Atazanavir (sulfate) 300 mg gélule
Posologie
Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
<i>Adultes </i>
La dose recommandée de REYATAZ gélules est 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour avec de la nourriture. Le ritonavir agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir (voir rubrique 4.5 et 5.1). (Voir aussi la rubrique 4.4 Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes)
<i>Patients pédiatriques (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg) </i>
La posologie des gélules d'atazanavir chez les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel (voir Tableau 1) et ne doit pas excéder la posologie recommandée chez l'adulte. REYATAZ gélules doit être associé au ritonavir et doit être pris avec de la nourriture.
<b>Tableau 1 : Dose pédiatrique de REYATAZ gélules et de ritonavir chez les enfants et </b><b>adolescents (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg) </b>
<b><sup>a </sup>une fois par </b><b><sub>Poids corporel (kg) </sub>Dose de REYATAZ une fois par Dose de ritonavir</b>
<b>jour jour </b>
15 à moins de 35 200 mg 100 mg
<u>au moins 35 300 mg 100 mg </u>
<sup>a </sup>Ritonavir gélules, comprimés ou solution buvable.
<i>Patients pédiatriques (âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg) : </i>REYATAZ poudre orale est disponible pour les patients pédiatriques âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de REYATAZ poudre orale). Le passage de REYATAZ poudre orale à REYATAZ gélules est à privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des gélules.
En cas de transition entre les formes de traitement, un changement de dose peut être nécessaire. Consultez le tableau des posologies pour la forme spécifique (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de REYATAZ poudre orale).
<i>Populations particulières </i>
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. REYATAZ associé au ritonavir n'est pas recommandé chez les patients hémodialysés (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
REYATAZ associé au ritonavir n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, REYATAZ associé au ritonavir doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. REYATAZ associé au ritonavir ne doit pas être
utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.3, 4.4
et 5.2).
En cas de retrait du ritonavir d'un traitement initial comprenant du REYATAZ boosté par le ritonavir (voir rubrique 4.4), REYATAZ non boosté peut être maintenu chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à la dose de 400 mg, et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée avec une réduction de dose à 300 mg administrée une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). REYATAZ non boosté ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
<i>Grossesse et période du post-partum </i>
Pendant les second et troisième trimestres de la grossesse :
REYATAZ à la dose de 300 mg associé à 100 mg de ritonavir pourrait ne pas permettre d'atteindre une exposition suffisante pour l'atazanavir, notamment en cas de résistance susceptible de compromettre l'efficacité de l'atazanavir voire du traitement dans sa totalité. Compte-tenu des données disponibles limitées et de la variabilité inter-individuelle observée pendant la grossesse, une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée afin d'assurer une exposition adéquate.
Le risque d'une diminution supplémentaire de l'exposition à l'atazanavir est attendu quand l'atazanavir est administré avec des médicaments connus pour réduire l'exposition à l'atazanavir (par exemple : ténofovir disoproxil ou antagonistes des récepteurs H<sub>2</sub>).
si l'administration de ténofovir disoproxil ou d'un antagoniste des récepteurs H<sub>2 </sub>s'avère nécessaire, une augmentation de la dose de REYATAZ à 400 mg avec 100 mg de ritonavir accompagnée d'une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée (voir rubriques 4.6 et
5.2).
Il n'est pas recommandé d'utiliser REYATAZ associé au ritonavir chez les patientes enceintes recevant à la fois du ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H<sub>2</sub>.
(Voir rubrique 4.4 Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes).
Pendant la période du post-partum :
Après une possible diminution de l'exposition à l'atazanavir pendant les second et troisième trimestres de la grossesse, les expositions à l'atazanavir pourraient augmenter pendant les deux premiers mois qui suivent l'accouchement (voir rubrique 5.2). Par conséquent, les patientes en post-partum seront étroitement surveillées au regard des effets indésirables.
pendant cette période, les patientes en post-partum doivent être traitées selon les mêmes recommandations posologiques que les patientes non enceintes, y compris celles concernant l'administration concomitante de médicaments connus pour modifier l'exposition à l'atazanavir (voir rubrique 4.5).
<i>Population pédiatrique (âgée de moins de 3 mois) </i>
REYATAZ ne doit pas etre utilisé chez l'enfant âgé de moins de 3 mois, notamment en raison du risque potentiel d'ictère nucléaire.
Mode d'administration :
Voie orale. Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Grossesse
à associer à la ritonavir ; risque d'hyperbilirubinémie de grade 3 à 4 pour le nourrissonInsuffisance hépatique sévère
Source : ANSM
Interactions
atazanavir <> glécaprévir + pibrentasvirContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de l’hépatotoxicité avec la bithérapie.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> millepertuisContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de protéases, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (baisse de l'efficacité antirétrovirale).
Conduite à tenir
En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) de l'inhibiteur de protéases avant puis après l'arrêt du millepertuis.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> quinidineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rifampicineContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution très importante des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de protéases, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.
Pour l'association (saquinavir + ritonavir) :risque de toxicité hépatocellulaire sévère.
Conduite à tenir
Dans l'attente de données complémentaires avec les inhibiteurs de protéases "boostés".
atazanavir <> antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protonsAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution très importante des concentrations plasmatiques de l'atazanavir, avec risque d'échec thérapeutique.
Conduite à tenir
-
atazanavir <> bictégravirAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Quadruplement des concentrations de bictégravir.
Conduite à tenir
-
atazanavir <> névirapineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l’efficacité de l’atazanavir par augmentation de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Si l’association s’avère nécessaire, adaptation posologique de l’atazanavir avec surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.
atazanavir <> éfavirenzAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l’efficacité de l’atazanavir par augmentation de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Si l’association s’avère nécessaire, adaptation posologique de l’atazanavir avec surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d’association.
atazanavir <> étravirineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques d’atazanavir par l’étravirine.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> atorvastatineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine).
Conduite à tenir
Utiliser des doses plus faibles d'atorvastatine. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> atovaquoneAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution, éventuellement très importante, des concentrations plasmatiques de l’atovaquone par augmentation de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> cyprotéroneAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.
Conduite à tenir
Association déconseillée
- dans son utilisation comme contraceptif hormonal: utiliser de préférence une autre méthode de contraception en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> estroprogestatifs contraceptifsAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal, dûe à l'augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendant la durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêt du ritonavir.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> immunosuppresseursAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation de sa posologie.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> lamotrigineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de la lamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Association déconseillée
- Eviter de mettre en route le traitement par ritonavir pendant la période d'ajustement posologique de la lamotrigine.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> progestatifs contraceptifsAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal, dûe à l'augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> ulipristalAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> voriconazoleAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Baisse très importante des concentrations de l’antifongique par augmentation de son métabolisme par le ritonavir, avec risque d’échec du traitement.
Conduite à tenir
-
atazanavir <> clarithromycinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de clarithromycine et inhibition de la formation de son métabolite actif.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> afatinibPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques d’afatinib par augmentation de son absorption par l'inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
Il est recommandé d’administrer l'inhibiteur de protéases le plus à distance possible de l’afatinib, en respectant de préférence un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport à la prise d’afatinib.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> albendazolePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole et de son métabolite actif par le ritonavir, avec risque de baisse de son efficacité.
Conduite à tenir
Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuelle de la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec l’inducteur enzymatique et après son arrêt.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> antivitamines KPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Variation de l'effet de l'antivitamine K, le plus souvent dans le sens d'une diminution.
Conduite à tenir
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant la durée du traitement.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> clarithromycinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de la clarithromycine et de son métabolite actif par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> digoxinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la digoxinémie, plus marquée pour la voie intraveineuse, par augmentation de l’absorption de la digoxine ou diminution de sa clairance rénale.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et, s’il y a lieu, de l’ECG et de la digoxinémie, avec adaptation éventuelle de la posologie de digoxine.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> hormones thyroïdiennesPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l’efficacité des hormones thyroïdiennes par augmentation de leur métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie des hormones thyroïdiennes.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> itraconazolePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations d’itraconazole par l’inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
Surveillance clinique lors de l’association. L’administration de doses élevées d’itraconazole (>200 mg par jour) n’est pas recommandée.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> méthadonePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique régulière et adaptation éventuelle de la posologie de méthadone.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> nintédanibPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du nintédanib par augmentation de son absorption par l'inhibiteur de protéases boosté par ritonavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique pendant l’association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rifabutinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases (ce d'autant que la posologie de la rifabutine est élevée) d'une part, et risque d'augmentation des effets indésirables (uvéites) de la rifabutine, d'autre part.
Conduite à tenir
Réduction de la dose de rifabutine (150 mg 1 jour sur deux). Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rosuvastatinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine par augmentation de son absorption.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> talazoparibPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, par augmentation de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inhibiteur de protéases et après son arrêt.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> ténofovir alafénamidePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec l'atazanavir, le darunavir ou le lopinavir, augmentation des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par augmentation de son absorption.
Conduite à tenir
En cas de co-administration, la dose de ténofovir alafénamide doit être limitée à 10 mg par jour. L’association avec les autres inhibiteurs de protéases du VIH n’a pas été étudiée.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
atazanavir <> antisécrétoires antihistaminiques H2A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'atazanavir.
Conduite à tenir
-
atazanavir <> buprénorphineA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration ou de diminution des effets de la buprénorphine, à la fois par inhibition et accélération de son métabolisme par l’inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
-
atazanavir <> posaconazoleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de l'atazanavir et du risque d'hyperbilirubinémie.
Conduite à tenir
-
atazanavir <> ténofovir disoproxilA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution d’environ un tiers de l’exposition à l’atazanavir chez le patient en cas d’association au ténofovir, comparativement au sujet sain recevant la même association.
Conduite à tenir
Ne pas administrer l’atazanavir avec le ténofovir sans ritonavir.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> buprénorphineA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration ou de diminution des effets de la buprénorphine, à la fois par inhibition et accélération de son métabolisme par l’inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> inhibiteurs puissants du CYP3A4A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir ou de l’inhibiteur du CYP3A4.
Conduite à tenir
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte de chaque inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, il convient de se reporter aux AMM spécifiques à chacun d'eux.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> venlafaxineA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de venlafaxine avec risque de surdosage.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 grossesses menées à terme) n'indiquent pas de toxicité malformative d'atazanavir. Des études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la fonction reproductrice (voir rubrique 5.3). L'utilisation de REYATAZ associé au ritonavir pendant la grossesse peut être envisagée seulement si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel.
Dans l'essai clinique AI424-182, REYATAZ/ritonavir (300/100 mg ou 400/100 mg) en association avec zidovudine/lamivudine a été administré à 41 femmes enceintes pendant le deuxième ou troisième trimestre. Six femmes sur 20 (30 %) recevant REYATAZ/ritonavir 300/100 mg et 13 femmes sur 21 (62 %) recevant REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Aucun cas d'acidose lactique n'a été observé lors de l'essai clinique AI424-182.
L'étude a évalué quarante nourrissons ayant reçu un traitement antirétroviral prophylactique (n'incluant pas REYATAZ) et présentant des résultats d'analyses pour l'ADN du VIH-1 négatifs au moment de l'accouchement et/ou durant les six premiers mois post-partum. Trois nourrissons sur 20 (15 %) nés de femmes traitées par REYATAZ/ritonavir 300/100 mg et quatre nourrissons sur 20 (20 %) nés de femmes traitées par REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Il n'y avait pas de signe de jaunisse pathologique et six nourrissons sur 40 dans cette étude ont été traités par photothérapie pendant une durée maximale de 4 jours. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a été rapporté chez les nouveaux nés.
Pour les recommandations posologiques voir rubrique 4.2 et pour les données pharmacocinétiques voir rubrique 5.2.
Les conséquences de l'administration de REYATAZ associé au ritonavir à la mère pendant la grossesse en termes d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère nucléaire chez les nouveau-nés et nourrissons ne sont pas connues. Pendant la période
précédant l'accouchement, une surveillance accrue devrait être envisagée.
Allaitement
L'atazanavir a été détecté dans le lait maternel humain. Afin d'éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d'allaiter leur nourrisson.
Fertilité
Dans une étude non-clinique de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les
rats, l'atazanavir a altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité (voir
rubrique 5.3).
Les données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 grossesses menées à terme) n'indiquent pas de toxicité malformative d'atazanavir. Des études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la fonction reproductrice (voir rubrique 5.3). L'utilisation de REYATAZ associé au ritonavir pendant la grossesse peut être envisagée seulement si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel.
Dans l'essai clinique AI424-182, REYATAZ/ritonavir (300/100 mg ou 400/100 mg) en association avec zidovudine/lamivudine a été administré à 41 femmes enceintes pendant le deuxième ou troisième trimestre. Six femmes sur 20 (30 %) recevant REYATAZ/ritonavir 300/100 mg et 13 femmes sur 21 (62 %) recevant REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Aucun cas d'acidose lactique n'a été observé lors de l'essai clinique AI424-182.
L'étude a évalué quarante nourrissons ayant reçu un traitement antirétroviral prophylactique (n'incluant pas REYATAZ) et présentant des résultats d'analyses pour l'ADN du VIH-1 négatifs au moment de l'accouchement et/ou durant les six premiers mois post-partum. Trois nourrissons sur 20 (15 %) nés de femmes traitées par REYATAZ/ritonavir 300/100 mg et quatre nourrissons sur 20 (20 %) nés de femmes traitées par REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4. Il n'y avait pas de signe de jaunisse pathologique et six nourrissons sur 40 dans cette étude ont été traités par photothérapie pendant une durée maximale de 4 jours. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a été rapporté chez les nouveaux nés.
Pour les recommandations posologiques voir rubrique 4.2 et pour les données pharmacocinétiques voir rubrique 5.2.
Les conséquences de l'administration de REYATAZ associé au ritonavir à la mère pendant la grossesse en termes d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère nucléaire chez les nouveau-nés et nourrissons ne sont pas connues. Pendant la période
précédant l'accouchement, une surveillance accrue devrait être envisagée.
Allaitement
L'atazanavir a été détecté dans le lait maternel humain. Afin d'éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d'allaiter leur nourrisson.
Fertilité
Dans une étude non-clinique de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les
rats, l'atazanavir a altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité (voir
rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, code ATC : J05AE08
Mécanisme d'action
L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.
Activité antivirale in vitro : l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.
Résistance
Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir non boosté, la substitution I50L, parfois en association avec la mutation A71V, signe la résistance à l'atazanavir. Les niveaux des résistances à l'atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois sans mise en évidence d'une résistance phénotypique croisée aux autres IPs. Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir boosté, la substitution I50L n'est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient pas de substitutions aux IPs à J0. La substitution N88S a rarement été observée chez des patients en échec virologique lors d'un traitement par l'atazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu'elle peut contribuer à une diminution de la sensibilité à l'atazanavir quand celle-ci apparaît avec d'autres substitutions de la protéase, dans les études cliniques, la N88S seule n'entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l'atazanavir et elle n'a pas d'impact systématique sur l'efficacité clinique.
Tableau 3 : Nouvelles substitutions chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 138, 96 semaines)
Fréquence Nouvelles substitutions aux IPs (n = 26)a
> 20 % aucune
10-20 % aucune
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/mL).
La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients en échec virologique sous REYATAZ/ritonavir et chez 7/26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.
Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30 %) ont présenté la mutation I50L précédemment décrite chez les patients naïfs.
Tableau 4 : Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 045, 48 semaines)
Fréquence Nouvelles substitutions aux IPs (n = 35)a,b
> 20 % M36, M46, I54, A71, V82
10-20 % L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/mL).
b Dix patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l'atazanavir + ritonavir (amplitude de modification [FC] > 5,2 fois). L'amplitude de modification (FC) dans la culture cellulaire par rapport à la référence de type-sauvage a été mesurée en utilisant PhenoSenceTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n'est spécifique à l'atazanavir et peut refléter la ré-émergence d'une résistance archivée à l'atazanavir + ritonavir dans l'étude 045 chez les patients prétraités.
La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de résistance majeures ou mineures habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de protéase.
Résultats cliniques
Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective comparant REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chez les patients naïfs de traitement antirétroviral. L'efficacité de REYATAZ + ritonavir s'est montrée similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/mL à 48 semaines (tableau 5).
L'analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontre une durabilité
de l'activité antivirale (tableau 5).
Tableau 5 : Données d'efficacité de l'étude 138 a
a La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3 (intervalle : 2 à 810 cellules/mm3) et la valeur initiale des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 était de 4,94 log10 copies/mL (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/mL).
b REYATAZ/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour).
c Lopinavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour).
d Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
e Analyse en per protocol : excluant les patients n'ayant pas terminé l'étude et les patients ayant des déviations majeures au protocole.
f Nombre de patients évaluables.
Données sur le retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté
(voir aussi rubrique 4.4)
Etude 136 (INDUMA)
Dans une étude en ouvert, randomisée, comparative, faisant suite à une phase d''induction de 26 à 30 semaines par un traitement à base de REYATAZ 300 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour et deux INTIs, le traitement par REYATAZ non boosté à 400 mg une fois par jour et deux INTIs, administré pendant une phase de maintenance de 48 semaines (n = 87) a montré une efficacité antivirale comparable à celle du REYATAZ + ritonavir et deux INTIs (n = 85) chez des patients infectés par le VIH avec une suppression virologique complète, évaluée par le pourcentage de sujets ayant un ARN-VIH < 50 copies/mL : 78 % des sujets sous REYATAZ non boosté et deux INTIs comparativement à 75 % sous REYATAZ + ritonavir et deux INTIs.
Onze sujets (13 %) dans le bras REYATAZ non boosté et 6 (7 %) dans le bras REYATAZ + ritonavir, ont présenté un rebond virologique. Quatre sujets dans le bras REYATAZ non boosté et 2 dans le bras REYATAZ + ritonavir avaient un ARN-VIH > 500 copies/mL durant la phase de maintenance. Aucun sujet dans chacun des bras n'a présenté une émergence de résistance aux inhiniteurs de protéase. La mutation M184V de la transcriptase inverse, qui confère une résistance à la lamivudine et à l'emtricitabine, a été identifiée chez 2 sujets dans le bras REYATAZ non boosté et 1 sujet dans le bras REYATAZ + ritonavir.
Il y a eu moins d'arrêts de traitement dans le bras REYATAZ non boosté (1 vs 4 sujets dans le bras REYATAZ + ritonavir). Il y a eu moins d'hyperbilirubinémie et de jaunisse dans le bras REYATAZ non boosté comparé au bras REYATAZ + ritonavir (respectivement 18 et 28 sujets).
Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
L'étude 045 est une étude randomisée et multicentrique comparant REYATAZ/ritonavir (300/100 mg une fois par jour) et REYATAZ/saquinavir (400/1 200 mg une fois par jour) au lopinavir + ritonavir (400/100 mg – association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le fumarate de
ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.5 et 4.8) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez les patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant contenu au moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI et de 85 semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34 % des patients recevaient un IP et 60 % recevaient un INNTI. Quinze des 120 patients (13 %) dans le bras de traitement REYATAZ + ritonavir et 17 des 123 patients (14 %) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des substitutions aux IP parmi les 6 suivantes : L10, M46, 154, V82, I84 et L90. Trente deux pour cent des patients
dans l'étude avaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTI.
Le critère principal d'efficacité de l'étude était la mesure de la différence moyenne sur la période (ATV/RTV – LPV/RTV) des variations des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales (Tableau 6).
Tableau 6 : Données d'efficacité à la semaine 48a et à la semaine 96 (Etude 045)
a Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm3 (intervalle : 14 à 1 543 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux d'ARN-VIH-1 étaient de 4,4 log10 copies/mL (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/mL).
b ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).
c LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).
d Intervalle de confiance.
e Nombre de patients évaluables.
f Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs sous LPV/RTV qui ont terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l'analyse à 96 semaines. La proportion de patients avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/mL était respectivement de 53 % et 43 % pour ATV/RTV et de 54 % et 46 % pour LPV/RTV à la semaine 48 et à la semaine 96.
g Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à J0.
NA = non applicable.
A 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales pour REYATAZ+ ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir étaient similaires (non-inférieures). Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec une différence entre les groupes de 0,11 log10 copies/ml et un IC 97,5 % de [-0,15, 0,36]). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages des patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL (et inférieure à 50 copies/mL) dans le bras
REYATAZ + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient respectivement de 55 % (40 %) et de
56 % (46 %).
A 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales pour REYATAZ + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non-infériorité selon l'analyse effectuée dans la population des patients restés sous traitement randomisés à 96 semaines (VR-OC). Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last observation carried forward). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL (< 50 copies/mL) pour REYATAZ + ritonavir étaient de 84 % (72 %) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de 82 % (72 %). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48 % de l'ensemble des patients restaient dans l'étude.
L'efficacité de REYATAZ + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle
de l'association lopinavir + ritonavir.
Population pédiatrique
L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d'emploi, de la tolérance et de l'efficacité de REYATAZ est basée sur les données issues de l'étude clinique multicentrique AI424-020 menée en ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude 182 patients pédiatriques (81 patients naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par un traitement antirétroviral) ont reçu REYATAZ une fois par jour (forme gélule ou poudre), avec ou sans ritonavir, en association avec deux INTI.
Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pour soutenir l'utilisation de l'atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez l'enfant âgé de moins de 6 ans.
Les données d'efficacité observées chez les 41 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans ayant reçu les gélules de REYATAZ associé au ritonavir sont présentées dans le tableau 7. Pour les patients pédiatriques naïfs de traitement, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de 344 cellules/mm3 (intervalle : de 2 à 800 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 étaient de 4,67 log10 copies/mL (intervalle : de 3,70 à 5,00 log10 copies/mL). Pour les patients pédiatriques prétraités, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de
522 cellules/mm3 (intervalle : de 100 à 1 157 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 étaient de 4,09 log10 copies/mL (intervalle : de 3,28 à
5,00 log10 copies/mL).
Tableau 7 : Données d'efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans) à la semaine 48 (Etude AI424-020)
a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
b Nombre de patients évaluables.
c IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M ; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Inclut les patients avec des données de résistance à baseline.
NA : non applicable.
Mécanisme d'action
L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.
Activité antivirale in vitro : l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.
Résistance
Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir non boosté, la substitution I50L, parfois en association avec la mutation A71V, signe la résistance à l'atazanavir. Les niveaux des résistances à l'atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois sans mise en évidence d'une résistance phénotypique croisée aux autres IPs. Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir boosté, la substitution I50L n'est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient pas de substitutions aux IPs à J0. La substitution N88S a rarement été observée chez des patients en échec virologique lors d'un traitement par l'atazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu'elle peut contribuer à une diminution de la sensibilité à l'atazanavir quand celle-ci apparaît avec d'autres substitutions de la protéase, dans les études cliniques, la N88S seule n'entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l'atazanavir et elle n'a pas d'impact systématique sur l'efficacité clinique.
Tableau 3 : Nouvelles substitutions chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 138, 96 semaines)
Fréquence Nouvelles substitutions aux IPs (n = 26)a
> 20 % aucune
10-20 % aucune
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/mL).
La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients en échec virologique sous REYATAZ/ritonavir et chez 7/26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.
Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30 %) ont présenté la mutation I50L précédemment décrite chez les patients naïfs.
Tableau 4 : Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 045, 48 semaines)
Fréquence Nouvelles substitutions aux IPs (n = 35)a,b
> 20 % M36, M46, I54, A71, V82
10-20 % L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/mL).
b Dix patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l'atazanavir + ritonavir (amplitude de modification [FC] > 5,2 fois). L'amplitude de modification (FC) dans la culture cellulaire par rapport à la référence de type-sauvage a été mesurée en utilisant PhenoSenceTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n'est spécifique à l'atazanavir et peut refléter la ré-émergence d'une résistance archivée à l'atazanavir + ritonavir dans l'étude 045 chez les patients prétraités.
La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de résistance majeures ou mineures habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de protéase.
Résultats cliniques
Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective comparant REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chez les patients naïfs de traitement antirétroviral. L'efficacité de REYATAZ + ritonavir s'est montrée similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/mL à 48 semaines (tableau 5).
L'analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontre une durabilité
de l'activité antivirale (tableau 5).
Tableau 5 : Données d'efficacité de l'étude 138 a
| Paramètres | REYATAZ/ritonavirb (300 mg/100 mg une fois par jour) n = 440 |
Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg deux fois par jour) n = 443 |
||
| Semaine 48 | Semaine 96 | Semaine 48 | Semaine 96 | |
| ARN VIH < 50 copies/mL, % | ||||
| Tous les patientsd | 78 | 74 | 76 | 68 |
| Différence estimée [IC 95 %]d |
Semaine 48 : 1,7 % [-3,8 %, 7,1 %] Semaine 96 : 6,1 % [0,3 %, 12,0 %] |
|||
| Analyse en per protocole | 86 (n = 392f) | 91 (n = 352) | 89 (n = 372) | 89 (n = 331) |
| Différence estiméee [95 % CI] |
Semaine 48 : -3 % [-7,6 %, 1,5 %] Semaine 96 : 2,2 % [-2,3 %, 6,7 %] |
|||
| ARN VIH < 50 copies/mL, % en fonction des caractéristiques à J0d | ||||
| ARN VIH < 100,000 copies/mL |
82 (n = 217) | 75 (n = 217) | 81 (n = 218) | 70 (n = 218) |
| ≥ 100,000 copies/mL | 74 (n = 223) | 74 (n = 223) | 72 (n = 225) | 66 (n = 225) |
| Paramètres | REYATAZ/ritonavirb (300 mg/100 mg une fois par jour) n = 440 |
Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg deux fois par jour) n = 443 |
||
| Taux de CD4 < 50 cellules/mm3 |
78 (n = 58) | 78 (n = 58) | 63 (n = 48) | 58 (n = 48) |
| 50 à < 100 cellules/mm3 | 76 (n = 45) | 71 (n = 45) | 69 (n = 29) | 69 (n = 29) |
| 100 à < 200 cellules/mm3 |
75 (n = 106) | 71 (n = 106) | 78 (n = 134) | 70 (n = 134) |
| ≥ 200 cellules/mm3 | 80 (n = 222) | 76 (n = 222) | 80 (n = 228) | 69 (n = 228) |
| Variation moyenne des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/mL | ||||
| Tous les patients | -3,09 (n = 397) | -3,21 (n = 360) | -3,13 (n = 379) | -3,19 (n = 340) |
| Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 | ||||
| Tous les patients | 203 (n = 370) | 268 (n = 336) | 219 (n = 363) | 290 (n = 317) |
| Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 | ||||
| ARN VIH < 100,000 copies/mL |
179 (n = 183) | 243 (n = 163) | 194 (n = 183) | 267 (n = 152) |
| ≥ 100,000 copies/mL | 227 (n = 187) | 291 (n = 173) | 245 (n = 180) | 310 (n = 165) |
a La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3 (intervalle : 2 à 810 cellules/mm3) et la valeur initiale des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 était de 4,94 log10 copies/mL (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/mL).
b REYATAZ/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour).
c Lopinavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour).
d Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
e Analyse en per protocol : excluant les patients n'ayant pas terminé l'étude et les patients ayant des déviations majeures au protocole.
f Nombre de patients évaluables.
Données sur le retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté
(voir aussi rubrique 4.4)
Etude 136 (INDUMA)
Dans une étude en ouvert, randomisée, comparative, faisant suite à une phase d''induction de 26 à 30 semaines par un traitement à base de REYATAZ 300 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour et deux INTIs, le traitement par REYATAZ non boosté à 400 mg une fois par jour et deux INTIs, administré pendant une phase de maintenance de 48 semaines (n = 87) a montré une efficacité antivirale comparable à celle du REYATAZ + ritonavir et deux INTIs (n = 85) chez des patients infectés par le VIH avec une suppression virologique complète, évaluée par le pourcentage de sujets ayant un ARN-VIH < 50 copies/mL : 78 % des sujets sous REYATAZ non boosté et deux INTIs comparativement à 75 % sous REYATAZ + ritonavir et deux INTIs.
Onze sujets (13 %) dans le bras REYATAZ non boosté et 6 (7 %) dans le bras REYATAZ + ritonavir, ont présenté un rebond virologique. Quatre sujets dans le bras REYATAZ non boosté et 2 dans le bras REYATAZ + ritonavir avaient un ARN-VIH > 500 copies/mL durant la phase de maintenance. Aucun sujet dans chacun des bras n'a présenté une émergence de résistance aux inhiniteurs de protéase. La mutation M184V de la transcriptase inverse, qui confère une résistance à la lamivudine et à l'emtricitabine, a été identifiée chez 2 sujets dans le bras REYATAZ non boosté et 1 sujet dans le bras REYATAZ + ritonavir.
Il y a eu moins d'arrêts de traitement dans le bras REYATAZ non boosté (1 vs 4 sujets dans le bras REYATAZ + ritonavir). Il y a eu moins d'hyperbilirubinémie et de jaunisse dans le bras REYATAZ non boosté comparé au bras REYATAZ + ritonavir (respectivement 18 et 28 sujets).
Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
L'étude 045 est une étude randomisée et multicentrique comparant REYATAZ/ritonavir (300/100 mg une fois par jour) et REYATAZ/saquinavir (400/1 200 mg une fois par jour) au lopinavir + ritonavir (400/100 mg – association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le fumarate de
ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.5 et 4.8) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez les patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant contenu au moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI et de 85 semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34 % des patients recevaient un IP et 60 % recevaient un INNTI. Quinze des 120 patients (13 %) dans le bras de traitement REYATAZ + ritonavir et 17 des 123 patients (14 %) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des substitutions aux IP parmi les 6 suivantes : L10, M46, 154, V82, I84 et L90. Trente deux pour cent des patients
dans l'étude avaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTI.
Le critère principal d'efficacité de l'étude était la mesure de la différence moyenne sur la période (ATV/RTV – LPV/RTV) des variations des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales (Tableau 6).
Tableau 6 : Données d'efficacité à la semaine 48a et à la semaine 96 (Etude 045)
| Paramètre | ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg une fois par jour) n = 120 |
LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg deux fois par jour) n = 123 |
Différence moyenne sur la période ATV/RTV- LPV/RTV [IC 97.5 %d] |
|||
| Semaine 48 | Semaine 96 | Semaine 48 | Semaine 96 | Semaine 48 | Semaine 96 | |
| Variation moyenne des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/mL | ||||||
| Tous les patients |
-1,93 (n = 90e) | -2,29 (n = 64) |
-1,87 (n = 99) |
-2,08 (n = 65) |
0,13 [-0,12, 0,39] |
0,14 [-0,13, 0,41] |
| ARN VIH < 50 copies/mL, %f (répondeurs/évaluables) | ||||||
| Tous les patients |
36 (43/120) | 32 (38/120) | 42 (52/123) | 35 (41/118) | NA | NA |
| ARN VIH < 50 copies/mL en fonction des substitutions selectionnées aux IP à J0f, g % (répondeurs/évaluables) |
||||||
| 0-2 | 44 (28/63) | 41 (26/63) | 56 (32/57) | 48 (26/54) | NA | NA |
| 3 | 18 (2/11) | 9 (1/11) | 38 (6/16) | 33 (5/15) | NA | NA |
| ≥ 4 | 27 (12/45) | 24 (11/45) | 28 (14/50) | 20 (10/49) | NA | NA |
| Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 | ||||||
| Tous les patients |
110 (n = 83) | 122 (n = 60) | 121 (n = 94) | 154 (n = 60) | NA | NA |
a Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm3 (intervalle : 14 à 1 543 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux d'ARN-VIH-1 étaient de 4,4 log10 copies/mL (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/mL).
b ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).
c LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).
d Intervalle de confiance.
e Nombre de patients évaluables.
f Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs sous LPV/RTV qui ont terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l'analyse à 96 semaines. La proportion de patients avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/mL était respectivement de 53 % et 43 % pour ATV/RTV et de 54 % et 46 % pour LPV/RTV à la semaine 48 et à la semaine 96.
g Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à J0.
NA = non applicable.
A 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales pour REYATAZ+ ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir étaient similaires (non-inférieures). Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec une différence entre les groupes de 0,11 log10 copies/ml et un IC 97,5 % de [-0,15, 0,36]). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages des patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL (et inférieure à 50 copies/mL) dans le bras
REYATAZ + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient respectivement de 55 % (40 %) et de
56 % (46 %).
A 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales pour REYATAZ + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non-infériorité selon l'analyse effectuée dans la population des patients restés sous traitement randomisés à 96 semaines (VR-OC). Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last observation carried forward). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL (< 50 copies/mL) pour REYATAZ + ritonavir étaient de 84 % (72 %) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de 82 % (72 %). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48 % de l'ensemble des patients restaient dans l'étude.
L'efficacité de REYATAZ + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle
de l'association lopinavir + ritonavir.
Population pédiatrique
L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d'emploi, de la tolérance et de l'efficacité de REYATAZ est basée sur les données issues de l'étude clinique multicentrique AI424-020 menée en ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude 182 patients pédiatriques (81 patients naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par un traitement antirétroviral) ont reçu REYATAZ une fois par jour (forme gélule ou poudre), avec ou sans ritonavir, en association avec deux INTI.
Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pour soutenir l'utilisation de l'atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez l'enfant âgé de moins de 6 ans.
Les données d'efficacité observées chez les 41 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans ayant reçu les gélules de REYATAZ associé au ritonavir sont présentées dans le tableau 7. Pour les patients pédiatriques naïfs de traitement, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de 344 cellules/mm3 (intervalle : de 2 à 800 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 étaient de 4,67 log10 copies/mL (intervalle : de 3,70 à 5,00 log10 copies/mL). Pour les patients pédiatriques prétraités, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient de
522 cellules/mm3 (intervalle : de 100 à 1 157 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 étaient de 4,09 log10 copies/mL (intervalle : de 3,28 à
5,00 log10 copies/mL).
Tableau 7 : Données d'efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans) à la semaine 48 (Etude AI424-020)
| Paramètres | Naïfs de traitement REYATAZ Gélules/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) n = 16 |
Prétraités REYATAZ Gélules/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) n = 25 |
| ARN VIH < 50 copies/mL, %a | ||
| Tous les patients | 81 (13/16) | 24 (6/25) |
| ARN VIH < 400 copies/mL, %a | ||
| Tous les patients | 88 (14/16) | 32 (8/25) |
| Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 | ||
| Tous les patients | 293 (n = 14b) | 229 (n = 14b) |
| Paramètres | Naïfs de traitement REYATAZ Gélules/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) n = 16 |
Prétraités REYATAZ Gélules/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) n = 25 |
| ARN VIH < 50 copies/mL en fonction des substitutions selectionnées aux IPc, % (répondeurs/évaluablesd) |
||
| 0-2 | NA | 27 (4/15) |
| 3 | NA | - |
| ≥ 4 | NA | 0 (0/3) |
a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
b Nombre de patients évaluables.
c IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M ; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Inclut les patients avec des données de résistance à baseline.
NA : non applicable.
Source : EMA
Effets indésirables
augmentation de la bilirubine non conjuguée
augmentation de la bilirubine totale
bloc auriculo-ventriculaire de 1er degré
hyperamylasémie
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
ATAZANAVIR ARROW 300 mg, gélule
- Commercialisé
ATAZANAVIR BIOGARAN 300 mg, gélule
- Commercialisé
ATAZANAVIR KRKA 300 mg, gélule
- Commercialisé
ATAZANAVIR MYLAN 300 mg, gélule
- Commercialisé
ATAZANAVIR SANDOZ 300 mg, gélule
- Commercialisé
ATAZANAVIR TEVA 300 mg, gélule
- Non commercialisé
ATAZANAVIR ZENTIVA 300 mg, gélule
- Commercialisé
REYATAZ 300 mg, gélule
Source : BDPM
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