Atovaquone 150 mg/ml suspension buvable

Absorption

L'atovaquone est une molécule très lipophile avec une faible solubilité aqueuse. Elle est liée à 99,9 % aux protéines plasmatiques. Sa biodisponibilité tend à diminuer avec des doses uniques supérieures à 750 mg et montre une variabilité inter-individuelle importante.

La biodisponibilité absolue d'une dose unique de 750 mg d'atovaquone en suspension buvable, administrée avec une prise alimentaire chez des hommes adultes, séropositifs pour le VIH, est de 47 % (versus 23 % pour Wellvone comprimé). Après administration intraveineuse, le volume de distribution et la clairance sont de 0,62 ± 0,19 l/kg et de 0,15 ± 0,09 ml/min/kg, respectivement.

Lorsque l'atovaquone est administrée avec une prise alimentaire, sa biodisponibilité est fortement augmentée.

Chez les volontaires sains, un petit déjeuner standard (23 g d'apport lipidique, 610 kcal.) augmente d'un facteur 2 à 3 la biodisponibilité après une prise unique de 750 mg (ASC multipliée par 2,5 et Cmax par 3,4). Les valeurs des ASC, pour la suspension buvable, sont respectivement de 324,3 ± 115,0 µg/ml.h et 800,6 ± 319,8 µg/ml.h chez des volontaires à jeun et avec une prise alimentaire.

Dans un essai de pharmacocinétique et de tolérance chez des patients atteints de PCP, les résultats suivants ont été obtenus :

<table> <tbody><tr> <td> Posologie </td> <td> 750 mg x 2 par jour </td> <td> 1 000 mg x 2 par jour </td> </tr> <tr> <td> Nombre de patients </td> <td> 18 </td> <td> 9 </td> </tr> <tr> <td> Concentration moyenne à l'état d'équilibre (extrêmes) </td> <td> 22 µg/ml (6 à 41 µg/ml) </td> <td> 25,7 µg/ml (15 à 36 µg/ml) </td> </tr> <tr> <td> % de patients avec C moyenne à l'état d'équilibre &gt; 15 µg/ml </td> <td> 67 % </td> <td> 100 % </td> </tr> </tbody></table>

Au cours d'un essai de pharmacocinétique et de tolérance portant sur un nombre limité de patients volontaires infectés par le VIH et présentant des critères de sévérité comparables à ceux des patients atteints de PCP, l'administration de posologies plus élevées d'atovaquone [750 mg trois fois par jour (n = 8) et 1500 mg deux fois par jour (n= 8)] a entraîné une concentration moyenne similaire pour chacune des deux posologies : 24,8 µg/ml (7-40) et 23,4 µg/ml (7-35) respectivement. De plus, pour les deux posologies, une concentration moyenne à l'état d'équilibre strictement supérieure à 15 µg/ml a été atteinte chez 87,5 % des patients.

A l'état d'équilibre, les concentrations moyennes supérieures à 15 µg/ml sont prédictives d'un taux élevé de réponse au traitement (> 90 %)

Biotransformation/Elimination

Chez les volontaires sains et les patients atteints de SIDA, la demi-vie de l'atovaquone est de 2 à 3 jours.

Chez les volontaires sains, l'atovaquone ne semble pas être métabolisée et son excrétion urinaire est négligeable. Elle est majoritairement éliminée sous forme inchangée dans les selles (> 90 %).

Carcinogenèse

Les études de carcinogenèse chez la souris ont montré une augmentation de l'incidence d'adénomes et de carcinomes hépatocellulaires, sans détermination de la dose sans effet de ce type.

Ceci n'a pas été observé chez le rat et les tests de mutagénicité étaient négatifs.

Ces observations semblent être liées à la susceptibilité intrinsèque des souris à l'atovaquone et n'ont pas été considérées comme pertinentes en situation clinique.

Toxicologie de la reproduction

Les études chez le lapin à des doses comprises entre 600 à 1200 mg/kg semblent indiquer l'existence d'effets toxiques chez l'embryon et la mère.