méfloquine (29 % des isolats) et l'halofantrine (48 % des isolats), mais aucune contre l'atovaquone (0 % des isolats).

Toutefois, au vu des données in vivo, des cas de résistance de P. falciparum à l'association atovaquone-proguanil ont été rapportés dans la littérature. Le mécanisme de résistance peut impliquer des mutations ponctuelles sur le gène cible de l'atovaquone, le gène codant pour le cytochrome b de la mitochondrie de P. falciparum. Le mécanisme de résistance n'a cependant pas été totalement élucidé.

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps. Les recommandations officielles telles que celles des autorités sanitaires publiques et de l'OMS peuvent fournir des informations sur la résistance.

Efficacité clinique

Prophylaxie

L'efficacité chez les patients pédiatriques non-immuns en voyage n'a pas été directement établie, mais elle peut être extrapolée à partir des résultats sur la sécurité et l'efficacité d'études menées sur jusqu'à 12 semaines chez des patients pédiatriques résidents (semi-immuns) de zones endémiques, ainsi que des résultats sur la sécurité et l'efficacité chez les adultes semi-immuns et non-immuns.

Les données obtenues dans la population pédiatrique proviennent de deux études qui avaient pour objectif principal d'évaluer la sécurité de l'atovaquone/chlorhydrate de proguanil 62,5 mg/25 mg chez les patients (non-immuns) voyageant dans les zones endémiques. Dans ces essais, un total de 93 voyageurs pesant moins de 40 kg ont reçu l'atovaquone/proguanil, et 93 ont reçu un autre schéma prophylactique antipaludéen (81 chloroquine/proguanil et 12 méfloquine). La majorité des sujets a voyagé en Afrique, et la durée moyenne de séjour était comprise entre 2 et 3 semaines. Aucun cas de paludisme n'a été observé chez les sujets qui ont participé à ces études.

Traitement

Une étude randomisée en ouvert, en groupes parallèles a été entreprise au Gabon chez 200 enfants pesant entre 5 kg et 11 kg présentant un paludisme à P. falciparum confirmé et non-compliqué. Traitement par l'atovaquone/chlorhydrate de proguanil 62,5 mg/25 mg ou par la suspension d'amodiaquine. Dans la population en intention de traiter, le taux de guérison à 28 jours était de 87 % dans le groupe atovaquone/proguanil (87/100 sujets). Dans la population per protocole, le taux de guérison à 28 jours était de 95 % dans le groupe atovaquone/proguanil (87/92 sujets). Les taux de guérison parasitologique pour le groupe atovaquone/proguanil étaient respectivement de 88 % et 95 % pour les populations en ITT et PP.

Source : BDPM

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Effets indésirables

  • céphalée

  • diarrhée

  • douleur abdominale

  • nausée

  • vomissement

Source : ANSM

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Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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