Aripiprazole 400 mg poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, autres antipsychotiques, code ATC : N05AX12
Mécanisme d'action
L'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie pourrait être due à l'association de son activité agoniste partielle sur les récepteurs dopaminergiques D₂ et sérotoninergiques 5-HT_1a et de son activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT_2a. L'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans des modèles animaux d'hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes dans des modèles d'hypoactivité dopaminergique. L'aripiprazole fait preuve d'une grande affinité
in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D₂ et D₃ et sérotoninergiques 5-HT_1a et 5-HT_2a, et d'une affinité modérée pour les récepteurs dopaminergiques D₄, sérotoninergiques 5-HT_2c et 5-HT₇, α1-adrénergiques et histaminiques H₁. L'aripiprazole a également montré une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine, mais n'a pas montré d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques cholinergiques. Une interaction avec des récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques pourrait expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole.
Des doses orales d'aripiprazole allant de 0,5 mg à 30 mg, administrées en une prise quotidienne à des volontaires sains pendant deux semaines, ont entraîné une réduction dose-dépendante de la liaison du ¹¹C-raclopride (un ligand du récepteur D₂/D₃), détectée par tomographie par émission de positons, au niveau du noyau caudé et du putamen.
Efficacité et sécurité cliniques
Traitement d'entretien de la schizophrénie chez l'adulte
Abilify Maintena 400 mg/300 mg
L'efficacité d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg dans le traitement d'entretien de la schizophrénie a été établie dans deux essais randomisés à long terme et en double aveugle.
L'essai pivot était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé versus produit actif, d'une durée de
38 semaines, conçu pour comparer l'efficacité, la sécurité et la tolérance de ce médicament administré en injections mensuelles à celle de l'aripiprazole oral administré en dose unique de 10 mg à 30 mg par jour, dans le traitement d'entretien des patients adultes atteints de schizophrénie. Cet essai comportait une phase de sélection et 3 phases de traitement : phase de conversion, phase de stabilisation orale et phase en double aveugle contrôlée versus produit actif.
662 patients éligibles à la phase en double aveugle versus produit actif ont été randomisés dans un rapport 2 : 2 : 1 au traitement en double-aveugle dans l'un des 3 groupes de traitement : 1) Abilify Maintena 400 mg/300 mg, 2) aripiprazole oral en dose de stabilisation de 10 mg à 30 mg, ou 3) aripiprazole injectable à libération prolongée à la dose de 50 mg/25 mg. Le bras aripiprazole
50 mg/25 mg injectable à libération prolongée a été inclus comme à faible dose d'aripiprazole afin de tester la sensibilité de l'analyse de non-infériorité.
Dans les résultats de l'analyse du critère d'évaluation primaire d'efficacité, le pourcentage estimé de patients présentant une récidive avant la fin de la semaine 26 de la phase en double aveugle contrôlée versus produit actif, a démontré la non-infériorité d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg par rapport aux comprimés d'aripiprazole oral (10 mg à 30 mg).
Le taux de récidives estimé à la fin de la semaine 26 était de 7,12 % pour Abilify Maintena
400 mg/300 mg et de 7,76 % pour aripiprazole oral (10 mg à 30 mg/jour), soit une différence de
−0,64 %.
L'intervalle de confiance (IC) à 95 % (−5,26 ; 3,99) de la différence du pourcentage estimé de patients présentant des exacerbations des symptômes psychotiques à la fin de la semaine 26 excluait la marge de non-infériorité prédéfinie, à savoir 11,5 %. En conséquence, Abilify Maintena 400 mg/300 mg a démontré une non-infériorité en termes d'efficacité versus la forme comprimé (10 mg à 30 mg).
Le pourcentage estimé de patients présentant une récidive avant la fin de la semaine 26 pour Abilify Maintena 400 mg/300 mg était de 7,12 %, et donc significativement inférieur par rapport à l'aripiprazole injectable à libération prolongée 50 mg/25 mg (21,80 % ; p = 0,0006). La supériorité d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg par rapport à l'aripiprazole injectable à libération prolongée
50 mg/25 mg a donc été établie et la validité de la méthodologie de l'essai a été confirmée.
La figure 1 présente les courbes de Kaplan-Meier du délai entre la randomisation et la récidive pendant la phase de traitement en double aveugle contrôlée versus produit actif de 38 semaines pour les groupes Abilify Maintena 400 mg/300 mg, aripiprazole oral 10 mg à 30 mg et aripiprazole injectable à libération prolongée 50 mg/25 mg.
Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier pour le délai d'exacerbation des symptômes psychotiques
ARIP IMD 400/ 300 mg
ARIP 10-30 mg
ARIP IMD 50/25 mg
1,0
0,8
0,6
0,4
Test log.par rangs
0,2
ARIP IMD 400/300 mg vs ARIP 10-30 mg : valeur p 0,9920
ARIP IMD 400/300 mg vs ARIP IMD 50/25 mg : valeur p < 0,0001
0,0
Nombre de patients à risque
IMD 400/300 mg
ARIP 10-30 mg
IMD 50/25 mg
Jours depuis la randomisation
REMARQUE : ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena 400 mg/300 mg ; ARIP 10 mg à 30 mg = aripiprazole oral ; ARIP IMD 50/25 mg = aripiprazole injectable à libération prolongée
En outre, la non-infériorité d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg par rapport à l'aripiprazole oral 10 mg à 30 mg est étayée par les résultats de l'analyse du score PANSS (Positive and Negative Syndrome
Scale for Schizophrenia).
Tableau 1 Score PANSS total – Variations entre l'état initial et la semaine 38-LOCF : échantillon d'efficacité randomisé^{a, b}

Score PANSS total – Variations entre l'état initial et la semaine 38-LOCF : échantillon d'efficacité randomiséa, b
	Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 263)	Aripiprazole oral 10 mg à 30 mg/jour (n = 266)	Aripiprazole injectable à libération prolongée 50 mg/25 mg (n = 131)
Moyenne initiale (ET)	57,9 (12,94)	56,6 (12,65)	56,1 (12,59)
Variation moyenne (ET)	−1,8 (10,49)	0,7 (11,60)	3,2 (14,45)
Valeur p	NA	0,0272	0,0002

a Une variation négative du score indique une amélioration.
b Seuls les patients pour lesquels la valeur initiale et au moins une valeur postérieure étaient disponibles ont été inclus. Les valeurs p ont été dérivées de la comparaison de la variation par rapport à la valeur initiale dans une analyse d'un modèle de covariance utilisant le traitement comme terme et la valeur initiale comme covariable.
Le deuxième essai était un essai de retrait randomisé, en double aveugle, d'une durée de 52 semaines, conduit chez des patients américains adultes schizophrènes. Cet essai comportait une phase de sélection et quatre phases de traitement : conversion, stabilisation orale, stabilisation sous Abilify Maintena 400 mg/300 mg et en double aveugle Abilify Maintena 400 mg/300 mg versus placebo. Les patients répondant aux critères de stabilisation orale pendant la phase de stabilisation orale ont été répartis pour recevoir Abilify Maintena 400 mg/300 mg en simple aveugle et ont commencé une phase de stabilisation sous Abilify Maintena 400 mg/300 mg d'une durée minimale de 12 semaines et d'une durée maximale de 36 semaines. Les patients éligibles à la phase en double aveugle contrôlée versus
placebo ont été répartis de façon aléatoire dans un rapport 2/1 pour recevoir respectivement en double aveugle un traitement par Abilify Maintena 400 mg/300 mg ou un placebo.
L'analyse finale de l'efficacité incluait 403 patients randomisés ; 80 patients présentaient une exacerbation des symptômes psychotiques/événements de rechute. Dans le groupe placebo, 39,6 % des patients avaient progressé vers une rechute, alors que dans le groupe Abilify Maintena 400 mg/300 mg une rechute était observée chez 10 % des patients ; les patients du groupe placebo avaient donc un risque 5,03 fois supérieur de présenter une rechute.
Prolactine
Dans la phase en double aveugle contrôlée versus produit actif de 38 semaines, entre l'inclusion et la dernière visite une réduction moyenne du taux de prolactine de −0,33 ng/mL a été observée dans le groupe Abilify Maintena 400 mg/300 mg, contre une augmentation moyenne de 0,79 ng/mL dans le groupe aripiprazole comprimés 10 mg à 30 mg (p < 0,01). L'incidence d'un taux de prolactine supérieur à 1 fois la limite supérieure de la normale (LSN) constatée lors d'un dosage effectué à n'importe quelle visite était de 5,4 % chez les patients sous Abilify Maintena 400 mg/300 mg, contre 3,5 % chez les patients sous comprimés de 10 mg à 30 mg d'aripiprazole oral.
Dans chaque groupe de traitement, l'incidence était généralement plus élevée chez les hommes que chez les femmes.
Dans la phase en double aveugle contrôlée contre placebo de l'essai de 52 semaines, une réduction moyenne du taux de prolactine (−0,38 ng/mL) a été observée entre l'inclusion et la dernière visite dans le groupe Abilify Maintena 400 mg/300 mg, contre une augmentation moyenne dans le groupe placebo (1,67 ng/mL). L'incidence d'un taux de prolactine supérieur à 1 fois la limite supérieure de la normale (LSN) était de 1,9 % chez les patients sous Abilify Maintena 400 mg/300 mg, contre 7,1 % chez les patients sous placebo.
Traitement aigu de la schizophrénie chez les adultes
L'efficacité d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg chez les patients adultes atteints de schizophrénie en récidive aiguë a été établie dans une étude à court terme (12 semaines), randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (n = 339).
Le critère d'évaluation primaire (modification du score total PANSS de la référence à la semaine 10) a montré la supériorité d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 167) par rapport au placebo (n = 172). Similairement au score PANSS total, les deux scores des sous-échelles PANSS positive et négative ont également montré une amélioration (diminution) au cours du temps depuis l'inclusion.
Tableau 2 Score PANSS total – Variations entre l'état initial et la semaine 10 : échantillon d'efficacité randomisé

Score PANSS total – Variations entre l'état initial et la semaine 10 : échantillon d'efficacité randomiséa
	Abilify Maintena 400 mg/300 mg	Placebo
Valeur moyenne à l'inclusion (DS)	102,4 (11,4) n = 162	103,4 (11,1) n = 167
Changement moyen MC (ES)	−26,8 (1,6) n = 99	−11,7 (1,6) n = 81
Valeur p	< 0,0001
Différenceb thérapeutique (IC 95 %)	−15,1 (−19,4, -10,8)

^a Les données ont été analysées à l'aide d'un modèle mixte de mesures répétées (MMMR). L'analyse incluait uniquement les sujets qui étaient randomisés pour recevoir le traitement, avaient reçu au moins une injection, présentaient une évaluation d'efficacité à l'inclusion et au moins une post-inclusion.
^b Différence (Abilify Maintena moins placebo) de la variation moyenne des moindres carrés par rapport à l'inclusion.
Abilify Maintena 400 mg/300 mg a également montré une amélioration statistiquement significative des symptômes, représentée par la variation du score CGI-S sur l'échelle des impressions cliniques globales pour ce qui est de la sévérité (Clinical Gobal Impressions – Severity) entre l'inclusion et la semaine 10.
Les comportements personnels et sociaux ont été évalués à l'aide de l'échelle de performance personnelle et sociale (PSP). La PSP est une échelle validée notée par les cliniciens qui mesure le comportement personnel et social dans quatre domaines : activités socialement utiles (p. ex. travail et études), relations personnelles et sociales, soins personnels et comportements insolites et agressifs. Abilify Maintena à 400 mg/300 mg a montré une amélioration thérapeutique statistiquement significative en comparaison au placebo à la semaine 10 (+7,1, p < 0,0001, IC 95 % : 4,1, 10,1 en utilisant une analyse ANCOVA (LOCF)).
Le profil de sécurité était cohérent avec le profil connu d'Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Néanmoins, il existait des différences entre ce qui avait été observé avec l'utilisation en traitement d'entretien de la schizophrénie. Dans un essai à court terme (12 semaines), randomisé, mené en double aveugle et contrôlé par placebo chez des patients traités avec Abilify Maintena 400 mg/300 mg, les symptômes qui survenaient avec une incidence d'au moins deux fois celle du placebo étaient la prise de poids et l'akathisie. L'incidence de la prise de poids de ≥ 7 % entre l'inclusion et la dernière visite (Semaine 12) était de 21,5 % pour Abilify Maintena 400 mg/300 mg comparé au placebo 8,5 %. L'akathisie était le symptôme EP le plus fréquemment observé (Abilify Maintena 400 mg/300 mg 11,4 % et groupe placebo 3,5 %).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Abilify Maintena dans tous les sous-groupes de population pédiatrique pour la schizophrénie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).