Apraclonidine (chlorhydrate) 1 % (10 mg/ml) collyre en solution

Après administration oculaire locale chez des lapins albinos de Nouvelle-Zélande, l'apraclonidine atteint sa concentration maximale dans l'humeur aqueuse, l'iris, le corps ciliaire et le cristallin, en deux heures. C'est la cornée qui présente la concentration la plus forte et la plus rapidement atteinte (20 minutes. La distribution tissulaire d'apraclonidine, de la concentration la plus élevée à la concentration la plus faible, exprimée en microgrammes équivalents par gramme de tissu, se répartit comme suit : cornée, iris-corps ciliaire, humeur aqueuse, cristallin et humeur vitrée. La demi-vie d'élimination de l'apraclonidine dans l'humeur aqueuse est estimée à environ deux heures.

La concentration plasmatique d'apraclonidine après administration oculaire locale bilatérale, trois fois par jour, d'apraclonidine 0,5 % en collyre, chez les volontaires sains, est inférieure à 1,0 ng/ml. L'état d'équilibre est atteint après cinq jours d'administration. La demi-vie d'élimination systémique de l'apraclonidine est approximativement de 8 heures.

L'administration d'apraclonidine par voie intraveineuse et par voie oculaire chez les chats et chez les singes entraîne une réduction du flux sanguin dans le segment antérieur, alors que le flux vers le segment postérieur (rétine, choroïde ou tête du nerf optique) n'est pas touché. Chez les primates, le traitement chronique par le chlorhydrate d'apraclonidine à 1,5 % par voie oculaire, trois fois par jour pendant un an, n'a pas entraîné de modification morphologique.

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë a été évaluée par voie intraveineuse et orale chez les rats et les souris et par voie orale chez les primates. La DL50 per os approximative est comprise entre 5,04 mg/kg (souris) et 63,9 mg/kg (rats) ; aucun décès n'est survenu chez les primates à la dose de 55 mg/kg. Chez les rongeurs, les signes toxiques incluaient léthargie, hypothermie, opacification cornéenne, présence de zones d'hémorragie et d'une distension du tractus gastro-intestinal.

L'inhibition prononcée de la motilité gastro-intestinale est considérée comme la cause de mortalité chez les souris. La réduction de la motilité intestinale a été observée chez les souris après administration intraveineuse à la dose de 0,1 mg/kg. Une léthargie et des troubles du transit ont été observés chez les singes après administration orale à la dose de 55 mg/kg. Chez l'homme pour l'usage ophtalmique la dose normale est environ de 0,01 mg/kg/jour.

Toxicité subchronique et chronique

Des lapins ont toléré le chlorhydrate d'apraclonidine en solution à 0,5 %, 1 % ou 1,5 % (2 gouttes 3 fois par jour) sur une période d'un mois, sans signe de toxicité systémique. Une opacification cornéenne minime était observée de manière sporadique pour des yeux recevant la solution de chlorhydrate d'apraclonidine à 1,5 %.

Des rats et des souris ont reçu par voie orale des doses journalières s'élevant respectivement jusqu'à 1,2 mg/kg et 2 mg/kg sur une période de 13 semaines. La dose mortelle chez les rats est de 1,2 mg/kg/jour et de 1,6 mg/kg/jour chez les souris. Parmi les réactions pharmacotoxiques, des troubles du transit, une distension abdominale ainsi que des opacifications cornéennes ont été observés de façon prédominante chez les souris femelle du groupe recevant la forte dose. Chez les rats du groupe "forte dose" qui sont morts avant la fin de l'étude, des effets lymphotoxiques au niveau de la rate et du thymus ont été observés, mais ces effets n'ont pas été notés chez les animaux encore vivants à la fin de l'étude. Aucune manifestation ophtalmique ou toxique imputable au traitement n'a été observée chez le singe ayant reçu, 3 fois par jour pendant 1 an, par voie oculaire, des solutions de chlorhydrate d'apraclonidine à 0,5 %, 1 % et 1,5 %.

Tolérance locale

Chez le lapin l'administration oculaire locale de solutions de chlorhydrate d'apraclonidine à 0,5 %, 1 % et 1,5 % (2 gouttes instillées toutes les 30 minutes dans un œil, pendant 6 heures) a conduit à une irritation cornéenne et conjonctivale dose-dépendante.

Les tests du pouvoir sensibilisant réalisés chez le cobaye ont prouvé que le chlorhydrate d'apraclonidine était modérément sensibilisant.

Pouvoir mutaqène et carcinoqène

Les tests de mutagénicité du chlorhydrate d'apraclonidine utilisant différents systèmes de référence ont donné des résultats négatifs.

Des études à long terme sur deux ans évaluant le pouvoir carcinogène chez les rats (aux doses de 0,1, 0,3 et 1,0 mg/kg/jour) et chez les souris (aux doses de 0,1, 0,3 et 0,6 mg/kg/jour) n'ont révélé aucun signe de potentiel carcinogène du chlorhydrate d'apraclonidine.

Ces deux espèces ont présenté une fréquence accrue d'altérations oculaires (minéralisation et néovascularisation de la cornée et kératite), qui ont été imputées à la diminution du film lacrymal pharmacologiquement induite par le médicament. De plus, des modifications rénales (minéralisation) ont été observées chez les rats à partir de 0,3 mg/kg/jour.

Toxicité pour la reproduction

Les études réalisées chez les rats et les lapins n'ont pas révélé d'effets tératogènes de l'apraclonidine. Une embryotoxicité a été observée chez des lapines gravides ayant reçu par voie orale des doses d'apraclonidine maternotoxiques (doses > 1,25 mg/kg/jour), et ce pour une exposition couvrant toute la période d'organogénèse à des doses 100 fois supérieures à la posologie journalière recommandée pour IOPIDINE 1 % chez un sujet de 50 kg.