Atovaquone 250 mg + proguanil chlorhydrate 100 mg comprimé

Il n'existe pas d'interaction pharmacocinétique entre l'atovaquone et le proguanil à la dose recommandée. Dans des essais cliniques, au cours desquels les enfants ont reçu une dose d'ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR en fonction de leur poids corporel, les concentrations minimales d'atovaquone, de proguanil et de cycloguanil se situaient généralement dans l'intervalle observé chez les adultes.

Absorption

L'atovaquone est un composé hautement lipophile, et faiblement soluble dans l'eau. La pharmacocinétique de l'atovaquone est similaire pour les sujets sains et pour les patients infectés par le VIH. Il n'existe pas de données de biodisponibilité chez les sujets sains. Chez les patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolue d'une dose unique de 750 mg de comprimés d'atovaquone, pris avec de la nourriture est de 23 %, avec une variabilité interindividuelle d'environ 45 %.

La prise d'un repas riche en graisses avec l'atovaquone augmente la vitesse et l'étendue de l'absorption. L'ASC augmente de 2 à 3 fois et la Cmax de 5 fois par rapport aux valeurs observées à jeun. Il est recommandé aux patients de prendre les comprimés de ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR avec de la nourriture ou une boisson lactée (voir rubrique 4.2).

Le chlorhydrate de proguanil est rapidement et largement absorbé, indépendamment de la prise de nourriture.

Distribution

Le volume apparent de distribution de l'atovaquone et du proguanil est fonction du poids corporel.

L'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %) mais ne déplace pas d'autres molécules fortement liées aux protéines in vitro, ce qui indique que des interactions médicamenteuses significatives résultant d'un déplacement sont peu probables.

Après administration orale, le volume de distribution de l'atovaquone chez l'adulte et l'enfant est d'environ 8,8 l/kg.

Le proguanil est lié à 75 % aux protéines. Après administration orale, le volume de distribution du proguanil chez l'adulte et l'enfant varie de 20 à 42 L/kg.

Dans le plasma humain, la liaison de l'atovaquone et du proguanil n'est pas affectée par l'une ou l'autre molécule.

Biotransformation

Rien n'indique que l'atovaquone soit métabolisée. Son excrétion dans l'urine est négligeable et la molécule mère est principalement (> 90 %) éliminée sous forme inchangée dans les fèces.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé, principalement par l'isoenzyme 2C19 du cytochrome P450 polymorphe, et moins de 40 % sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine. Ses métabolites, le cycloguanil et le 4-chlorophénylbiguanide, sont également excrétés dans l'urine.

Lors de l'administration d'ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR aux doses recommandées, l'état du métabolisme du proguanil ne semble pas avoir d'implications pour le traitement ou la prophylaxie du paludisme.

Élimination

La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2-3 jours chez l'adulte et de 1-2 jours chez l'enfant.

La demi-vie d'élimination du proguanil et du cycloguanil est d'environ 12-15 heures chez l'adulte et l'enfant.

La clairance orale de l'atovaquone et du proguanil augmente avec le poids corporel et est environ 70 % plus élevée chez un sujet de 80 kg que chez un sujet de 40 kg. La clairance orale moyenne chez les patients pédiatriques et adultes pesant de 10 à 80 kg était comprise entre 0,8 et 10,8 L/h pour l'atovaquone et entre 15 et 106 L/h pour le proguanil.

Pharmacocinétique chez les personnes âgées

Il n'existe pas de variation cliniquement significative en termes de taux moyen ou d'étendue de l'absorption de l'atovaquone ou du proguanil entre les patients âgés et les patients jeunes. La disponibilité systémique du cycloguanil est plus élevée chez les personnes âgées que chez les patients jeunes (l'ASC est augmentée de 140 % et la Cmax de 80 %), mais il n'existe pas de variation cliniquement significative au niveau de sa demi-vie d'élimination (voir rubrique 4.2).

Pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, les données relatives à la clairance orale et/ou ASC pour l'atovaquone, le proguanil et le cycloguanil, se situent dans l'intervalle des valeurs observées chez les patients présentant une fonction rénale normale.

La Cmax et l'ASC de l'atovaquone sont diminuées de 64 % et 54 %, respectivement, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, les demi-vies d'élimination du proguanil (t1/2 39 h) et du cycloguanil (t1/2 37 h) sont prolongées, entrainant un risque d'accumulation du médicament en cas d'administration répétée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Pharmacocinétique en cas d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il n'existe pas de variation cliniquement significative de l'exposition à l'atovaquone par rapport aux patients sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de 85 % de l'ASC du proguanil sans variation au niveau de la demi-vie d'élimination et une diminution de 65-68 % de la Cmax et de l'ASC du cycloguanil ont été observées.

Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Toxicité après administration réitérée

Les résultats des études de toxicité après administration répétée de l'association atovaquone-chlorhydrate de proguanil étaient entièrement liés au proguanil et ont été observés à des doses n'offrant pas de marge d'exposition significative par rapport à l'exposition clinique attendue. Etant donné que le proguanil a été largement utilisé, et en toute sécurité, dans le traitement et la prophylaxie du paludisme à des doses similaires à celles utilisées dans l'association, ces résultats sont considérés comme peu pertinents pour la situation clinique.

Etudes de toxicité pour la reproduction

Chez le rat et le lapin, il n'existe pas de preuve de tératogénicité pour l'association thérapeutique. Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de l'association sur la fertilité ou le développement pré- et post-natal, mais les études sur les composants individuels de ATOVAQUONE/PROGUANIL BGR n'ont révélé aucun effet sur ces paramètres. Au cours d'une étude de tératogénicité chez le lapin utilisant l'association, une toxicité maternelle inexpliquée a été observée à une exposition systémique similaire à celle observée chez l'être humain après une utilisation clinique.

Potentiel mutagène

Un large éventail de tests de mutagénicité a démontré que ni l'atovaquone ni le proguanil n'avaient une activité mutagène en monothérapie.

Aucune étude de mutagénicité n'a été réalisée avec l'atovaquone en association avec le proguanil.

Le cycloguanil, un métabolite actif du proguanil, s'est également révélé négatif dans le test d'Ames, mais positif dans le test du lymphome de la souris et le test du micronoyau de la souris. Ces effets positifs du cycloguanil (un antagoniste du dihydrofolate) ont été significativement réduits ou supprimés par une supplémentation en acide folinique.

Cancérogénicité

Les études d'oncogénicité de l'atovaquone en monothérapie chez la souris ont révélé une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires. Aucun résultat de ce type n'a été observé chez le rat et les tests de mutagénicité se sont révélés négatifs. Ces résultats semblent être dus à la sensibilité inhérente des souris à l'atovaquone et ne sont pas considérés comme pertinents dans la situation clinique.

Les études d'oncogénicité portant sur le proguanil en monothérapie n'ont révélé aucun signe de cancérogénicité chez le rat et la souris.

Aucune étude d'oncogénicité n'a été réalisée sur le proguanil en association avec l'atovaquone.