Atenativ 50 ui/ml, poudre et solvant pour solution pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Agents antithrombotiques, groupe héparine, code ATC : B01AB02.

L'antithrombine, une glycoprotéine composée de 432 acides aminés dont le poids moléculaire est de 58 kD, appartient à la famille des SERPIN (inhibiteurs de la protéase sérine). Elle est l'un des inhibiteurs naturels les plus importants de la coagulation sanguine. Les facteurs les plus fortement inhibés sont la thrombine et le facteur Xa, mais également les facteurs d'activation de contact, le système intrinsèque et le complexe facteur VIIa/facteur tissulaire. L'activité de l'antithrombine est fortement augmentée par l'héparine et les effets anticoagulants de l'héparine dépendent de la présence de l'antithrombine. L'antithrombine contient deux domaines fonctionnels importants. Le premier contient le centre réactif qui offre un site de clivage pour les protéases telles que la thrombine qui est nécessaire pour former un complexe inhibiteur-protéase stable. Le second est un domaine de liaison aux glycosaminoglycanes responsables de l'interaction avec l'héparine et les substances apparentées, qui accélèrent l'inhibition de la thrombine.

Les complexes inhibiteurs enzymatiques de la coagulation sont éliminés par le système réticulo-endothélial. L'activité de l'antithrombine chez l'adulte est de 80 à 120 % et, chez le nouveau-né, les taux sont d'environ 40 à 60 %. Cette activité est d'environ 50 % en cas de déficit congénital en antithrombine. Le taux à partir duquel le déficit acquis en antithrombine devient cliniquement important peut varier en fonction de l'étiologie. En cas de sepsis, des taux < 50-60 % sont associés à un pronostic défavorable.

Il existe d'autres études sur le syndrome de consommation (CID), le sepsis, la pré-éclampsie, le traitement par L-asparaginase de la leucémie lymphoblastique aiguë, la maladie veino-occlusive, les interventions chirurgicales avec cœur-poumon artificiel, où l'utilisation d'antithrombine a montré un effet positif sur les paramètres de la coagulation. Aucune preuve sur la morbidité et la mortalité n'a été documentée dans ces études.

L'essai KyberSept, une étude prospective randomisée de phase III contrôlée contre placebo, en double aveugle, a défini les populations de patients atteints de sepsis qui ont obtenu un bénéfice en matière de survie du fait d'un traitement par une forte dose de concentré d'antithrombine. Ces populations incluent les patients avec un sepsis à haut risque de décès et ceux qui ne reçoivent pas d'héparine concomitante. Les patients atteints de CIVD ou avec un pronostic vital engagé et n'ayant en outre pas reçu d'héparine concomitante ont obtenu un bénéfice encore plus marqué.

Dans l'étude Kybersept, 2314 patients atteints de sepsis ont été randomisés pour recevoir soit 30 000 UI d'antithrombine sur 4 jours (n = 1 157) soit un placebo (n = 1 157). Une analyse en sous-groupe de 698 patients (698/2 314 ; placebo = 346 ; antithrombine = 352) n'ayant pas reçu d'héparine concomitante pendant la phase de traitement (jours 1‑4), a montré que la mortalité à 28 jours était plus faible avec l'antithrombine qu'avec le placebo (37,8 % contre 43,6 % ; réduction absolue : 5,8 % ; risque relatif : 0,860 [IC à 95 % : 0,725-1,019]). La mortalité a augmenté jusqu'au jour 90 (44,9 % contre 52,5 % ; réduction absolue : 7,6 % ; risque relatif : 0,851 [0,735-0,987]). Dans ce sous-groupe, 563 patients disposant de suffisamment de données pour le diagnostic de CIVD ont été identifiés (placebo = 277 ; antithrombine = 286). A l'entrée dans l'étude, 40,7 % des patients (229/563) présentaient une CIVD. Comparé au placebo, une réduction absolue significative de la mortalité de 14,6 % (p = 0,024) à 28 jours et de 16,2 % (p = 0,015) à 90 jours est observée chez les patients atteints de CIVD traités par antithrombine. Une autre analyse en sous-groupe des patients à haut risque de décès (mortalité prédite de 30‑60 %) à l'entrée dans l'étude (1 008/2 314 ; antithrombine = 490 ; placebo = 518) a été réalisée.

Le taux de mortalité à 28, 56 et 90 jours dans le groupe traité par antithrombine par rapport au placebo était de 36,9 % vs 40,7 % (risque relatif [IC à 95 %] : 0,907 [0,776-1,059]), 42,0 % vs 48,8 % (0,859 [0,750-0,985]) et 45,5 % vs 51,6 % (0,883 [0,777-1,005]), respectivement. Chez les patients n'ayant pas reçu d'héparine concomitante (antithrombine = 140 ; placebo = 162), l'effet thérapeutique en faveur de l'antithrombine était plus prononcé que chez les patients ayant reçu de l'héparine concomitante. Sans héparine concomitante, la réduction absolue de la mortalité dans le groupe antithrombine par rapport au groupe placebo était de 8,7 % à 28 jours (35,7 % vs 44,4 % [risque relatif : 0,804 ; IC à 95 % : 0,607-1,064]) et 12,3 % à 90 jours (42,8 % vs 55,1 % [risque relatif : 0,776 ; IC à 95 % : 0,614‑0,986]).

Dans l'essai KyberSept, des événements hémorragiques majeurs ont été observés chez 5,7 % des patients du groupe placebo (total n = 1 155) contre 10,0 % des sujets traités par antithrombine (total n = 1 161), risque relatif (IC à 95 %) = 1,75 (1,31-2,33). Dans le sous-groupe ne recevant pas d'héparine concomitante, la différence n'est pas statistiquement significative (4,6 % pour le placebo [total n = 345] contre 7,9 % pour l'antithrombine [total n = 354], RR : 1,71 [0,95-3,07]). Dans d'autres études, la supplémentation en antithrombine n'a pas été associée à une augmentation du risque de saignement.