Atgam 50 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AA03.

Mécanisme d'action

Atgam est composé d'anticorps qui se lient à des protéines très diverses sur la surface des lymphocytes. Atgam se lie également aux granulocytes, aux plaquettes et aux cellules médullaires. Le mécanisme de l'immunosuppression induite par Atgam n'a pas été déterminé. Des données publiées indiquent que le mécanisme principal est la déplétion des lymphocytes circulants, avec un effet maximal sur les lymphocytes T. La déplétion des lymphocytes peut être due à une lyse dépendante du complément et/ou à une apoptose induite par une activation. L'immunosuppression peut être également médiée par la liaison des anticorps aux lymphocytes, ce qui entraîne une activation partielle et une induction de l'anergie des lymphocytes T.

Le mécanisme du traitement par Atgam dans l'aplasie médullaire est attribué à ses actions immunosuppressives. De plus, Atgam stimule directement la croissance des cellules souches hématopoïétiques et la libération de facteurs de croissance hématopoïétiques tels que l'interleukine 3 et le facteur stimulant les lignées de granulocytes/macrophages.

Efficacité et sécurité clinique

L'utilisation d'Atgam pour le traitement des formes modérées à sévères d'aplasie médullaire est basée sur cinq études cliniques ainsi que sur des rapports publiés.

Atgam a été évalué dans 5 études cliniques qui ont inclus un total de 332 patients atteints d'anémie médullaire dont l'efficacité était évaluable, y compris des patients qui avaient une anémie médullaire d'étiologie immunologique idiopathique ou présumée, une étiologie secondaire incluant post-hépatite, grossesse, hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) et d'autres causes. Parmi ceux-ci, 252 patients ont été traités par Atgam 160 mg/kg qui a été administré en doses divisées équitablement sur 4, 8 ou 10 jours ; 115 patients (46 %) ont reçu Atgam comme seul agent immunosuppresseur tandis que la CsA a été co-administrée à 137 patients (54 %).

Le taux de réponse dans les études individuelles variait de 39 % à 68 %, les taux les plus élevés étant observés dans les études les plus récentes qui incluaient la CsA (voir le tableau 3). Atgam a induit des cas de récupération hématologique partielle ou complète et une amélioration de la survie chez des patients atteints d'anémie médullaire d'étiologie immunologique connue ou suspectée chez des patients qui ne se prêtent pas à une greffe de moelle osseuse.

160 mg/kg (dose totale) administrée sur 8 ou 10 jours

(étude 3-197, étude 3-198, étude 5000)

Dans les trois études cliniques contrôlées, terminées dans les années 1980, 115 patients évaluables et présentant une aplasie médullaire modérée (étude 3-197 et étude 5000) à sévère (toutes les 3 études) qui n'étaient pas candidats à une greffe de moelle osseuse ont reçu de l'eATG à une posologie de 160 mg/kg de poids corporel sur 8 jours ou 10 jours ; l'âge des patients variait de 1 à 76 ans. Les taux de réponse hématologique pour les patients traités par eATG allaient de 39 à 52 % dans ces trois études, et les taux de survie étaient de 50 % ou plus. Voir Tableau 3 pour davantage de détails.

160 mg/kg (dose totale) administrés sur 4 jours

(Scheinberg 2009)

Soixante-dix-sept patients présentant une aplasie médullaire sévère et âgés de 4 à 78 ans ont participé à une étude prospective randomisée comparant l'association eATG/ciclosporine (CsA)/sirolimus à un traitement immunosuppresseur standard par eATG/CsA. Trente-cinq patients ont reçu l'association eATG/CsA/sirolimus et 42 patients ont reçu un traitement standard par eATG/CsA. L'eATG a été administrée par voie intraveineuse à la dose de 40 mg/kg de poids corporel/jour pendant quatre jours et la CsA a été administrée à la dose de 10 mg/kg/jour (15 mg/kg/jour chez les enfants de moins de 12 ans) pendant 6 mois. Sur la base de la randomisation, le sirolimus par voie orale a été donné à raison de 2 mg/jour chez les adultes ou de 1 mg/m/jour chez les enfants de moins de 40 kg pendant 6 mois. Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de réponse hématologique à 3 mois, définie comme la disparition des critères d'aplasie médullaire sévère.

Après une analyse intermédiaire préspécifiée de 30 patients évaluables dans chaque groupe, les inclusions dans le groupe eATG/CsA/sirolimus ont été arrêtées car la puissance conditionnelle pour le rejet de l'hypothèse nulle était inférieure à 1 %. Le taux de réponse globale a été de 37 % dans le groupe eATG/CsA/sirolimus et de 57 % dans le groupe eATG/CsA à trois mois et de respectivement 51 % et 62 % à six mois. Le taux de survie globale à 3 ans a été de 97 % dans le groupe eATG/CsA/sirolimus et de 90 % dans le groupe eATG/CsA. Voir Tableau 3 pour davantage de détails.

(Scheinberg 2011)

Cent-vingt patients non précédemment traités (60 par groupe) présentant une aplasie médullaire sévère, âgés de 2 à 77 ans, ont été randomisés pour recevoir un traitement par eATG à 40 mg/kg de poids corporel/jour pendant 4 jours ou par une immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains (rATG) à 3,5 mg/kg/jour pendant 5 jours. Les patients des deux groupes de traitement ont également reçu de la CsA à 10 mg/kg/jour (15 mg/kg/jour pour les enfants de moins 12 ans) en prises fractionnées toutes les 12 heures pendant au moins six mois ; la dose a été adaptée afin de maintenir une concentration sérique minimale de 200 à 400 ng/mL. Le critère d'évaluation principal était la réponse hématologique à 6 mois, définie comme la disparition des critères d'aplasie médullaire sévère.

Le taux de réponse hématologique observé à 6 mois a été en faveur de l'eATG comparativement à la rATG (68 % vs 37 %, respectivement [p <0,001]). Le taux de survie globale à 3 ans a différé significativement entre les deux traitements : 96 % dans le groupe eATG comparativement à 76 % dans le groupe rATG (p = 0,04) quand les données ont été censurées au moment de la greffe de cellules souches, et 94 % comparativement à 70 % (p = 0,008) dans les groupes respectifs quand les événements relatifs à cette greffe n'ont pas été censurés. Voir Tableau 3 pour davantage de détails.

<table> <tbody><tr> <td colspan="7"> Tableau 3. Principales études cliniques d'Atgam dans le traitement de l'aplasie médullaire </td> </tr> <tr> <td> Étude </td> <td> eATG + comparateur ou autre traitement </td> <td> Nb. de sujets analysés </td> <td> Taux de réponse (critère d'évaluation) </td> <td> Valeur p </td> <td> Taux de survie (moment) </td> <td> Valeur p </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> 160 mg/kg (dose totale) administrés sur 8 jours ou 10 jours </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Étude 3-197 (20 mg/kg pendant 8 jours) </td> <td> eATG </td> <td> 21 </td> <td> 47 %/ 52 % (3 mois) </td> <td rowspan="2"> &lt;0,01 /&lt;0,01 </td> <td rowspan="2"> 62 % (12 mois) </td> <td rowspan="2"> NA </td> </tr> <tr> <td> Soins de soutien seulement </td> <td> 20 </td> <td> 6 % / 0 % (3 mois) </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Étude 3-198 (16 mg/kg pendant 10 jours) </td> <td> eATG + OXY + perfusion de moelle osseuse </td> <td> 23 </td> <td> 43 %/39 % (3 mois) </td> <td rowspan="2"> Non rapportée </td> <td> 83 % (12 mois) </td> <td rowspan="2"> = 0,14 </td> </tr> <tr> <td> eATG + OXY </td> <td> 18 </td> <td> 44 %/39 % (3 mois) </td> <td> 59 % (12 mois) </td> </tr> <tr> <td rowspan="3"> Étude 5000

(20 mg/kg pendant 8 jours)

</td> <td> eATG + androgène </td> <td> 26 </td> <td> 42 % (6 mois) </td> <td rowspan="2"> &gt;0,9 </td> <td> 55 % (24 mois) </td> <td rowspan="2"> = 0,65 </td> </tr> <tr> <td> eATG + Placebo </td> <td> 27 </td> <td> 44 % (6 mois) </td> <td> 50 % (24 mois) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="7"> 160 mg/kg (dose totale) administrés sur 4 jours </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Scheinberg 2009 </td> <td> eATG+ CsA + sirolimus </td> <td> 35 </td> <td> 51 % (6 mois) </td> <td rowspan="2"> Non rapportée </td> <td> 97 % (36 mois) </td> <td rowspan="2"> = 0,30 (log-rank) </td> </tr> <tr> <td> eATG + CsA </td> <td> 42 </td> <td> 62 % (6 mois) </td> <td> 90 %(36 mois) </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Scheinberg 2011 </td> <td> eATG+ CsA </td> <td> 60 </td> <td> 68 % (6 mois) </td> <td rowspan="2"> &lt;0,001 </td> <td> 96 %/94 % (36 mois) </td> <td rowspan="2"> = 0,04 /= 0,008 </td> </tr> <tr> <td> rATG+ CsA </td> <td> 60 </td> <td> 37 % (6 mois) </td> <td> 76 %/70 % (36 mois) </td> </tr> </tbody></table>

Abréviation : OXY : oxymétholone

* Ces études cliniques ont été menées de 1979 à 2010.

La définition de la réponse hématologique a différé selon les études, les intervalles de confiance ont été ajoutés lorsqu'ils étaient disponibles.

Évaluation de la réponse par le promoteur

Évaluation de la réponse par l'investigateur

Cette estimation de la survie inclut les 21 sujets qui avaient été randomisés pour recevoir l'eATG et 11 autres sujets qui ont reçu l'eATG après avoir initialement été inclus dans le groupe témoin.

Patients présentant une aplasie médullaire sévère uniquement.

La CsA a été arrêtée à 6 mois dans le groupe rATG.

Les sujets qui avaient reçu une greffe de cellules souches ont été censurés.

Les sujets qui avaient reçu une greffe de cellules souches n'ont pas été censurés.

Les anticorps contre les IgG de cheval ont été évalués dans deux études cliniques réalisées chez des patients transplantés rénaux traités par Atgam ; 9 % à 37 % des patients traités présentent des taux détectables d'anticorps IgG anti-cheval. L'incidence de la formation d'anticorps anti-cheval chez les patients atteints d'anémie médullaire et de leur potentiel neutralisant est inconnue et sa signification clinique n'a pas été établie.

Population pédiatrique

Des données issues d'études publiées menées selon des méthodologies différentes suggèrent que l'efficacité d'Atgam chez les patients pédiatriques présentant une aplasie médullaire est similaire à celle observée chez les adultes à des posologies comparables et sur des durées de traitement similaires.

Cependant, d'après les données d'un programme d'usage compassionnel, il serait moins évident d'obtenir une réponse hématologique pour les enfants âgés de 2 à 11 ans dans le sous‑groupe des patients pédiatriques atteints d'aplasie médullaire très sévère par rapport aux enfants plus âgés ou aux patients adultes atteints d'aplasie médullaire très sévère.