Apraclonidine (chlorhydrate) 0,5 % (5 mg/ml) collyre en solution

Après administration oculaire locale chez les lapins blancs néo-zélandais, l'apraclonidine atteint sa concentration maximale dans l'humeur aqueuse, l'iris, le corps ciliaire et le cristallin, en deux heures. C'est la cornée qui présente la concentration la plus forte et la plus rapidement atteinte (20 minutes). La distribution tissulaire de l'apraclonidine, de la concentration la plus élevée à la concentration la plus faible, exprimée en microgrammes équivalents par gramme de tissu, se répartit comme suit : cornée, iris-corps ciliaire, humeur aqueuse, cristallin et humeur vitrée. La demi-vie d'élimination de l'apraclonidine dans l'humeur aqueuse est estimée à environ deux heures.

La concentration plasmatique d'apraclonidine après administration oculaire locale bilatérale trois fois par jour de IOPIDINE chez les volontaires sains, est inférieure à 1,0 ng/ml. L'état d'équilibre est atteint après cinq jours d'administration. La demi-vie du produit est estimée à huit heures.

L'administration d'apraclonidine par voie intraveineuse et par voie locale oculaire chez les chats et chez les singes entraîne une réduction du flux sanguin dans le segment antérieur, alors que le flux vers le segment postérieur, c'est à dire rétine, choroïde ou tête du nerf optique n'est pas touché. Chez les primates, le traitement chronique par le chlorhydrate d'apraclonidine à 15 mg/ml par voie oculaire, trois fois par jour pendant un an, n'a pas conduit à des effets morphologiques témoignant d'une vasoconstriction des segments antérieur ou postérieur de l'œil. Bien qu'aucune étude du flux sanguin oculaire n'ait été effectuée chez l'homme, les études réalisées chez l'animal montrent que ce médicament peut être utilisé sans danger dans le traitement du glaucome chronique.

Toxicité aiguë

La DL50 per os est comprise entre 5 mg/kg (souris) et 64 mg/kg (rats) ; aucun décès n'est survenu chez les primates à la dose de 55 mg/kg.

Toxicité subchronique et chronique

Par voie orale

Des rats et des souris ont reçu par voie orale des doses journalières s'élevant respectivement jusqu'à 1,2 mg/kg et 2 mg/kg sur une période de 13 semaines. La dose mortelle a été de 1,2 mg/kg/jour à 1,6 mg/kg/jour. Des troubles de la défécation, une distension abdominale et des opacifications cornéennes ont été observées.

Par voie locale

Chez le lapin, l'administration oculaire locale de solutions de chlorhydrate d'apraclonidine (2 gouttes instillées toutes les 30 minutes dans l'œil, pendant 6 heures) a conduit à une irritation cornéenne et conjonctivale dose-dépendante à partir de 5 mg/ml.

Des lapins ont toléré une solution à 15 mg/ml (2 gouttes, 3 fois par jour) sur une période d'un mois, sans manifestation de signes de toxicité systémique. Ont toutefois été observées une irritation conjonctivale et une opacification cornéenne sporadique minime.

Aucune manifestation ophtalmique ou systémique imputable au traitement n'a été observée chez les singes ayant reçu 3 fois par jour pendant 1 an après administration oculaire locale des solutions de chlorhydrate d'apraclonidine à 5, 10 et 15 mg/ml.

Tolérance locale

Les tests du pouvoir sensibilisant réalisés chez le cobaye ont prouvé que le chlorhydrate d'apraclonidine était modérément sensibilisant.

Pouvoir mutagène et carcinogène

Les tests de mutagénécité du chlorhydrate d'apraclonidine utilisant différents systèmes de référence ont tous donné des résultats négatifs. Des atteintes oculaires (kératites) et rénales ont toutefois été signalées pendant ces études de cancérogénèse.

Toxicité pour la reproduction

Des études réalisées chez les rats et les lapins n'ont révélé aucun effet tératogène, toutefois une faible toxicité fœtale a été observée à 60 fois la dose thérapeutique.