Aprépitant 125 mg gélule

Groupe pharmacothérapeutique : Antiémétiques et antinauséeux, Code ATC : A04AD12

L'aprépitant est un antagoniste sélectif à haute affinité pour les récepteurs de la substance P neurokinine 1 (NK1) humaine.

Traitement de 3 jours par l'aprépitant chez les adultes

Au cours de deux études randomisées en double aveugle incluant un total de 1 094 patients adultes sous chimiothérapie avec une dose de cisplatine ³ 70 mg/m, l'aprépitant en association à un schéma posologique ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un schéma posologique standard (placebo plus 32 mg d'ondansétron administré en intraveineux à J1 plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1 et 8 mg par voie orale deux fois par jour de J2 à J4).

Bien qu'une dose intraveineuse de 32 mg d'ondansétron ait été utilisée dans les études cliniques, celle-ci n'est plus la dose recommandée. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'antagoniste 5-HT3 choisi pour plus d'informations sur la posologie appropriée.

L'efficacité a été évaluée sur la base du critère composite suivant : réponse complète (définie par l'absence d'épisodes émétiques et l'absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours du cycle 1. Les résultats ont été évalués individuellement pour chaque étude ainsi que pour les 2 études combinées.

Un résumé des résultats clés issus de l'analyse combinée des études est donné dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Dans le cadre d'une chimiothérapie hautement émétisante, pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement - cycle 1

<table> <tbody><tr> <td> CRITERES COMPOSITES </td> <td> Aprépitant (N = 521) % </td> <td> Traitement standard (N = 524) % </td> <td> Différences\* % </td> <td> (IC 95 %) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours) </td> </tr> <tr> <td> Total (0 - 120 heures) </td> <td> 67,7 </td> <td> 47,8 </td> <td> 19,9 </td> <td> (14,0 ; 25,8) </td> </tr> <tr> <td> 0 - 24 heures </td> <td> 86,0 </td> <td> 73,2 </td> <td> 12,7 </td> <td> (7,3 ; 17,6) </td> </tr> <tr> <td> 25 - 120 heures </td> <td> 71,5 </td> <td> 51,2 </td> <td> 20,3 </td> <td> (14,5 ; 26,1) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> CRITERES INDIVIDUELS </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Pas de vomissements (pas d'épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours) </td> </tr> <tr> <td> Total (0 - 120 heures) </td> <td> 71,9 </td> <td> 49,7 </td> <td> 22,2 </td> <td> (16,4 ; 28,0) </td> </tr> <tr> <td> 0 - 24 heures </td> <td> 86,8 </td> <td> 74,0 </td> <td> 12,7 </td> <td> (8,0 ; 17,5) </td> </tr> <tr> <td> 25 - 120 heures </td> <td> 76,2 </td> <td> 53,5 </td> <td> 22,6 </td> <td> (17,0 ; 28,2) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Pas de nausées significatives (VAS max &lt; 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm) </td> </tr> <tr> <td> Total (0 - 120 heures) </td> <td> 72,1 </td> <td> 64,9 </td> <td> 7,2 </td> <td> (1,6 ; 12,8) </td> </tr> <tr> <td> 25 - 120 heures </td> <td> 74,0 </td> <td> 66,9 </td> <td> 7,1 </td> <td> (1,5 ; 12,6) </td> </tr> </tbody></table>

*Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et des chimiothérapies concomitantes, lesquels avaient été pris en compte dans l'analyse primaire du risque relatif et des modèles logistiques.

Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase retardée, ses données n'étant disponibles que pour la phase aiguë ; un patient recevant le traitement standard a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase aiguë, ses données n'étant disponibles que pour la phase retardée.

Dans l'analyse combinée, le délai estimé jusqu'au premier vomissement est donné par la courbe de Kaplan-Meier sur la Figure 1.

Figure 1 : Pourcentage de patients adultes recevant une chimiothérapie hautement émétisante et indemnes de vomissements - cycle 1

Des différences statistiquement significatives dans l'efficacité ont également été observées individuellement dans chacune des 2 études.

Dans le cadre de ces 2 mêmes études cliniques, 851 patients adultes ont poursuivi une extension de l'évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu'à 5 cycles supplémentaires de chimiothérapie. L'efficacité du schéma aprépitant s'est apparemment maintenue durant tous les cycles.

Dans une étude randomisée, en double aveugle, réalisée sur un total de 866 patients adultes (864 femmes, 2 hommes) recevant une chimiothérapie comprenant soit du cyclophosphamide 750-

1 500 mg/m, soit du cyclophosphamide 500-1 500 mg/m et de la doxorubicine (£ 60 mg/m) ou de l'épirubicine (£ 100 mg/m), l'aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un traitement standard (placebo plus 8 mg d'ondansétron par voie orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1).

L'efficacité a été évaluée sur la base du critère composite : réponse complète (définie par l'absence d'épisodes émétiques et l'absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours du cycle 1.

Un résumé des résultats clés de l'étude est donné dans le Tableau 2.

Tableau 2 : Dans le cadre d'une chimiothérapie moyennement émétisante, pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement - cycle 1

<table> <tbody><tr> <td> CRITERES COMPOSITES </td> <td> Aprépitant (N = 433) % </td> <td> Traitement standard (N = 424) % </td> <td> Différences\*

%

</td> <td> (IC 95 %) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours) </td> </tr> <tr> <td> Total (0 - 120 heures) </td> <td> 50,8 </td> <td> 42,5 </td> <td> 8,3 </td> <td> (1,6 ; 15,0) </td> </tr> <tr> <td> 0 - 24 heures </td> <td> 75,7 </td> <td> 69,0 </td> <td> 6,7 </td> <td> (0,7 ; 12,7) </td> </tr> <tr> <td> 25 - 120 heures </td> <td> 55,4 </td> <td> 49,1 </td> <td> 6,3 </td> <td> (-0,4 ; 13,0) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> CRITERES INDIVIDUELS </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Pas de vomissements (pas d'épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours) </td> </tr> <tr> <td> Total (0 - 120 heures) </td> <td> 75,7 </td> <td> 58,7 </td> <td> 17,0 </td> <td> (10,8 ; 23,2) </td> </tr> <tr> <td> 0 - 24 heures </td> <td> 87,5 </td> <td> 77,3 </td> <td> 10,2 </td> <td> (5,1 ; 15,3) </td> </tr> <tr> <td> 25 - 120 heures </td> <td> 80,8 </td> <td> 69,1 </td> <td> 11,7 </td> <td> (5,9 ; 17,5) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Pas de nausées significatives (VAS max &lt; 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm) </td> </tr> <tr> <td> Total (0 - 120 heures) </td> <td> 60,9 </td> <td> 55,7 </td> <td> 5,3 </td> <td> (-1,3 ; 11,9) </td> </tr> <tr> <td> 0 - 24 heures </td> <td> 79,5 </td> <td> 78,3 </td> <td> 1,3 </td> <td> (-4,2 ; 6,8) </td> </tr> <tr> <td> 25 - 120 heures </td> <td> 65,3 </td> <td> 61,5 </td> <td> 3,9 </td> <td> (-2,6 ; 10.3) </td> </tr> </tbody></table>

* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction de la tranche d'âge (< 55 ans, ³ 55 ans) et du groupe d'investigateur, lesquels avaient été pris en compte dans l'analyse primaire du risque relatif et des modèles logistiques.

Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase retardée, ses données n'étant disponibles que pour la phase aiguë.

Dans le cadre de cette même étude clinique, 744 patients adultes ont poursuivi une extension de l'évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu'à 3 cycles supplémentaires de chimiothérapie. L'efficacité du schéma aprépitant s'est apparemment maintenue durant tous les cycles.

Dans une seconde étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, sur des groupes parallèles, l'aprépitant a été comparé au traitement standard chez 848 patients adultes (652 femmes, 196 hommes) recevant une chimiothérapie qui comportait une administration intraveineuse, quelle que soit la dose d'oxaliplatine, de carboplatine, d'épirubicine, d'idarubicine, d'ifosfamide, d'irinotécan, de daunorubicine, de doxorubicine ; du cyclophosphamide par voie intraveineuse (< 1 500 mg/m) ; ou de la cytarabicine par voie intraveineuse (> 1g/m). Les patients sous aprépitant recevaient une chimiothérapie pour divers types de tumeurs dont 52 % de cancers du sein, 21 % de cancers gastro-intestinaux y compris le cancer colorectal, 13 % de cancers pulmonaires et 6 % de cancers gynécologiques. L'aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé au traitement standard (placebo associé à 8 mg d'ondansétron par voie orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1).

L'efficacité était basée sur l'évaluation du critère primaire et du principal critère secondaire suivants : pas de vomissements pendant toute la période (de 0 à 120 heures après la chimiothérapie), évaluation de la sécurité d'emploi et de la tolérance de l'aprépitant pour le traitement des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC) ainsi que la réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours) pendant toute la période (0 à 120 heures après la chimiothérapie). De plus, le critère « Pas de nausées significatives pendant toute la période (0-120 heures après la chimiothérapie) » a été évalué à titre exploratoire et dans les phases aiguë et retardée sous forme d'analyse post-hoc.

Un résumé des résultats clés de l'étude est donné dans le tableau 3.

Tableau 3 : Dans le cadre d'une chimiothérapie moyennement émétisante, pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement pour l'étude 2 - cycle 1

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Aprépitant (N = 425) % </td> <td> Traitement standard (N = 406) % </td> <td> Différences\*

%

</td> <td> (IC 95 %) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours) </td> </tr> <tr> <td> Total (0 - 120 heures) </td> <td> 68,7 </td> <td> 56,3 </td> <td> 12,4 </td> <td> (5,9 ; 18,9) </td> </tr> <tr> <td> 0 - 24 heures </td> <td> 89,2 </td> <td> 80,3 </td> <td> 8,9 </td> <td> (4,0 ; 13,8) </td> </tr> <tr> <td> 25 - 120 heures </td> <td> 70,8 </td> <td> 60,9 </td> <td> 9,9 </td> <td> (3,5 ; 16,3) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Pas de vomissements (pas d'épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours) </td> </tr> <tr> <td> Total (0 - 120 heures) </td> <td> 76,2 </td> <td> 62,1 </td> <td> 14,1 </td> <td> (7,9 ; 20,3) </td> </tr> <tr> <td> 0 - 24 heures </td> <td> 92,0 </td> <td> 83,7 </td> <td> 8,3 </td> <td> (3,9 ; 12,7) </td> </tr> <tr> <td> 25 - 120 heures </td> <td> 77,9 </td> <td> 66,8 </td> <td> 11,1 </td> <td> (5,1 ; 17,1) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Pas de nausées significatives (VAS max &lt; 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm) </td> </tr> <tr> <td> Total (0 - 120 heures) </td> <td> 73,6 </td> <td> 66,4 </td> <td> 7,2 </td> <td> (1,0 ; 13,4) </td> </tr> <tr> <td> 0 - 24 heures </td> <td> 90,9 </td> <td> 86,3 </td> <td> 4,6 </td> <td> (0.2 ; 9,0) </td> </tr> <tr> <td> 25 - 120 heures </td> <td> 74,9 </td> <td> 69,5 </td> <td> 5,4 </td> <td> (-0,7 ; 11.5) </td> </tr> </tbody></table>

* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et de la localisation de la tumeur, lesquels avaient été pris en compte dans l'analyse primaire utilisant des modèles logistiques.

Le bénéfice du traitement par l'aprépitant associé au traitement standard dans la population totale de l'étude est principalement dû aux résultats observés chez les patients faiblement contrôlés par le traitement standard tels que les femmes, même si les résultats sont supérieurs en nombre quels que soient l'âge, le type de tumeur ou le sexe. La réponse complète à l'aprépitant et au traitement standard a été atteinte chez respectivement 209/324 (65 %) et 161/320 (50 %) des femmes et chez 83/101 (82 %) et 68/87 (78 %) des hommes.

Population pédiatrique

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif, réalisée chez 302 enfants et adolescents (âgés de 6 mois à 17 ans) recevant une chimiothérapie moyennement ou hautement émétisante, le traitement par aprépitant a été comparé à un traitement contrôle pour la prévention des NVIC. L'efficacité de l'aprépitant a été évaluée sur un seul cycle (cycle 1). Les patients ont eu la possibilité de recevoir l'aprépitant en ouvert pour les cycles suivants (optionnel pour les cycles 2-6) ; cependant l'efficacité n'a pas été évaluée pour ces cycles optionnels. Le traitement par aprépitant pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 47) était constitué de gélules d'APREPITANT REDDY PHARMA de 125 mg par voie orale à J1 et de 80 mg/jour à J2 et à J3, en association avec ondansétron à J1. Le traitement par aprépitant pour les enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans (n = 105) était constitué de poudre pour suspension buvable d'APREPITANT REDDY PHARMA à 3,0 mg/kg (jusqu'à 125 mg) par voie orale à J1 et à 2,0 mg/kg (jusqu'à 80 mg) par voie orale à J2 et à J3, en association avec ondansétron à J1. Le traitement contrôle chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 48) et les enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans (n = 102) se composait d'un placebo de l'aprépitant à J1, J2 et J3, en association avec ondansétron à J1. Les administrations d'APREPITANT REDDY PHARMA ou du placebo et d'ondansétron avaient lieu respectivement 1 heure et 30 minutes avant le début de la chimiothérapie. L'utilisation de la dexaméthasone par voie intraveineuse était autorisée dans le cadre du traitement antiémétique pour les patients pédiatriques dans les deux groupes d'âge, à la discrétion du médecin. Une réduction de la dose (50 %) de dexaméthasone était requise chez les patients pédiatriques recevant aprépitant. Aucune réduction de dose n'était requise chez les patients pédiatriques recevant le traitement contrôle.

Parmi les patients pédiatriques, la dexaméthasone faisait partie du traitement au cours du cycle 1 chez 29 % de ceux recevant aprépitant et chez 28 % de ceux recevant le traitement contrôle.

L'action antiémétique d'APREPITANT REDDY PHARMA a été évaluée sur une période de 5 jours (120 heures) après l'initiation de la chimiothérapie à J1. Le critère d'évaluation principal était la réponse complète dans la phase retardée (25 à 120 heures après le début de la chimiothérapie) du cycle 1. Un résumé des résultats clés de l'étude est présenté dans le tableau 4.

Tableau 4 : Nombre (%) de patients pédiatriques présentant une réponse complète et aucun vomissement par groupe de traitement et par phase - cycle 1 (population en intention de traiter)

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Traitement par aprépitant n/m (%) </td> <td> Traitement contrôle n/m (%) </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> CRITERE PRINCIPAL </td> </tr> <tr> <td> Réponse complète\* - Phase retardée </td> <td> 77/152 (50,7) </td> <td> 39/150 (26,0) </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> AUTRES CRITERES PREDEFINIS </td> </tr> <tr> <td> Réponse complète\* - Phase aiguë </td> <td> 101/152 (66,4) </td> <td> 78/150 (52,0) </td> </tr> <tr> <td> Réponse complète\* - Phase aiguë et retardée </td> <td> 61/152 (40,1) </td> <td> 30/150 (20,0) </td> </tr> <tr> <td> Pas de vomissement- Phase aiguë et retardée </td> <td> 71/152 (46,7) </td> <td> 32/150 (21,3) </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> \*Réponse complète = Pas de vomissement ni de haut-le-cœur ni de nausées et pas de recours à des traitements de secours. p &lt; 0,01 par rapport au traitement contrôle p &lt; 0,05 par rapport au traitement contrôle §Pas de vomissement = pas de vomissement ni de haut-le-cœur ni de nausées n/m = Nombre de patients présentant une réponse souhaitée / nombre de patients inclus à cet instant. Phase aiguë : 0 à 24 heures après l'initiation de la chimiothérapie. Phase retardée : 25 à 120 heures après l'initiation de la chimiothérapie. Phases aiguë et retardée : 0 à 120 heures après l'initiation de la chimiothérapie. </td> </tr> </tbody></table>

Le délai estimé jusqu'au premier vomissement après l'initiation de la chimiothérapie était plus long avec le traitement par l'aprépitant (le délai estimé médian jusqu'au premier vomissement était de 94,5 heures) par rapport au groupe de traitement contrôle (le délai estimé médian jusqu'au premier vomissement était de 26,0 heures), comme illustré par la courbe de Kaplan-Meier en Figure 2.

Figure 2 : Délai jusqu'au premier épisode de vomissement à partir du début de l'administration de la chimiothérapie dans la population pédiatrique pendant les phases aiguë et retardée - cycle 1 (population en intention de traiter)

Une analyse de l'efficacité au cycle 1 dans les sous-groupes a démontré que, indépendamment de la catégorie d'âge, du sexe, de l'utilisation de la dexaméthasone pour la prophylaxie antiémétique, et du potentiel émétogène de la chimiothérapie, le traitement par aprépitant a permis un meilleur contrôle que le traitement contrôle selon les critères d'évaluation de réponse complète.