Atorvastatine (calcique) 10 mg + ézétimibe 10 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association avec d'autres hypolipidémiants, code ATC : C10BA05

LIPTRUZET (ézétimibe/atorvastatine) est un agent hypolipidémiant qui inhibe de façon sélective l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés et inhibe la synthèse endogène de cholestérol.

Mécanisme d'action

LIPTRUZET

Le cholestérol plasmatique provient de l'absorption intestinale et de la synthèse endogène. LIPTRUZET contient de l'ézétimibe et de l'atorvastatine, deux hypolipidémiants avec des mécanismes d'action complémentaires. LIPTRUZET réduit le cholestérol total (C-total) élevé, le LDL-cholestérol, les apolipoprotéines B (Apo B), les triglycérides (TG) et le cholestérol non lié aux lipoprotéines de basse densité (non HDL-C) et augmente le cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (HDL-C) par la double inhibition de l'absorption et de la synthèse du cholestérol.

Ezétimibe

L'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol. L'ézétimibe est actif par voie orale et a un mécanisme d'action qui diffère de celui des autres classes d'hypocholestérolémiants (statines, résines échangeuses d'ions, fibrates et stérols végétaux). La cible moléculaire de l'ézétimibe est le transporteur de stérols NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1), qui est responsable de l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.

L'ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, ce qui entraîne une diminution des apports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent la synthèse du cholestérol hépatique. Ainsi, ces deux molécules administrées simultanément entraînent, avec des mécanismes distincts, une diminution complémentaire du cholestérol. Une étude clinique de deux semaines réalisée chez 18 patients hypercholestérolémiques a montré que l'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à un placebo.

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité de l'ézétimibe sur l'inhibition de l'absorption du cholestérol ont été réalisées. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [C]-cholestérol mais n'a pas d'effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D.

Atorvastatine

L'atorvastatine est un inhibiteur compétitif sélectif de la HMG-CoA réductase, l'enzyme de l'étape limitante responsable de la conversion de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, dont le cholestérol. Dans le foie, les triglycérides et le cholestérol sont incorporés dans les lipoprotéines de très faible densité (VLDL) et libérés dans le plasma pour être transportés vers les tissus périphériques. Les lipoprotéines de faible densité (LDL) sont formées à partir des VLDL et catabolisées essentiellement par l'intermédiaire de récepteurs ayant une affinité élevée pour les LDL (récepteurs des LDL).

L'atorvastatine diminue le cholestérol plasmatique et les taux sériques de lipoprotéines en inhibant la HMG-CoA réductase et par conséquent, la biosynthèse de cholestérol dans le foie, et augmente le nombre de récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes pour amplifier la capture et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle induit une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL accompagnée d'une augmentation de la qualité des particules de LDL en circulation. L'atorvastatine est efficace pour réduire le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population difficile à contrôler par les médicaments hypolipidémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit les taux de Cholestérol Total (CT) (de 30 % à 46 %), de LDL-C (de 41 % à 61 %), d'apolipoprotéine B (de 34 % à 50 %) et de triglycérides (de 14 % à 33 %) tout en induisant des augmentations variables du HDL-C et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, des formes non familiales d'hypercholestérolémie ou une dyslipidémie mixte, y compris les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Efficacité et sécurité clinique

Dans les études cliniques contrôlées, LIPTRUZET a entraîné des réductions significatives des taux de CT, LDL-C, Apo B et TG et augmenté le HDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie.

Hypercholestérolémie primaire

Dans une étude contrôlée versus placebo, 628 patients présentant une dyslipidémie ont été randomisés pour recevoir le placebo, l'ézétimibe (10 mg), l'atorvastatine (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg) ou une association d'ézétimibe et d'atorvastatine équivalente à LIPTRUZET (10/10 mg, 10/20 mg, 10/40 mg et 10/80 mg) pendant une durée allant jusqu'à 12 semaines.

Les patients recevant toute dose de LIPTRUZET ont été comparés à ceux recevant toute dose d'atorvastatine. LIPTRUZET a induit des diminutions significativement plus importantes du CT, du LDL‑C, de l'ApoB, des TG et du non-HDL-C et une augmentation significativement plus importante du HDL-C que l'atorvastatine en monothérapie (voir tableau 4).

Tableau 4

Réponse à LIPTRUZET chez des patients présentant une dyslipidémie primaire

(Variation moyenne en % à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale avant le traitement)

<table> <tbody><tr> <td> Traitement (dose quotidienne) </td> <td> N </td> <td> CT </td> <td> LDL-C </td> <td> Apo B </td> <td> TG </td> <td> HDL‑C </td> <td> Non-HDL-C </td> </tr> <tr> <td> Données combinées (toutes doses de LIPTRUZET) </td> <td> 255 </td> <td> -41 </td> <td> -56 </td> <td> -45 </td> <td> -33 </td> <td> +7 </td> <td> -52 </td> </tr> <tr> <td> Données combinées (toutes doses d'atorvastatine) </td> <td> 248 </td> <td> -32 </td> <td> -44 </td> <td> -36 </td> <td> -24 </td> <td> +4 </td> <td> -41 </td> </tr> <tr> <td> Ezétimibe 10 mg </td> <td> 65 </td> <td> -14 </td> <td> -20 </td> <td> -15 </td> <td> -5 </td> <td> +4 </td> <td> -18 </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 60 </td> <td> +4 </td> <td> +4 </td> <td> +3 </td> <td> -6 </td> <td> +4 </td> <td> +4 </td> </tr> <tr> <td> LIPTRUZET, par dose </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 10/10 </td> <td> 65 </td> <td> -38 </td> <td> -53 </td> <td> -43 </td> <td> -31 </td> <td> +9 </td> <td> -49 </td> </tr> <tr> <td> 10/20 </td> <td> 62 </td> <td> -39 </td> <td> -54 </td> <td> -44 </td> <td> -30 </td> <td> +9 </td> <td> -50 </td> </tr> <tr> <td> 10/40 </td> <td> 65 </td> <td> -42 </td> <td> -56 </td> <td> -45 </td> <td> -34 </td> <td> +5 </td> <td> -52 </td> </tr> <tr> <td> 10/80 </td> <td> 63 </td> <td> -46 </td> <td> -61 </td> <td> -50 </td> <td> -40 </td> <td> +7 </td> <td> -58 </td> </tr> <tr> <td> Atorvastatine, par dose </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> 10 mg </td> <td> 60 </td> <td> -26 </td> <td> -37 </td> <td> -28 </td> <td> -21 </td> <td> +6 </td> <td> -34 </td> </tr> <tr> <td> 20 mg </td> <td> 60 </td> <td> -30 </td> <td> -42 </td> <td> -34 </td> <td> -23 </td> <td> +4 </td> <td> -39 </td> </tr> <tr> <td> 40 mg </td> <td> 66 </td> <td> -32 </td> <td> -45 </td> <td> -37 </td> <td> -24 </td> <td> +4 </td> <td> -41 </td> </tr> <tr> <td> 80 mg </td> <td> 62 </td> <td> -40 </td> <td> -54 </td> <td> -46 </td> <td> -31 </td> <td> +3 </td> <td> -51 </td> </tr> </tbody></table>

Pour les triglycérides, variation en % médiane par rapport à la valeur initiale.

Valeur initiale, sans traitement hypolipidémiant.

LIPTRUZET (toutes doses combinées, 10 mg/10 mg à 10 mg/80 mg) a entraîné une réduction significative du CT, du LDL-C, de l'Apo B, des TG et du non- HDL-C et une augmentation significative du HDL-C par rapport à l'atorvastatine (toutes doses combinées, 10 à 80 mg).

Dans une étude contrôlée, l'étude TEMPO (Titration of Atorvastatin vs Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia), 184 patients ayant un taux de LDL-C ≥ 2,6 mmol/L et ≤ 4,1 mmol/l et un risque modéré à élevé de maladie coronarienne ont reçu l'atorvastatine 20 mg pendant une durée minimale de 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui n'avaient pas obtenu un taux de LDL-C < 2,6 mmol/L ont été randomisés pour recevoir une association d'ézétimibe et d'atorvastatine (équivalente à LIPTRUZET 10/20 mg) ou l'atorvastatine 40 mg pendant 6 semaines.

LIPTRUZET 10/20 mg a été significativement plus efficace que le doublement de la dose d'atorvastatine à 40 mg pour induire des réductions supplémentaires du cholestérol total (‑20% versus ‑7%), du LDL-C (‑31% versus ‑11%), de l'Apo B (‑21% versus ‑8%) et du non-HDL-C (‑27% versus ‑10%). Pour le HDL-C et les TG, les résultats n'ont pas été significativement différents entre les deux groupes de traitement. De même, le nombre de patients ayant atteint un taux de LDL-C < 2,6 mmol/L a été significativement plus élevé dans le groupe recevant LIPTRUZET 10/20 mg que dans celui recevant l'atorvastatine 40 mg (84 % versus 49 %).

Dans une étude contrôlée, l'étude EZ-PATH (Ezetimibe Plus Atorvastatin vs Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients), 556 patients à risque cardiovasculaire élevé ayant un taux de LDL-C ≥ 1,8 mmol/L et ≤ 4,1 mmol/L ont reçu l'atorvastatine 40 mg pendant une durée minimale de 4 semaines avant la randomisation. Les patients qui n'avaient pas obtenu un taux de LDL-C < 1,8 mmol/L ont été randomisés pour recevoir une association d'ézétimibe et d'atorvastatine (équivalente à LIPTRUZET 10/40 mg) ou l'atorvastatine 80 mg pendant 6 semaines.

LIPTRUZET 10/40 mg a été significativement plus efficace que le doublement de la dose d'atorvastatine à 80 mg pour induire des réductions supplémentaires du cholestérol total (‑17% versus ‑7%), du LDL-C (‑27% versus ‑11%), de l'Apo B (‑18% versus ‑8%), des TG (‑12% versus ‑6%) et du non-HDL-C (‑23% versus ‑9%). Pour le HDL-C, les résultats n'ont pas été significativement différents entre les deux groupes de traitement. De même, le nombre de patients ayant atteint un taux de LDL-C < 1,8 mmol/L a été significativement plus élevé dans le groupe recevant LIPTRUZET 10/40 mg que dans celui recevant l'atorvastatine 80 mg (74 % versus 32 %).

Dans une étude contrôlée de 8 semaines, 308 patients présentant une hypercholestérolémie traités par l'atorvastatine et qui n'avaient pas atteint l'objectif de LDL-C du National Cholesterol Education Program (NCEP) (objectif de LDL-C basé sur la valeur initiale du LDL-C et le statut de risque coronarien) ont été randomisés pour recevoir l'ézétimibe 10 mg ou le placebo en plus de leur traitement en cours par l'atorvastatine.

Parmi les patients qui n'avaient pas le taux cible de LDL-C lors de l'inclusion (~83 %), le nombre de patients ayant atteint leur objectif de LDL-C a été significativement plus élevé chez les patients recevant l'ézétimibe en association avec l'atorvastatine que chez ceux qui recevaient le placebo en association avec l'atorvastatine (67 % versus 19 %). L'ézétimibe associé à l'atorvastatine a induit une diminution significativement plus importante du LDL-C que le placebo associé à l'atorvastatine (25 % versus 4 %). L'ézétimibe associé à l'atorvastatine a également diminué significativement les taux de CT, d'Apo B et de TG par rapport au placebo associé à l'atorvastatine.

Dans une étude de phase II contrôlée de 12 semaines, 1 539 patients à haut risque cardiovasculaire ayant un taux de LDL-C compris entre 2,6 et 4,1 mmol/L traités par l'atorvastatine 10 mg par jour ont été randomisés pour recevoir : atorvastatine 20 mg, rosuvastatine 10 mg ou LIPTRUZET 10/10 mg. Après 6 semaines de traitement (période I), les patients qui n'avaient pas obtenu un taux de LDL-C < 2,6 mmol/L avec l'atorvastatine 20 mg ont permuté pour recevoir l'atorvastatine 40 mg ou LIPTRUZET 10/20 mg pendant 6 semaines (période II) et les patients recevant la rosuvastatine 10 mg pendant la période I ont permuté pour recevoir la rosuvastatine 20 mg ou LIPTRUZET 10/20 mg. Les réductions du LDL-C et les comparaisons entre le groupe LIPTRUZET et les autres groupes de traitement sont présentées dans le tableau 5.

Tableau 5

Réponse à LIPTRUZET* chez des patients à risque élevé ayant un taux de LDL-C lors de l'inclusion compris entre 2,6 et 4,1 mmol/L sous atorvastatine 10 mg par jour

<table> <tbody><tr> <td> Traitement </td> <td> N </td> <td colspan="7"> Variation en pourcentage par rapport aux valeurs initiales† </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> CT </td> <td> LDL-C </td> <td> Apo B </td> <td> TG </td> <td> HDL-C </td> <td colspan="2"> Non-HDL-C </td> </tr> <tr> <td> Période I Relais de l'atorvastatine 10 mg </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td colspan="2"> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> LIPTRUZET 10/10 mg </td> <td> 120 </td> <td> -13,5 </td> <td> -22,2 </td> <td> -11,3 </td> <td> -6,0 </td> <td colspan="2"> +0,6 </td> <td> -18,3 </td> </tr> <tr> <td> Atorvastatine 20 mg </td> <td> 480 </td> <td> -6,4 </td> <td> -9,5 </td> <td> -6,0 </td> <td> -3,9 </td> <td colspan="2"> -1,1 </td> <td> -8,1 </td> </tr> <tr> <td> Rosuvastatine 10 mg </td> <td> 939 </td> <td> -7,7 </td> <td> -13,0 </td> <td> -6,9 </td> <td> -1,1 </td> <td colspan="2"> +1,1 </td> <td> -10,6 </td> </tr> <tr> <td> Période II Relais de l'atorvastatine 20 mg </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td colspan="2"> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> LIPTRUZET 10/20 mg </td> <td> 124 </td> <td> -10,7 </td> <td> -17,4 </td> <td> -9,8 </td> <td> -5,9 </td> <td colspan="2"> +0,7 </td> <td> -15,1 </td> </tr> <tr> <td> Atorvastatine 40 mg </td> <td> 124 </td> <td> -3,8 </td> <td> -6,9 </td> <td> -5,4 </td> <td> -3,1 </td> <td colspan="2"> +1,7 </td> <td> -5,8 </td> </tr> <tr> <td> Relais de la rosuvastatine 10 mg </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td colspan="2"> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> LIPTRUZET 10/20 mg </td> <td> 231 </td> <td> -11,8 </td> <td> -17,1 </td> <td> -11,9 </td> <td> -10,2 </td> <td colspan="2"> +0,1 </td> <td> -16,2 </td> </tr> <tr> <td> Rosuvastatine 20 mg </td> <td> 205 </td> <td> -4,5 </td> <td> -7,5 </td> <td> -4,1 </td> <td> -3,2 </td> <td colspan="2"> +0,8 </td> <td> -6,4 </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> <td></td> </tr> </tbody></table>

* Association d'ézétimibe et d'atorvastatine équivalente à LIPTRUZET 10/10 mg ou LIPTRUZET 10/20 mg.

† Les M-estimations (basées sur la méthode de Huber), l'IC à 95 % et la valeur p ont été déterminés par ajustement d'un modèle de régression robuste avec des termes pour le traitement et la valeur initiale.

‡ Les variations en pourcentage de la moyenne géométrique des taux de TG par rapport aux valeurs initiales ont été calculées sur la base d'une rétrotransformation par exponentiation des moyennes des moindres carrés (MC) du modèle et exprimées sous forme de (moyenne géométrique - 1) multipliée par 100.

§ p < 0,001 vs LIPTRUZET 10/10

¶ p < 0,01 vs LIPTRUZET 10/10

# p < 0,05 vs LIPTRUZET 10/10

Þ p < 0,001 vs LIPTRUZET 10/20

ß p < 0,05 vs LIPTRUZET 10/20

Le tableau 5 ne comporte pas de données comparant les effets de LIPTRUZET 10/10 mg ou 10/20 mg à des doses supérieures à 40 mg d'atorvastatine ou 20 mg de rosuvastatine.

Dans une étude contrôlée versus placebo, l'étude MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol-Lowering), des patients présentant un syndrome coronarien aigu (IDM sans onde Q ou angor instable) ont été randomisés pour recevoir l'atorvastatine 80 mg/jour (n = 1 538) ou le placebo (n = 1 548). Le traitement a été instauré pendant la phase aiguë après l'hospitalisation et a duré 16 semaines. L'atorvastatine 80 mg/jour a induit une réduction de 16 % (p = 0,048) du risque du critère principal composite : décès pour toute cause, IDM non fatal, arrêt cardiaque avec réanimation ou angor avec signes d'ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. Ce résultat a été dû principalement à une réduction de 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes d'ischémie myocardique (p = 0,018).

LIPTRUZET contient de l'atorvastatine. Dans une étude contrôlée versus placebo, l'étude ASCOTT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm), l'effet de l'atorvastatine 10 mg sur les événements coronariens fatals et non fatals a été évalué chez 10 305 patients hypertendus âgés de 40 à 80 ans ayant un taux de CT ≤ 6,5 mmol/L et au moins trois facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,3 ans. L'atorvastatine 10 mg a réduit significativement (p < 0,001) le risque relatif de : événements coronariens fatals plus IDM non fatals de 36 % (réduction du risque absolu : 1,1 %), événements cardiovasculaires totaux et procédures de revascularisation de 20 % (réduction du risque absolu : 1,9 %) et événements coronariens totaux de 29 % (réduction du risque absolu : 1,4 %).

Dans une étude contrôlée versus placebo, l'étude CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), l'effet de l'atorvastatine 10 mg sur les événements cardiovasculaires a été évalué chez 2 838 patients âgés de 40 à 75 ans diabétiques de type 2 ayant un ou plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire et des taux de LDL-C ≤ 4,1 mmol/L et de TG ≤ 6,8 mmol/L. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,9 ans. L'atorvastatine 10 mg a réduit significativement (P < 0,05) : le taux d'événements cardiovasculaires majeurs de 37 % (réduction du risque absolu : 3,2 %), le risque d'accident vasculaire cérébral de 48 % (réduction du risque absolu : 1,3 %) et le risque d'infarctus du myocarde de 42 % (réduction du risque absolu : 1,9 %).

Prévention des événements cardiovasculaires

Dans une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, versus comparateur actif, évaluant l'association ézétimibe/simvastatine, 18 144 patients ont été inclus dans les 10 jours suivant une hospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA ; infarctus du myocarde aigu ou angor instable). Tous les patients ont été randomisés selon un ratio 1 : 1 pour recevoir soit ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont été suivis pendant une période médiane de 6,0 ans.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes, 84 % étaient d'origine caucasienne, et 27 % étaient diabétiques. La valeur moyenne du LDL-C au moment de l'événement qualifiant l'entrée dans l'étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux déjà sous traitement hypolipidémiant (n = 6 390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pour ceux sans traitement hypolipidémiant antérieur (n = 11 594). Avant l'hospitalisation pour le SCA, qualifiant l'inclusion dans l'étude, 34 % des patients étaient sous traitement par statine. Après un an, le LDL-C moyen des patients toujours sous traitement était de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans le groupe simvastatine en monothérapie.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'événement coronarien majeur (défini comme infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenté nécessitant une hospitalisation, ou intervention de revascularisation coronaire intervenant au moins 30 jours après la randomisation des groupes de traitement) et l'AVC non fatal. L'étude a démontré que le traitement par ézétimibe ajouté à la simvastatine apporte un bénéfice supplémentaire en réduisant le critère composite principal comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'événement coronarien majeur et l'AVC non fatal, comparé au traitement par simvastatine seule (réduction du risque relatif de 6,4 %, p = 0,016). Le critère d'évaluation principal est survenu chez 2 572 des 9 067 patients (taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier [KM] de 32,72 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 2 742 des 9 077 patients (taux de survie à 7 ans selon KM de 34,67 %) dans le groupe simvastatine seule (Voir Figure 1 et Tableau 6). Ce bénéfice supplémentaire devrait être similaire avec la co-administration d'ézétimibe et d'atorvastatine. La mortalité totale est restée inchangée dans ce groupe à haut risque.

Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC ; cependant il y a eu une petite augmentation non-significative d'AVC hémorragique dans le groupe ézétimibe/simvastatine en comparaison avec le groupe simvastatine seule. Le risque d'AVC hémorragique lorsqu'ézétimibe est co-administré avec des statines plus puissantes n'a pas été évalué dans des études à long-terme.

L'effet du traitement de l'association ézétimibe/simvastatine était généralement cohérent sur l'ensemble des résultats recueillis dans de nombreux sous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédent de diabète, taux de lipides à l'inclusion, traitement antérieur par statine, antécédent d'AVC, et hypertension.

Figure 1 : Effet d'ézétimibe/simvastatine sur le critère composite principal comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'événement coronarien majeur ou l'AVC non fatal.

Tableau 6

Evénements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous les patients randomisés d'IMPROVE-IT

<table> <tbody><tr> <td> Résultat </td> <td colspan="2"> Ezétimibe/Simvastatine 10/40 mg\* (N = 9 067) </td> <td colspan="2"> Simvastatine 40 mg† (N = 9 077) </td> <td> Hazard Ratio (IC 95%) </td> <td> Valeur p </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> n </td> <td> K-M %‡ </td> <td> n </td> <td> K-M %‡ </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Critère d'efficacité composite principal </td> </tr> <tr> <td> (décès cardiovasculaire, événements coronariens majeurs et AVC non‑fatal) </td> <td> 2 572 </td> <td> 32.72% </td> <td> 2 742 </td> <td> 34.67% </td> <td> 0.936 (0.887, 0.988) </td> <td> 0.016 </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> Composants du critère d'efficacité composite principal et choix des critères d'efficacité (premières apparitions d'un événement défini pouvant survenir à tout moment) </td> </tr> <tr> <td> Décès cardiovasculaire </td> <td> 537 </td> <td> 6,89% </td> <td> 538 </td> <td> 6,84% </td> <td> 1,000 (0,887, 1,127) </td> <td> 0,997 </td> </tr> <tr> <td> Evénement coronarien majeur : </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Infarctus non fatal </td> <td> 945 </td> <td> 12,77% </td> <td> 1 083 </td> <td> 14,41% </td> <td> 0,871 (0,798, 0,950) </td> <td> 0,002 </td> </tr> <tr> <td> Angor instable exigeant une hospitalisation </td> <td> 156 </td> <td> 2,06% </td> <td> 148 </td> <td> 1,92% </td> <td> 1,059 (0.846, 1,326) </td> <td> 0,618 </td> </tr> <tr> <td> Intervention de revascularisation coronaire après 30 jours </td> <td> 1 690 </td> <td> 21,84% </td> <td> 1 793 </td> <td> 23,36% </td> <td> 0,947 (0,886, 1,012) </td> <td> 0,107 </td> </tr> <tr> <td> AVC non fatal </td> <td> 245 </td> <td> 3,49% </td> <td> 305 </td> <td> 4,24% </td> <td> 0,802 (0,678, 0,949) </td> <td> 0,010 </td> </tr> </tbody></table>

* 6% ont reçu des doses plus fortes d'ézétimibe/simvastatine 10/80 mg.

27% ont reçu des doses plus fortes de simvastatine 80 mg.

Taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

Une étude randomisée, en double aveugle d'une durée de 12 semaines a été réalisée chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique). Les résultats ont été analysés à partir d'un sous-groupe de patients (n = 36) recevant 40 mg d'atorvastatine comme dose initiale. L'augmentation de la dose d'atorvastatine de 40 à 80 mg (n = 12) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 2 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg d'atorvastatine. L'association d'ézétimibe et d'atorvastatine à doses équivalentes à LIPTRUZET (doses de 10/40 mg et 10/80 mg combinées, n = 24) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 19 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg d'atorvastatine. Chez ces patients, l'association d'ézétimibe et d'atorvastatine à doses équivalentes à LIPTRUZET (10/80 mg, n = 12), a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 25 % par rapport à la valeur initiale avec l'atorvastatine 40 mg.

Après avoir terminé l'étude de 12 semaines, les patients éligibles (n = 35) qui recevaient l'atorvastatine 40 mg lors de l'inclusion ont été affectés pour recevoir l'association d'ézétimibe et d'atorvastatine équivalente à LIPTRUZET 10/40 mg pendant 24 mois supplémentaires. Après au moins 4 semaines de traitement, la dose d'atorvastatine pouvait être doublée à une dose maximale de 80 mg. À la fin des 24 mois, LIPTRUZET (doses de 10/40 mg et 10/80 mg combinées) avait induit une diminution du LDL-C concordant avec celle observée dans l'étude de 12 semaines.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec LIPTRUZET dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication d'hypercholestérolémie et de dyslipidémie mixte (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).