Asciminib (chlorhydrate) 40 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EA06
Mécanisme d'action
L'asciminib est un inhibiteur puissant de la tyrosine kinase ABL/BCR::ABL1. L'asciminib inhibe l'activité kinase d'ABL1 de la protéine de fusion BCR::ABL1, en ciblant spécifiquement la poche du myristoyl d'ABL.
Effets pharmacodynamiques
In vitro, l'asciminib inhibe l'activité tyrosine kinase d'ABL1 avec des valeurs moyennes de CI₅₀ inférieures à 3 nM. Dans des cellules cancéreuses dérivées de patients, l'asciminib inhibe spécifiquement la prolifération des cellules porteuses de BCR::ABL1 avec des valeurs de CI₅₀ comprises entre 1 et 25 nM. Dans des cellules conçues pour exprimer soit la forme de type sauvage, soit la forme mutante T315I de BCR::ABL1, l'asciminib inhibe la croissance cellulaire avec des valeurs moyennes de CI₅₀ de 0,61 ± 0,21 et 7,64 ± 3,22 nM, respectivement.
Dans des modèles murins de xénogreffes de LMC, l'asciminib a inhibé de manière dose-dépendante la croissance des tumeurs porteuses soit de la forme de type sauvage, soit de la forme mutante T315I de BCR::ABL1, une régression tumorale étant observée à des doses supérieures à 7,5 mg/kg ou 30 mg/kg deux fois par jour, respectivement.
Électrophysiologie cardiaque
Le traitement par asciminib est associé à un allongement de l'intervalle QT lié à l'exposition.
La corrélation entre la concentration d'asciminib et la variation moyenne estimée par rapport à la valeur initiale de l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (ΔQTcF) a été évaluée chez 239 patients atteints de LMC Ph+ ou de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) Ph+ recevant de l'asciminib à des doses allant de 10 à 280 mg deux fois par jour et de 80 à 200 mg une fois par jour. La ΔQTcF moyenne estimée était de 3,35 ms (borne supérieure de l'IC 90% : 4,43 ms) pour la posologie de 40 mg deux fois par jour. Voir rubrique 4.4.
Efficacité et sécurité cliniques
LMC-PC Ph+
L'efficacité et la sécurité cliniques de l'asciminib dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive en phase chronique (LMC-PC Ph+) en cas d'échec thérapeutique ou d'intolérance à au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase ont été évaluées dans l'étude de phase III multicentrique, randomisée, contrôlée versus comparateur actif et en ouvert ASCEMBL. La résistance au dernier ITK a été définie selon l'un des éléments suivants : absence de réponse hématologique ou cytogénétique à 3 mois ; BCR::ABL1 (sur l'échelle internationale,
EI) > 10% à 6 mois ou plus ; > 65% de métaphases Ph+ à 6 mois ou > 35% à 12 mois ou plus ; perte à tout moment de la réponse hématologique complète (RHC), de la réponse cytogénétique partielle (RCyP), de la réponse cytogénétique complète (RCyC) ou de la réponse moléculaire majeure (RMM) ; nouvelles mutations de BCR::ABL1 pouvant entraîner à tout moment une résistance au médicament étudié ou une évolution clonale des métaphases Ph+. L'intolérance au dernier ITK a été définie comme une toxicité non-hématologique ne répondant pas à un traitement optimal, ou comme une toxicité hématologique récurrente après une réduction de la posologie à la plus faible dose recommandée.
Dans cette étude, 233 patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 et stratifiés en fonction de la réponse cytogénétique majeure (RCyM) à l'inclusion pour recevoir l'asciminib à raison de 40 mg deux fois par jour (N = 157) ou le bosutinib à raison de 500 mg une fois par jour (N = 76). Les patients pour lesquels la présence d'une mutation T315I et/ou V299L avait été identifiée à tout moment avant l'entrée dans l'étude n'ont pas été inclus dans ASCEMBL. Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou d'un échec du traitement.
Les patients atteints de LMC-PC Ph+ étaient à 51,5% de sexe féminin et à 48,5% de sexe masculin avec un âge médian de 52 ans (intervalle : 19-83 ans). Sur les 233 patients, 18,9% étaient âgés de 65 ans ou plus, et 2,6% étaient âgés de 75 ans ou plus. Les patients étaient caucasiens (74,7%), asiatiques (14,2%) et noirs (4,3%). Sur les 233 patients, 80,7% et 18% avaient un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de respectivement 0 ou 1. Les patients qui avaient précédemment reçu 2, 3, 4 et ≥ 5 lignes antérieures d'ITK représentaient respectivement 48,1%, 31,3%, 14,6% et 6%.
La durée médiane du traitement randomisé était de 156 semaines (intervalle : 0,1-256,3 semaines) pour les patients recevant de l'asciminib et de 30,5 semaines (intervalle : 1-239,3 semaines) pour les patients recevant du bosutinib.
Résultats
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de RMM à 24 semaines et le principal critère d'évaluation secondaire était le taux de RMM à 96 semaines. La RMM est définie comme un ratio BCR::ABL1 (EI) ≤ 0,1%. Parmi les autres critères d'évaluation secondaires, il y avait le taux de RCyC à 24 semaines et à 96 semaines ; la RCyC est définie comme l'absence de métaphase Philadelphie positive dans la moelle osseuse avec un minimum de 20 métaphases examinées.
Les principaux résultats d'efficacité de l'étude ASCEMBL sont résumés dans le Tableau 3.
Tableau 3 Résultats d'efficacité chez les patients traités par au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase (ASCEMBL)
Asciminib Bosutinib
_{40 mg 500 mg} Différence
₁ Valeur de p deux fois par jour une fois par jour ^{(IC 95%)}
Taux de RMM, % (IC N = 157 N = 76
95%) à 24 semaines 25,48 13,16 ^12,24 0,029₂
(18,87 ; 33,04) (6,49 ; 22,87) ^{(2,19 ; 22,30)}
Taux de RMM, % (IC 37,58 15,79 21,74 ₂
95%) à 96 semaines (29,99 ; 45,65) (8,43 ; 25,96) (10,53 ; 32,95) ^0,001
Taux de RCyC, % (IC N = 103³ N = 62³
95%) à 24 semaines 40,78 24,19 ^{17,30 Non testé} (31,20 ; 50,90) (14,22 ; 36,74) ^{(3,62 ; 30,99) formellement} Taux de RCyC, % (IC 39,81 16,13 23,87 Non testé
95%) à 96 semaines (30,29 ; 49,92) (8,02 ; 27,67) (10,3 ; 37,43) formellement
¹ Lors de l'ajustement sur la réponse cytogénétique majeure à l'inclusion
² Test bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié en fonction de la réponse cytogénétique majeure à l'inclusion
³ Analyse de la RCyC basée sur les patients qui n'étaient pas en RCyC à l'inclusion
Le critère principal et le principal critère secondaire étaient les seuls dont la signification statistique a été formellement testée conformément au protocole.
Dans l'étude ASCEMBL, 12,7% des patients traités par asciminib et 13,2% des patients recevant du bosutinib avaient une ou plusieurs mutations de BCR::ABL1 détectées à l'inclusion. Une RMM à 24 semaines a été observée chez 35,3% et 24,8% des patients recevant de l'asciminib respectivement avec ou sans mutation de BCR::ABL1 à l'inclusion. Une RMM à 24 semaines a été observée chez 25% et 11,1% des patients recevant du bosutinib respectivement avec ou sans mutation à l'inclusion. Le taux de RMM à 24 semaines chez les patients chez lesquels le traitement randomisé représentait la troisième, quatrième ou cinquième ligne ou plus d'ITK était respectivement de 29,3%, 25% et 16,1% chez les patients traités par asciminib et de 20%, 13,8% et 0% chez les patients recevant du bosutinib.
L'estimation de Kaplan-Meier de la proportion de patients recevant de l'asciminib et maintenant une RMM pendant au moins 120 semaines était de 97% (IC 95% : 88,6 ; 99,2).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Scemblix dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la LMC (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).