Arsenic trioxyde 1 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Autres anticancéreux, Code ATC : L01XX27
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de Arsenic trioxyde Mylan n'est pas complètement élucidé. Le trioxyde d'arsenic induit, in vitro, des altérations morphologiques et des fragmentations de l'acide
désoxyribonucléique (ADN) caractéristiques de l'apoptose des cellules NB4 humaines de la leucémie promyélocytaire. Le trioxyde d'arsenic provoque également la lésion ou la dégradation de la protéine de fusion PML/RAR-alpha.
Efficacité et sécurité cliniques
LPA nouvellement diagnostiquée ne présentant pas de risque élevé
Arsenic trioxyde Mylan a été évalué chez 77 patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée dans le cadre d'une étude clinique de non-infériorité de phase III, randomisée et contrôlée, comparant l'efficacité et la sécurité de trioxyde d'arsenic en association avec la trétinoïne (ou acide tout-trans-rétinoïque) par rapport à un traitement associant trétinoïne et chimiothérapie (par exemple, l'idarubicine et la mitoxantrone) (étude APL0406). Les patients inclus étaient atteints de LPA nouvellement diagnostiquée confirmée par la présence de la translocation t(15 ; 17) ou du gène PML-RARα par RT-PCR (Reverse Transcriptase - Polymerase Chain Reaction) ou par un aspect microponctué des corps nucléaires PML dans les cellules leucémiques. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients porteurs de translocations variantes comme la t(11 ; 17) (PLZF/RARα). Étaient exclus de l'étude les patients présentant des arythmies significatives, des anomalies de l'ECG (syndrome du QT long congénital, antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire ou auriculaire significative, bradycardie au repos cliniquement significative
[< 50 battements/min], QTc > 450 ms lors de l'ECG pratiqué à la sélection, bloc de branche droit plus hémibloc antérieur gauche, bloc bifasciculaire) ou une neuropathie. Les patients du groupe de traitement trétinoïne + trioxyde d'arsenic ont reçu la trétinoïne à la dose de 45 mg/m²/jour et trioxyde d'arsenic par voie IV à la dose de 0,15 mg/kg/jour jusqu'à obtention d'une rémission complète (RC). Lors du traitement de consolidation, la trétinoïne a été administrée à la même dose à raison de cycles alternant 2 semaines avec traitement et 2 semaines sans traitement pour un total de 7 cycles, tandis que le trioxyde d'arsenic a été administré à la même dose 5 jours par semaine, à raison de cycles alternant 4 semaines avec traitement et 4 semaines sans traitement pour un total de 4 cycles. Les patients du groupe de traitement trétinoïne + chimiothérapie ont reçu l'idarubicine par voie IV à la dose de
12 mg/m² les jours 2, 4, 6 et 8 et la trétinoïne par voie orale à la dose de 45 mg/m²/jour jusqu'à obtention d'une RC. Lors du traitement de consolidation, les patients ont reçu l'idarubicine à la dose de 5 mg/m² les jours 1 à 4 et la trétinoïne à la dose de 45 mg/m²/jour pendant 15 jours, puis la mitoxantrone par voie IV à la dose de 10 mg/m² les jours 1 à 5 et la trétinoïne de nouveau à la dose de 45 mg/m²/jour pendant 15 jours, et enfin une administration unique d'idarubicine à la dose de
12 mg/m² et la trétinoïne à la dose de 45 mg/m²/jour pendant 15 jours. Chaque cycle de consolidation a été mis en route dès lors qu'il était constaté une récupération hématologique après le cycle précédent, celle-ci étant définie par une numération des polynucléaires neutrophiles > 1,5 × 10⁹/L et une numération plaquettaire > 100 × 10⁹/L. Les patients du groupe de traitement trétinoïne + chimiothérapie ont également reçu un traitement d'entretien d'une durée de 2 ans au maximum, constitué de 6-mercaptopurine par voie orale à la dose de 50 mg/m²/jour, de méthotrexate par voie intramusculaire (IM) à la dose de 15 mg/m² par semaine et de trétinoïne à la dose de 45 mg/m²/jour pendant 15 jours tous les 3 mois.
Les principaux résultats obtenus en termes d'efficacité sont résumés dans le tableau 3 ci-dessous :
Tableau 3

Critère d'évaluation	Trétinoïne + trioxyde d'arsenic (n = 77) [%]	Trétinoïne + chimiothérapie (n = 79) [%]	Intervalle de confiance (IC)	Valeur de p
Survie sans événement à 2 ans (EFS, event-free survival)	97	86	IC à 95% de la différence : 2 - 22 points de pourcentage	p < 0,001 pour la non-infériorité p = 0,02 pour la supériorité de Trétinoïne + trioxyde d'arsenic
Rémission hématologique complète (RHC)	100	95		p = 0,12
Survie globale (SG) à 2 ans	99	91		p = 0,02
Survie sans rechute à 2 ans	97	90		p = 0,11
Incidence cumulée des rechutes à 2 ans	1	6		p = 0,24

LPA = leucémie promyélocytaire aiguë ; ATRA = acide tout-trans-rétinoïque
LPA en rechute/réfractaire
Le trioxyde d'arsenic a été étudié chez 52 patients atteints de LPA, précédemment traités par une anthracycline et un rétinoïde, dans deux essais ouverts non comparatifs, à un seul groupe. L'un était une étude monocentrique (n = 12) et l'autre une étude multicentrique effectuée dans 9 centres (n = 40). Les patients de la première étude ont reçu une dose médiane de trioxyde d'arsenic de 0,16 mg/kg/jour (limites : 0,06 à 0,20 mg/kg/jour) et ceux de l'étude multicentrique une dose fixe de 0,15 mg/kg/jour. Le trioxyde d'arsenic a été administré en perfusions intraveineuses de 1 à 2 heures jusqu'à disparition complète des cellules leucémiques de la moelle osseuse, pendant 60 jours au maximum. Les patients obtenant une rémission complète ont reçu un traitement de consolidation par trioxyde d'arsenic consistant en 25 doses supplémentaires sur une période de 5 semaines. Le traitement de consolidation a commencé 6 semaines (limites : 3 à 8 semaines) après le traitement d'induction dans l'étude monocentrique et 4 semaines (limites : 3 à 6 semaines) après le traitement d'induction dans l'étude multicentrique. Par définition, la rémission complète (RC) était caractérisée par l'absence de cellules leucémiques visibles dans la moelle osseuse et par la reconstitution d'une formule leucocytaire et plaquettaire normale dans le sang périphérique.
Les patients de l'étude monocentrique avaient rechuté après 1 à 6 traitements antérieurs et 2 patients avaient rechuté après une transplantation de cellules souches. Les patients de l'étude multicentrique avaient rechuté après 1 à 4 traitements antérieurs et 5 patients avaient rechuté après une transplantation de cellules souches. L'âge médian dans l'étude monocentrique était de 33 ans (tranche d'âge : 9 à
75 ans). L'âge médian dans l'étude multicentrique était de 40 ans (tranche d'âge : 5 à 73 ans).
Les résultats sont résumés dans le tableau 4 ci-dessous.
Tableau 4

	Étude monocentrique N = 12	Étude multicentrique N = 40
Dose de trioxyde d'arsenic, mg/kg/jour (médiane, limites)	0,16 (0,06 - 0,20)	0,15
Rémission Complète	11 (92%)	34 (85%)
Délai de rémission médullaire (Médiane)	32 jours	35 jours
Délai de RC (Médiane)	54 jours	59 jours
Survie à 18 mois	67%	66%

L'étude monocentrique comprenait 2 enfants (< 18 ans) et tous deux ont obtenu une rémission complète (RC). L'essai multicentrique comprenait 5 enfants (< 18 ans), dont 3 ont obtenu une RC. Aucun enfant de moins de 5 ans n'a été traité.
Dans le suivi après le traitement de consolidation, 7 patients de l'étude monocentrique et 18 patients de l'étude multicentrique ont reçu un traitement d'entretien par trioxyde d'arsenic. Trois patients de l'étude monocentrique et 15 patients de l'étude multicentrique ont reçu une transplantation de cellules souches après avoir terminé le traitement par trioxyde d'arsenic. La durée médiane de la RC, selon la méthode de Kaplan-Meier, est de 14 mois pour l'étude monocentrique (elle n'a pas été atteinte pour l'étude multicentrique). À la dernière visite de contrôle, 6 patients sur 12 étaient vivants dans l'étude monocentrique, avec un suivi médian de 28 mois (limites : 25 à 29 mois). Dans l'étude multicentrique, 27 patients sur 40 étaient vivants, avec un suivi médian de 16 mois (limites : 9 à 25 mois). Les estimations de Kaplan-Meier de la survie à 18 mois pour chaque étude sont présentées ci-dessous.
À risque Décès 18 mois
— Monocentrique 12 6 67 %
··· Étude multicentrique 40 13 66 %
Mois
Le tableau 5 ci-dessous présente la confirmation cytogénétique de la conversion à un génotype normal et la détection par RT-PCR (reverse transcriptase - polymerase chain reaction) de la conversion du facteur PML/RAR-α à la normale.
Analyse cytogénétique après le traitement par trioxyde d'arsenic
Tableau 5

	Étude pilote monocentrique N avec RC = 11	Étude multicentrique N avec RC = 34
Analyse cytogénétique classique [t(15;17)] Absente Présente Non évaluable	8 (73%) 1 (9%) 2 (18%)	31 (91%) 0% 3 (9%)
RT-PCR pour PML/RAR α Négative Positive Non évaluable	8 (73%) 3 (27%) 0	27 (79%) 4 (12%) 3 (9%)

Des réponses ont été observées dans toutes les tranches d'âge étudiées, allant de 6 à 75 ans. Les taux de réponses étaient similaires dans les deux sexes. Il n'existe aucune expérience de l'effet de trioxyde d'arsenic sur la variante de la LPA caractérisée par la présence des translocations chromosomiques t(11 ; 17) et t(5 ; 17).
Population pédiatrique
L'expérience chez l'enfant est limitée. Sur les 7 patients âgés de moins de 18 ans (entre 5 et 16 ans) et traités avec du trioxyde d'arsenic à la dose recommandée de 0,15 mg/kg/jour, 5 patients ont obtenu une rémission complète (voir rubrique 4.2).