Arsenic trioxyde 2 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
TRISENOX doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement des leucémies aiguës ; d'autre part, les procédures inhérentes aux contrôles particuliers tels que décrits dans la rubrique 4.4 doivent être suivies.
Posologie
La dose recommandée est identique pour les adultes et les sujets âgés<i>. </i>
<i>Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquée </i>
<i>Plan du traitement d'induction </i>
TRISENOX doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour, injectée quotidiennement jusqu'à rémission complète. Si une rémission complète n'est pas intervenue après 60 jours, le traitement doit être interrompu.
<i>Plan du traitement de consolidation </i>
TRISENOX doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour, 5 jours par semaine. Le traitement doit être poursuivi pendant 4 semaines, suivies de 4 semaines d'interruption, le nombre de cycles étant de 4 au total.
<i>Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) en rechute/réfract</i>aire
<i>Plan du traitement d'induction </i>
TRISENOX doit être administré par voie intraveineuse, à la dose fixe de 0,15 mg/kg/jour prise quotidiennement jusqu'à rémission complète (moins de 5 % de blastes présents dans la moelle osseuse riche en cellules, sans trace de cellules leucémiques). Si une rémission complète n'est pas intervenue après 50 jours, le traitement doit être interrompu.
<i>Plan du traitement de consolidation </i>
Le traitement de consolidation doit commencer 3 à 4 semaines après la fin du traitement d'induction. TRISENOX doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour, 25 fois, réparties à raison de 5 jours par semaine, suivis par 2 jours d'interruption, et ce pendant 5 semaines.
<i>Suspension, modification et réinitiation de traitement </i>
Le traitement par TRISENOX devra être suspendu temporairement avant le terme programmé du traitement, dès lors qu'une toxicité de grade 3 ou plus (National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria) est observée et jugée comme pouvant être liée au traitement par TRISENOX. Les patients présentant de telles réactions considérées comme liées à TRISENOX ne pourront reprendre le traitement qu'après résolution de l'effet toxique ou après retour à l'état initial de l'anomalie ayant provoqué l'interruption. Dans ce cas, le traitement devra reprendre à 50 % de la dose quotidienne précédente. Si l'effet toxique ne se reproduit pas dans les 7 jours suivant la reprise du traitement à la dose réduite, la dose quotidienne pourra repasser à 100 % de la dose originale. Le traitement sera abandonné chez les patients présentant une récurrence de la toxicité.
Pour des valeurs d'ECG et d'électrolytes anormales et pour l'hépatotoxicité, voir rubrique 4.4.
<i>Populations particulières </i>
<i>Insuffisance hépatique </i>
Du fait de l'absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance hépatique et compte tenu de la survenue possible d'effets hépatotoxiques pendant le traitement par TRISENOX, il est recommandé d'utiliser TRISENOX avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.8).
<i>Insuffisance rénale </i>
Du fait de l'absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé d'utiliser TRISENOX avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de TRISENOX chez les enfants jusqu'à l'âge de 17 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles chez les enfants âgés de 5 à 16 ans sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Aucune donnée n'est disponible chez les enfants de moins de 5 ans.
Mode d'administration
TRISENOX doit être administré en perfusion intraveineuse de 1 à 2 heures. La durée de la perfusion peut être portée à 4 heures en cas de réactions vasomotrices. Aucun cathéter veineux central n'est nécessaire. Les patients doivent être hospitalisés au début du traitement en raison des symptômes de la maladie et afin d'assurer une surveillance adéquate.
Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
jusqu'à deux semaines après la dernière doseCarence en vitamine B1
complémentation en vitamine B1Espace QT allongé
QTc supérieur à 500 msecEtat instable
Femme en âge de procréer
pendant le traitement et 6 mois après la fin du traitementGrossesse
Homme
pendant le traitement et 3 mois après la fin du traitementInsuffisance hépatique
Insuffisance rénale
Leucémie
Patient à risque d'allongement de l'espace QT
maintenir la kaliémie à plus de 4 mEq/L et la magnésémie à plus de 1,8 mg/dLReprise du traitement
Senior
Trouble électrolytique
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Compte tenu du risque génotoxique lié aux arsénieux (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par TRISENOX et pendant 6 mois après la fin du traitement.
Les hommes doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces et il doit leur être conseillé de ne pas procréer pendant le traitement par TRISENOX et pendant 3 mois après la fin du traitement.
Grossesse
Il a été démontré que le trioxyde d'arsenic possède des propriétés embryotoxiques et tératogènes dans les études effectuées chez l'animal (voir rubrique 5.3). Il n'a pas été conduit d'étude avec TRISENOX chez la femme enceinte.
Si ce produit est administré pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant la prise de ce produit, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
L'arsenic est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables graves causés par TRISENOX chez les nourrissons et les enfants allaités, l'allaitement doit être interrompu avant et pendant toute la durée d'administration du produit, et jusqu'à deux semaines après la dernière dose.
Fertilité
Aucune étude clinique ou non clinique de fertilité n'a été conduite avec TRISENOX.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de TRISENOX n'est pas complètement élucidé. Le trioxyde d'arsenic induit in vitro des altérations morphologiques et des fragmentations de l'acide désoxyribonucléique (ADN) caractéristiques de l'apoptose des cellules NB4 humaines de la leucémie promyélocytaire. Le trioxyde d'arsenic provoque également la lésion ou la dégradation de la protéine de fusion PML/RAR-alpha.
Efficacité et sécurité cliniques
LPA nouvellement diagnostiquée ne présentant pas de risque élevé
TRISENOX a été évalué chez 77 patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée dans le cadre d'une étude clinique de non-infériorité de phase III, randomisée et contrôlée, comparant l'efficacité et la sécurité de TRISENOX en association avec la trétinoïne (ou acide tout-trans-rétinoïque) par rapport à un traitement associant trétinoïne et chimiothérapie (par exemple, l'idarubicine et la mitoxantrone) (étude APL0406). Les patients inclus étaient atteints de LPA nouvellement diagnostiquée confirmée par la présence de la translocation t(15; 17) ou du gène PML-RARα par RT-PCR (Reverse Transcriptase - Polymerase Chain Reaction) ou par un aspect microponctué des corps nucléaires PML dans les cellules leucémiques. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients porteurs de translocations variantes comme la t(11;17) (PLZF/RARα). Étaient exclus de l'étude les patients présentant des arythmies significatives, des anomalies de l'ECG (syndrome du QT long congénital, antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire ou auriculaire significative, bradycardie au repos cliniquement significative
[< 50 battements/min], QTc > 450 ms lors de l'ECG pratiqué à la sélection, bloc de branche droit plus hémibloc antérieur gauche, bloc bifasciculaire) ou une neuropathie. Les patients du groupe de traitement trétinoïne + TRISENOX ont reçu la trétinoïne à la dose de 45 mg/m2/jour et TRISENOX par voie IV à la dose de 0,15 mg/kg/jour jusqu'à obtention d'une rémission complète (RC). Lors du traitement de consolidation, la trétinoïne a été administrée à la même dose à raison de cycles alternant 2 semaines avec traitement et 2 semaines sans traitement pour un total de 7 cycles, tandis que TRISENOX a été administré à la même dose 5 jours par semaine, à raison de cycles alternant
4 semaines avec traitement et 4 semaines sans traitement pour un total de 4 cycles. Les patients du groupe de traitement trétinoïne + chimiothérapie ont reçu l'idarubicine par voie IV à la dose de
12 mg/m2 en jours 2, 4, 6 et 8 et la trétinoïne par voie orale à la dose de 45 mg/m2/jour jusqu'à obtention d'une RC. Lors du traitement de consolidation, les patients ont reçu l'idarubicine à la dose de 5 mg/m2 en jours 1 à 4 et la trétinoïne à la dose de 45 mg/m2/jour pendant 15 jours, puis la mitoxantrone par voie IV à la dose de 10 mg/m2 en jours 1 à 5 et la trétinoïne de nouveau à la dose de 45 mg/m2/jour pendant 15 jours, et enfin une administration unique d'idarubicine à la dose de 12 mg/m2 et la trétinoïne à la dose de 45 mg/m2/jour pendant 15 jours. Chaque cycle de consolidation a été mis en route dès lors qu'il était constaté une récupération hématologique après le cycle précédent, celle-ci étant définie par une numération des polynucléaires neutrophiles > 1,5×109/L et une numération plaquettaire > 100×109/L. Les patients du groupe de traitement trétinoïne + chimiothérapie ont également reçu un traitement d'entretien d'une durée de 2 ans au maximum, constitué de 6-mercaptopurine par voie orale à la dose de 50 mg/m2/jour, de méthotrexate par voie intramusculaire (IM) à la dose de 15 mg/m2 par semaine et de trétinoïne à la dose de 45 mg/m2/jour pendant 15 jours tous les 3 mois.
Les principaux résultats obtenus en termes d'efficacité sont résumés dans le tableau 3 ci-dessous :
Table 3
| Critère d'évaluation |
Trétinoïne + TRISENOX (n = 77) [%] |
Trétinoïne + chimiothérapie (n = 79) [%] |
Intervalle de confiance (IC) |
Valeur de p |
| Survie sans événement à 2 ans (EFS, event-free survival) |
97 | 86 | IC à 95 % de la différence : 2 - 22 points de pourcentage |
p < 0,001 pour la non- infériorité p = 0,02 pour la supériorité de l'association trétinoïne + TRISENOX |
| Rémission hématologique complète (RHC) |
100 | 95 | p = 0,12 | |
| Survie globale (SG) à 2 ans |
99 | 91 | p = 0,02 | |
| Survie sans rechute à 2 ans |
97 | 90 | p = 0,11 | |
| Incidence cumulée des rechutes à 2 ans |
1 | 6 | p = 0,24 |
LPA en rechute/réfractaire
TRISENOX a été étudié chez 52 patients atteints de LPA, précédemment traités par une anthracycline et un rétinoïde, dans deux essais ouverts non comparatifs, à un seul groupe. L'un était une étude monocentrique (n = 12) et l'autre une étude multicentrique effectuée dans 9 centres (n = 40). Les patients de la première étude ont reçu une dose médiane de TRISENOX de 0,16 mg/kg/jour (limites : 0,06 à 0,20 mg/kg/jour) et ceux de l'étude multicentrique une dose fixe de 0,15 mg/kg/jour. TRISENOX a été administré en perfusions intraveineuses de 1 à 2 heures jusqu'à disparition complète des cellules leucémiques de la moelle osseuse, pendant 60 jours au maximum. Les patients obtenant une rémission complète ont reçu un traitement de consolidation par TRISENOX consistant en 25 doses supplémentaires sur une période de 5 semaines. Le traitement de consolidation a commencé 6 semaines (limites : 3 à 8 semaines) après le traitement d'induction dans l'étude monocentrique et 4 semaines (limites : 3 à 6 semaines) après le traitement d'induction dans l'étude multicentrique. Par définition, la rémission complète (RC) était caractérisée par l'absence de cellules leucémiques visibles
dans la moelle osseuse et par la reconstitution d'une formule leucocytaire et plaquettaire normale dans le sang périphérique.
Les patients de l'étude monocentrique avaient rechuté après 1 à 6 traitements antérieurs et 2 patients avaient rechuté après une transplantation de cellules souches. Les patients de l'étude multicentrique avaient rechuté après 1 à 4 traitements antérieurs et 5 patients avaient rechuté après une transplantation de cellules souches. L'âge médian des patients était de 33 ans (limites : 9 à 75 ans) dans l'étude monocentrique et de 40 ans (limites : 5 à 73 ans) dans l'étude multicentrique.
Les résultats sont résumés dans le tableau 4 ci-dessous.
Tableau 4
| Étude monocentrique N = 12 |
Étude multicentrique N = 40 |
|
| Dose de TRISENOX, mg/kg/jour (Médiane, limites) |
0,16 (0,06 – 0,20) | 0,15 |
| Rémission Complète | 11 (92 %) | 34 (85 %) |
| Délai de rémission médullaire (Médiane) |
32 jours | 35 jours |
| Délai de RC (Médiane) | 54 jours | 59 jours |
| Survie à 18 mois | 67 % | 66 % |
L'étude monocentrique comprenait 2 enfants (< 18 ans) et tous deux ont obtenu une rémission complète (RC). L'essai multicentrique comprenait 5 enfants (< 18 ans), dont 3 ont obtenu une RC. Aucun enfant de moins de 5 ans n'a été traité.
Dans le suivi après le traitement de consolidation, 7 patients de l'étude monocentrique et 18 patients de l'étude multicentrique ont reçu un traitement d'entretien par TRISENOX. Trois patients de l'étude monocentrique et 15 patients de l'étude multicentrique ont reçu une transplantation de cellules souches après avoir terminé le traitement par TRISENOX. La durée médiane de la RC, selon la méthode de Kaplan-Meier, est de 14 mois pour l'étude monocentrique (elle n'a pas été atteinte pour l'étude multicentrique). À la dernière visite de contrôle, 6 patients sur 12 étaient vivants dans l'étude monocentrique, avec un suivi médian de 28 mois (limites : 25 à 29 mois). Dans l'étude multicentrique, 27 patients sur 40 étaient vivants, avec un suivi médian de 16 mois (limites : 9 à 25 mois). Les estimations de Kaplan-Meier de la survie à 18 mois pour chaque étude sont présentées ci-dessous.
100%
80%
60%
40%
À risque Décès 18 mois
Étude monocentrique 12 6 67 %
20%
Étude multicentrique 40 13 66 %
0%
0 6 12 18 24 30 36
Mois
Le tableau 5 ci-dessous présente la confirmation cytogénétique de la conversion à un génotype normal et la détection par RT-PCR (reverse transcriptase - polymerase chain reaction) de la conversion du facteur PML/RAR-α à la normale.
Analyse cytogénétique après traitement par TRISENOX
Tableau 5
| Étude pilote monocentrique N avec RC = 11 |
Étude multicentrique N avec RC = 34 |
|
| Cytogénétique classique [t(15;17)] Absente Présente Non évaluable |
8 (73 %) 1 (9 %) 2 (18 %) |
31 (91 %) 0 % 3 (9 %) |
| RT-PCR pour PML/RAR α Négative Positive Non évaluable |
8 (73 %) 3 (27 %) 0 |
27 (79 %) 4 (12 %) 3 (9 %) |
Des réponses ont été observées dans toutes les tranches d'âge étudiées, allant de 6 à 75 ans. Les taux de réponses étaient similaires dans les deux sexes. Il n'existe aucune expérience de l'effet de TRISENOX sur la variante de la LPA caractérisée par la présence des translocations chromosomiques t(11;17) et t(5;17).
Population pédiatrique
L'expérience chez l'enfant est limitée. Sur les 7 patients âgés de moins de 18 ans (entre 5 et 16 ans) et traités avec TRISENOX à la dose recommandée de 0,15 mg/kg/jour, 5 patients ont obtenu une rémission complète (voir rubrique 4.2).
Source : EMA
Effets indésirables
alanine aminotransférase augmentée
augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)
céphalée
diarrhée
douleur
dyspnée
fatigue
hyperglycémie
hypokaliémie
hypomagnésémie
myalgie
paresthésie
peau rouge
prolongation de l'intervalle QT
prurit
syndrome de différenciation
tachycardie
vertige
vomissement
état fébrile
œdème
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
TRISENOX 2 mg / mL, solution à diluer pour perfusion
Source : BDPM
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