Argatroban 100 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Posologie

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donné.

Dose initiale

Le traitement par ARGANOVA doit être initié sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des troubles de la coagulation.

La dose initiale dans la TIH de type II chez des adultes sans insuffisance hépatique est de
2 microgrammes/kg/min, administrée en perfusion continue (voir Mode d'administration).

Avant d'administrer ARGANOVA, il faut arrêter toute héparinothérapie et déterminer le temps de céphaline avec activateur (TCA) initial.

Recommandations :

Suivi :

Le suivi du traitement par ARGANOVA se fait généralement par la surveillance du temps de céphaline avec activateur (TCA). Les tests évaluant l'effet anticoagulant (tel que le TCA) atteignent généralement l'état d'équilibre entre 1 et 3 heures suivant l'initiation du traitement par ARGANOVA. L'intervalle ciblé pour l'état d'équilibre du TCA doit être de 1,5 à 3 fois la valeur initiale, sans dépasser les 100 secondes.

Il peut être nécessaire d'ajuster la dose afin d'obtenir le TCA cible (voir Adaptation des doses). Le TCA devra être vérifié deux heures après le début de la perfusion afin de confirmer qu'il est dans l'intervalle thérapeutique souhaité. Ensuite, il convient de contrôler le TCA au moins une fois par jour.

Adaptation des doses :

Une fois la dose initiale d'ARGANOVA administrée, la dose peut être ajustée selon l'évolution clinique jusqu'à atteindre l'état d'équilibre du TCA dans l'intervalle thérapeutique souhaité (1,5 à 3 fois la valeur initiale sans dépasser les 100 secondes).

En cas de TCA élevé (plus de 3 fois la valeur initiale ou 100 secondes), la perfusion doit être arrêtée jusqu'à ce que le TCA soit de nouveau compris dans l'intervalle souhaité de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (généralement dans les 2 heures suivant l'arrêt de la perfusion).

La perfusion sera ensuite réinstaurée avec un débit diminué de moitié par rapport au débit initial. Le TCA devra être de nouveau vérifié au bout de 2 heures.

La dose maximale recommandée est de 10 microgrammes/kg/min. La durée maximale de traitement recommandée est de 14 jours, bien qu'il existe une expérience clinique limitée pour une administration sur de plus longues périodes (voir rubrique 5.1).

<table> <tbody><tr> <td> TCA </td> <td colspan="2"> Calendrier d'administration standard Débit de perfusion initial 2 microgrammes/kg/min </td> <td colspan="2"> Patients dans un état critique/insuffisants hépatiques Débit de perfusion initial 0,5 microgramme/kg/min. </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Modification du débit de perfusion </td> <td> TCA suivant </td> <td> Modification du débit de perfusion </td> <td> TCA suivant </td> </tr> <tr> <td> &lt; 1,5 fois la valeur initiale </td> <td> Augmentation de 0,5 microgramme/kg/ min </td> <td> 2 heures </td> <td> Augmentation de 0,1 microgramme/kg/ min </td> <td> 4 heures </td> </tr> <tr> <td> 1,5-3 fois la valeur initiale (sans dépasser 100 s) </td> <td> Pas de modification </td> <td> 2 heures ; après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour </td> <td> Pas de modification </td> <td> 4 heures ; puis, après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible, vérifier au moins une fois par jour </td> </tr> <tr> <td> &gt; 3 fois la valeur initiale ou &gt; 100 s </td> <td> Arrêter la perfusion jusqu'à ce que le TCA soit égal à 1,5-3 fois la valeur initiale. Reprendre la perfusion avec un débit inférieur de moitié au débit antérieur </td> <td> 2 heures </td> <td> Arrêter la perfusion jusqu'à ce que le TCA soit égal à 1,5-3 fois la valeur initiale. Reprendre la perfusion avec un débit inférieur de moitié au débit antérieur </td> <td> 4 heures </td> </tr> </tbody></table>

Mode d'administration

ARGANOVA se présente sous la forme d'un concentré (250 mg/2,5 mL) à diluer au 1/100 avant la perfusion afin d'obtenir une concentration finale de 1 mg/mL (voir rubrique 6.6).

Les débits standards de perfusion pour la dose initiale recommandée de 2 microgrammes/kg/min (concentration finale de 1 mg/mL) sont détaillés dans le tableau ci-dessous. Les débits standards de perfusion à respecter chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), les patients ayant eu une chirurgie cardiaque et les patients dans un état critique, pour lesquels le débit de perfusion initial recommandé est de 0,5 microgramme/kg/min, sont également présentés dans le tableau ci-dessous:

<table> <tbody><tr> <td> Poids corporel (kg) </td> <td colspan="2"> Débit de perfusion (mL/h) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> 2 microgrammes/kg/min </td> <td> 0,5 microgramme/kg/min </td> </tr> <tr> <td> 50 </td> <td> 6 </td> <td> 1,5 </td> </tr> <tr> <td> 60 </td> <td> 7 </td> <td> 1,8 </td> </tr> <tr> <td> 70 </td> <td> 8 </td> <td> 2,1 </td> </tr> <tr> <td> 80 </td> <td> 10 </td> <td> 2,4 </td> </tr> <tr> <td> 90 </td> <td> 11 </td> <td> 2,7 </td> </tr> <tr> <td> 100 </td> <td> 12 </td> <td> 3,0 </td> </tr> <tr> <td> 110 </td> <td> 13 </td> <td> 3,3 </td> </tr> <tr> <td> 120 </td> <td> 14 </td> <td> 3,6 </td> </tr> <tr> <td> 130 </td> <td> 16 </td> <td> 3,9 </td> </tr> <tr> <td> 140 </td> <td> 17 </td> <td> 4,2 </td> </tr> </tbody></table>

Informations complémentaires sur des populations particulières :

Personnes âgées

La dose initiale standard recommandée chez les adultes s'applique également aux sujets âgés.

Population pédiatrique

Il existe peu de données publiées disponibles. Les données disponibles sont issues d'une étude clinique prospective réalisée chez 18 enfants (des enfants âgés de 0 à 16 ans, nouveau-nés inclus),

Ni la dose efficace et bien tolérée d'ARGANOVA, ni l'intervalle cible du temps de céphaline avec activateur (TCA) ou du temps de coagulation activé (ACT) n'ont été clairement établis dans cette population de patients. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

La dose initiale standard recommandée chez l'adulte s'applique également aux patients atteints d'une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Il existe peu de données sur l'utilisation d'ARGANOVA en hémodialyse. Sur la base des données disponibles, le traitement pourra être initié avec un bolus initial (250 microgrammes/kg), suivi d'une perfusion continue de 2 microgrammes/kg/min. La perfusion sera arrêtée 1 heure avant la fin de la procédure. L'intervalle cible du temps de coagulation activé (ACT) est de 170 à 230 secondes (mesuré à l'aide d'un appareil de type Haemotec).

Chez les patients déjà traités par ARGANOVA, l'administration initiale en bolus n'est pas nécessaire.

La clairance d'ARGANOVA par les membranes à haut flux utilisées en hémodialyse et en hémofiltration veino-veineuse continue s'est avérée être non cliniquement significative.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B), une dose initiale de 0,5 microgramme/kg/min est recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le TCA doit faire l'objet d'une surveillance étroite et la dose doit être ajustée selon l'évolution clinique. ARGANOVA est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Patients atteints d'une TIH de type II après une intervention cardiaque et les patients en état critique

Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'ARGANOVA chez les patients ayant une TIH de type II suite à une intervention cardiaque et chez les patients en état critique (patients en unité de soins intensifs avec défaillance (multi)viscérale).

Sur la base des données disponibles, le traitement pourra être initié à un débit de 0,5 microgramme/kg/min (maximum de 10 microgrammes/kg/min) et ajusté de façon à atteindre un TCA cible de 1,5 à 3 fois la valeur initiale (sans dépasser les 100 secondes).

Pour les patients en état critique/ patients en unité de soins intensifs avec défaillance (multi) viscérale (évalué selon les scores SOFA, APACHE-II ou comparables), une dose d'entretien réduite est recommandée.

L'état clinique du patient et en particulier les modifications aiguës de la fonction hépatique, doivent être pris en considération et le débit de perfusion doit être soigneusement ajusté afin de maintenir le TCA dans l'intervalle souhaité.

Il est recommandé d'augmenter la fréquence de surveillance afin de s'assurer que la valeur de TCA cible soit atteinte et maintenue.

Patients atteints d'une TIH de type II bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée (PCI)

Il existe peu de données disponibles concernant l'utilisation d'ARGANOVA chez des patients atteints de TIH de type II et bénéficiant d'une intervention coronaire percutanée de façon concomitante. Sur la base des données disponibles, et s'il n'y a pas d'alternative, le traitement pourra être débuté par un bolus de 350 microgrammes/kg sur 3 à 5 minutes, suivi d'une perfusion de 25 microgrammes/kg/min.

Le temps de coagulation activé (ACT) sera vérifié 5 à 10 minutes après la fin du bolus. La procédure peut être poursuivie si le temps de coagulation activé (ACT) est supérieur à 300 s. Si le temps de coagulation activé (ACT) est inférieur à 300 s, un bolus supplémentaire de 150 microgrammes/kg devra être administré. Le débit de perfusion pourra alors être augmenté à 30 microgrammes/kg/min et le temps de coagulation activé (ACT) sera contrôlé 5 à 10 minutes plus tard. Si le temps de coagulation activé (ACT) est supérieur à 450 s, le débit de perfusion sera diminué à 15 microgrammes/kg/min et le temps de coagulation activé (ACT) contrôlé 5 à 10 min plus tard. Une fois que le temps de coagulation activé (ACT) se situe entre 300 et 450 secondes, la perfusion sera poursuivie pendant toute la durée de la procédure. Les mesures du temps de coagulation activé (ACT) ont été enregistrées en utilisant les deux appareils suivants : HemoTec et Hemochrom.

L'efficacité et la tolérance d'ARGANOVA en association avec des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa n'ont pas été établies.

<table> <tbody><tr> <td> Poids corporel (kg) </td> <td colspan="3"> Pour un temps de coagulation activé (ACT) de 300 à 450 s Dose initiale 25 microgrammes/kg/min </td> <td colspan="3"> Si temps de coagulation activé (ACT) &lt; 300 s Ajustement de la dose 30 microgrammes /kg/min\* </td> <td colspan="2"> Si temps de coagulation activé (ACT) &gt; 450 s Ajustement de la dose 15 microgrammes /kg/min </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Bolus (micro-gramme) </td> <td> Perfusion (micro-gramme/min) </td> <td> Débit de perfusion (mL/h) </td> <td> Bolus (micro-gramme) </td> <td> Perfusion (micro-gramme/min) </td> <td> Débit de perfusion (mL/h) </td> <td> Perfusion (micro-gramme/min) </td> <td> Débit de perfusion (mL/h) </td> </tr> <tr> <td> 50 </td> <td> 17500 </td> <td> 1250 </td> <td> 75 </td> <td> 7500 </td> <td> 1500 </td> <td> 90 </td> <td> 750 </td> <td> 45 </td> </tr> <tr> <td> 60 </td> <td> 21000 </td> <td> 1500 </td> <td> 90 </td> <td> 9000 </td> <td> 1800 </td> <td> 108 </td> <td> 900 </td> <td> 54 </td> </tr> <tr> <td> 70 </td> <td> 24500 </td> <td> 1750 </td> <td> 105 </td> <td> 10500 </td> <td> 2100 </td> <td> 126 </td> <td> 1050 </td> <td> 63 </td> </tr> <tr> <td> 80 </td> <td> 28000 </td> <td> 2000 </td> <td> 120 </td> <td> 12000 </td> <td> 2400 </td> <td> 144 </td> <td> 1200 </td> <td> 72 </td> </tr> <tr> <td> 90 </td> <td> 31500 </td> <td> 2250 </td> <td> 135 </td> <td> 13500 </td> <td> 2700 </td> <td> 162 </td> <td> 1350 </td> <td> 81 </td> </tr> <tr> <td> 100 </td> <td> 35000 </td> <td> 2500 </td> <td> 150 </td> <td> 15000 </td> <td> 3000 </td> <td> 180 </td> <td> 1500 </td> <td> 90 </td> </tr> <tr> <td> 110 </td> <td> 38500 </td> <td> 2750 </td> <td> 165 </td> <td> 16500 </td> <td> 3300 </td> <td> 198 </td> <td> 1650 </td> <td> 99 </td> </tr> <tr> <td> 120 </td> <td> 42000 </td> <td> 3000 </td> <td> 180 </td> <td> 18000 </td> <td> 3600 </td> <td> 216 </td> <td> 1800 </td> <td> 108 </td> </tr> <tr> <td> 130 </td> <td> 45500 </td> <td> 3250 </td> <td> 195 </td> <td> 19500 </td> <td> 3900 </td> <td> 234 </td> <td> 1950 </td> <td> 117 </td> </tr> <tr> <td> 140 </td> <td> 49000 </td> <td> 3500 </td> <td> 210 </td> <td> 21000 </td> <td> 4200 </td> <td> 252 </td> <td> 2100 </td> <td> 126 </td> </tr> </tbody></table>

Remarque : Le concentré d'ARGANOVA est à diluer à 1 mg/mL avant l'utilisation = 1000 microgrammes/mL

*Bolus IV supplémentaire de 150 microgrammes/kg à administrer si temps de coagulation activé (ACT) < 300 secondes.

Il n'existe pas de données disponibles concernant la posologie spécifique à utiliser chez les patients insuffisants hépatiques au cours d'une PCI. Par conséquent, l'utilisation d'ARGANOVA pour le traitement de patients insuffisants hépatiques nécessitant une PCI n'est pas recommandée.

Recommandations d'utilisation chez les patients dont le passage à une anticoagulation par voie orale est planifiée

L'utilisation d'anticoagulants oraux (de type coumarinique) doit être retardée jusqu'à une résolution significative de la thrombopénie (par ex. taux de plaquettes > 100 x 10/l) afin d'éviter la survenue de thromboses microvasculaires associée et d'une gangrène veineuse des membres. La dose d'entretien prévue doit être débutée sans dose de charge.

<table> <tbody><tr> <td> Dosage du temps de prothrombine (TP) par le temps de Quick </td> <td> Dosage du TP par le temps d'Owren </td> </tr> <tr> <td> Pour le dosage du TP par le temps de Quick, les recommandations ci-dessous doivent être prises en considération: L'administration concomitante d'ARGANOVA et d'anticoagulants oraux de type coumarinique produit un effet additif sur l'INR (Rapport International Normalisé) lorsque le TP est mesuré à l'aide d'un dosage par le temps de Quick. L'INR dépend à la fois de la dose d'ARGANOVA et de l'Indice de sensibilité international (ISI) du réactif de thromboplastine utilisé. En général, pour des doses d'ARGANOVA jusqu'à 2 microgrammes/kg/min, ARGANOVA peut être arrêté lorsque l'INR aura atteint au minimum la valeur de 4 sous traitement concomitant. </td> <td> Quand la méthode d'analyse du TP utilise le temps d'Owren, les échantillons de plasma sont considérablement dilués avant l'analyse et les recommandations ci-dessous doivent être prises en considération: Les tests in vitro indiquent qu'il n'y a pas d'effet clinique significatif d'ARGANOVA sur l'INR avant d'atteindre une concentration plasmatique qui est obtenue avec une dose d'environ 2 microgrammes/kg/min. Cependant, des concentrations d'ARGANOVA plus élevées pourraient induire une augmentation de l'INR. La valeur cible d'INR lors d'une thérapie concomitante correspond à celle recommandée en cas d'utilisation d'un anticoagulant seul (c'est-à-dire, INR entre 2 et 3). </td> </tr> </tbody></table>

Pour les dosages de TP par le temps de Quick et le temps d'Owren ;

L'administration concomitante d'ARGANOVA et des anticoagulants oraux (de type coumarinique) est recommandée pendant un minimum de 5 jours. L'INR doit être contrôlé quotidiennement pendant la période d'administration concomitante d'ARGANOVA et d'anticoagulants oraux. L'INR cible doit se situer dans l'intervalle thérapeutique pour un traitement concomitant selon le type de test utilisé pour doser le TP (voir ci-dessus) pendant au moins 2 jours avant l'arrêt d'ARGANOVA.

Le dosage de l'INR doit être répété 4 à 6 heures après l'arrêt d'ARGANOVA. Si le résultat de ce nouveau dosage d'INR est en dessous de l'intervalle thérapeutique souhaité, la perfusion d'ARGANOVA doit être reprise et la procédure répétée quotidiennement jusqu'à l'obtention de l'intervalle thérapeutique souhaité sous anticoagulants oraux seuls.

Pour des doses supérieures à 2 microgrammes/kg/min, la corrélation entre l'INR sous anticoagulants oraux seuls et l'INR sous anticoagulants oraux associés à ARGANOVA est moins prévisible. A des doses aussi élevées, la posologie d'ARGANOVA doit être temporairement réduite à 2 microgrammes/kg/min afin d'améliorer la prédictibilité de l'INR sous anticoagulants oraux seuls (voir ci-dessus). L'INR sous ARGANOVA associé à des anticoagulants oraux doit être contrôlée entre 4 et 6 heures après la réduction de posologie d'ARGANOVA.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation d'ARGANOVA chez les femmes enceintes. L'effet de l'argatroban sur la reproduction a été étudié de façon incomplète dans des études chez l'animal, notamment à cause de l'exposition systémique limitée (voir rubrique 5.3 pour les résultats des études chez l'animal).

Du fait du risque hémorragique accru, le traitement par ARGANOVA peut présenter un risque au cours de la grossesse.

ARGANOVA contient de l'éthanol. Un patient de 70 kg chez qui la dose maximale journalière recommandée (10 microgrammes/kg/min) est administrée recevrait une dose d'environ 4 g d'éthanol par jour. ARGANOVA ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l'argatroban ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Des études chez l'animal utilisant de l'argatroban radiomarqué ont montré que les taux de radioactivité dans le lait maternel sont plus élevés que dans le sang maternel. Il convient de prendre une décision sur le fait d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de ne pas prendre le traitement par ARGANOVA en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe pas de données relatives aux effets potentiels d'ARGANOVA sur la fertilité