Apixaban 2,5 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa, Code ATC : B01AF02
Mécanisme d'action
L'apixaban est un inhibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement sélectif du site actif du facteur Xa. L'apixaban ne nécessite pas d'antithrombine III pour exercer son activité antithrombotique. L'apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot, et l'activité de la prothrombinase. L'apixaban n'a pas d'effet direct sur l'agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine. En inhibant le facteur Xa, l'apixaban prévient la formation de thrombine et le développement du thrombus. L'efficacité antithrombotique de l'apixaban dans la prévention des thromboses veineuse et artérielle à des doses préservant une hémostase a été démontrée dans des études précliniques menées sur des modèles animaux.
Effets pharmacodynamiques
Les effets pharmacodynamiques de l'apixaban sont le reflet de son mécanisme d'action (inhibition du Facteur Xa). Du fait de l'inhibition du Facteur Xa, l'apixaban prolonge les résultats des paramètres de la coagulation tels que le temps de prothrombine (TQ), l'INR et le temps de céphaline activé (TCA). Chez les adultes, les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques de l'apixaban. Dans le test de génération de thrombine, l'apixaban réduit l'ETP (endogenous thrombin potential), une mesure de la production de thrombine dans le plasma humain.
L'apixaban a également démontré une activité anti-Facteur Xa évidente par la réduction de l'activité enzymatique du Facteur Xa dans de multiples kits anti-Facteur Xa commercialisés, cependant les résultats diffèrent selon les kits. Les données des études cliniques chez les adultes ne sont disponibles que pour le dosage par la méthode chromogénique Rotachrom^® Heparin. L'activité anti-Facteur Xa montre une relation étroite linéaire et directe avec les concentrations plasmatiques d'apixaban, atteignant des valeurs maximales au moment des pics de concentrations plasmatiques d'apixaban. La relation entre les concentrations plasmatiques d'apixaban et l'activité anti-Facteur Xa est approximativement linéaire sur une large gamme de doses d'apixaban. Les résultats des études pédiatriques sur l'apixaban indiquent que la relation linéaire entre la concentration d'apixaban et l'activité Anti Facteur Xa (AXA) est cohérente avec la relation précédemment documentée chez les adultes. Cela étaye le mécanisme d'action documenté de l'apixaban en tant qu'inhibiteur sélectif du FXa.
Le tableau 4 ci-dessous présente l'exposition, à l'état d'équilibre, et l'activité anti-Facteur Xa attendue pour chaque indication chez les adultes. Chez les patients traités par l'apixaban en prévention des ETEV à la suite d'une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 1,6 fois des niveaux au pic etau creux. Chez les patients atteints de fibrillation atriale non-valvulaire traités par l'apixaban en prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 1,7 fois des niveaux au pic et au creux. Chez les patients traités par l'apixaban dans le traitement de la TVP et de l'EP ou en prévention de la récidive de la TVP et de l'EP, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 2,2 fois des niveaux au pic etau creux.
Tableau 4 : Exposition à apixaban à l'état d'équilibre et activité anti-Facteur Xa attendue

	Apix. Cmax (ng/mL)	Apix. Cmin (ng/mL)	Activité anti-Facteur Xa max apix. (UI/mL)	Activité anti-Facteur Xa min apix. (UI/mL)
	Médiane [5ème, 95ème percentiles]
Prévention des ETEV : chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou
2,5 mg deux fois par jour	77 [41, 146]	51 [23, 109]	1,3 [0,67, 2,4]	0,84 [0,37, 1,8]
Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique : FANV
2,5 mg deux fois par jour*	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0, 3,3]	1,2 [0,51, 2,4]
5 mg deux fois par jour	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2,6 [1,4, 4,8]	1,5 [0,61, 3,4]
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
2,5 mg deux fois par jour	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46, 2,5]	0,49 [0,17, 1,4]
5 mg deux fois par jour	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91, 5,2]	1,0 [0,33, 2,9]
10 mg deux fois par jour	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8, 10,8]	1,9 [0,64, 5,8]

* population recevant une dose ajustée selon 2 des 3 critères de réduction de dose dans l'étude ARISTOTLE.
Bien que le traitement par l'apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l'exposition, un test quantitatif calibré anti-Facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple en cas de surdosage ou d'opération chirurgicale en urgence, quand il peut-être utile de connaître l'exposition à l'apixaban pour prendre une décision clinique.
Population pédiatrique
Les études pédiatriques sur l'apixaban ont utilisé le test STA^® Liquid Anti-Xa Apixaban. Les résultats de ces études indiquent que la relation linéaire entre la concentration d'apixaban et l'activité anti-Facteur Xa (AXA) est cohérente avec la relation précédemment documentée chez les adultes. Cela étaye le mécanisme d'action documenté de l'apixaban en tant qu'inhibiteur sélectif du FXa.
Pour les paliers de poids allant de 9 à ≥ 35 kg dans l'étude CV185155, la moyenne géométrique
(% CV) des valeurs minimale et maximale de l'AXA était comprise entre 27,1 (22,2) ng/mL et
71,9 (17,3) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) C_minss et C_maxss de
30,3 (22) ng/mL et 80,8 (16,8) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d'AXA en utilisant le schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une dose d'apixaban de 2,5 mg deux fois par jour.
Pour les paliers de poids allant de 6 à ≥ 35 kg dans l'étude CV185362, la moyenne géométrique
(% CV) des valeurs minimale et maximale de l'AXA était comprise entre 67,1 (30,2) ng/mL et
213 (41,7) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) C_minss et C_maxss de
71,3 (61,3) ng/mL et 230 (39,5) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d'AXA en utilisant le schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une dose d'apixaban de 5 mg deux fois par jour.
Pour les paliers de poids allant de 6 à ≥ 35 kg dans l'étude CV185325, la moyenne géométrique
(% CV) des valeurs minimale et maximale de l'AXA était comprise entre 47,1 (57,2) ng/mL et
146 (40,2) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) C_minss et C_maxss de
50 (54,5) ng/mL et 144 (36,9) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d'AXA en utilisant le schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une dose d'apixaban de 5 mg deux fois par jour.
L'exposition à l'état d'équilibre et l'activité anti‑Facteur Xa attendues pour les études pédiatriques suggèrent que la variation à l'équilibre entre les valeurs maximales et minimales de la concentration d'apixaban et des taux d'AXA était d'un facteur 3 environ (min, max : 2,65 à 3,22) dans la population globale.
Efficacité et tolérance
Prévention des ETEV (pETEV) : chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou
Le programme clinique d'apixaban a été réalisé afin de démontrer l'efficacité et la tolérance d'apixaban en prévention des ETEV, chez une large population de patients adultes bénéficiant d'une intervention chirurgicale pour prothèse totale de hanche ou de genou. Un total de 8 464 patients ont été randomisés dans deux études pivots, en double aveugle, internationales comparant 2,5 mg d'apixaban 2 fois par jour par voie orale (4 236 patients) ou 40 mg d'énoxaparine 1 fois par jour (4 228 patients). La population totale incluait 1 262 patients (618 dans le groupe apixaban) âgés de 75 ans ou plus,
1004 patients (499 dans le groupe apixaban) ayant un faible poids corporel (≤ 60 kg), 1 495 patients (743 dans le groupe apixaban) ayant un IMC ≥ 33 kg/m², et 415 patients (203 dans le groupe apixaban) présentant une insuffisance rénale modérée.
5 407 patients programmés pour une prothèse totale de hanche ont été inclus dans l'étude ADVANCE-3, et 3 057 patients programmés pour une prothèse totale de genou ont été inclus dans l'étude ADVANCE-2. Les sujets ont reçus soit 2,5 mg d'apixaban 2 fois par jour par voie orale (po) soit 40 mg d'énoxaparine 1 fois par jour par voie sous-cutanée (sc). La première dose d'apixaban était donnée 12 à 24 heures après l'intervention chirurgicale, alors que l'administration d'énoxaparine était débutée 9 à 15 heures avant l'intervention. Apixaban et énoxaparine ont été administrés pendant 32 à 38 jours dans l'étude ADVANCE-3 et pendant 10 à 14 jours dans l'étude ADVANCE-2.
Sur la base des antécédents médicaux des populations étudiées dans ADVANCE-3 et ADVANCE-2 (8 464 patients), 46 % présentaient une hypertension, 10 % une hyperlipidémie, 9 % un diabète, et 8 % une maladie coronarienne.
L'apixaban a démontré une réduction statistiquement supérieure du critère principal, un critère composite rassemblant ETEV et décès de toutes causes, ainsi que du critère ETEV majeurs, un critère composite rassemblant thromboses veineuses profondes (TVP) proximales, embolies pulmonaires (EP) non-fatales, et décès liés aux ETEV, comparé à l'énoxaparine dans les deux interventions chirurgicales pour prothèse de hanche et de genou (voir Tableau 5).
Tableau 5 : Résultats d'efficacité des études pivot de phase III

Etude	ADVANCE-3 (hanche)			ADVANCE-2 (genou)
Traitement de l'étude Dose Durée du traitement	Apixaban 2,5 mg po deux fois par jour 35 ± 3 j	Enoxaparin e 40 mg sc une fois par jour 35 ± 3 j	p	Apixaban 2,5 mg po deux fois par jour 12 ± 2 j	Enoxa- parine 40 mg sc une fois par jour 12 ± 2 j	p
Etude	ADVANCE-3 (hanche)			ADVANCE-2 (genou)
Total ETEV/ décès toutes causes
Nombre d'évènements/s ujets Taux d'évènements	27/1949 1,39 %	74/1 917 3,86 %	< 0,0001	147/976 15,06 %	243/997 24,37 %	< 0,0001
Risque relatif 95 % IC	0.36 (0,22 ; 0,54)			0,62 (0,51 ; 0,74)
ETEV Majeurs
Nombre d'évènements/s ujets Taux d'évènements	10/2 199 0,45 %	25/2 195 1,14 %	0,0107	13/1 195 1,09 %	26/1 199 2,17 %	0,0373
Risque relatif 95 % IC	0,40 (0,15–0,80)			0,50 (0,26 ; 0,97)

Les critères de tolérance des hémorragies majeures (critère combiné associant les hémorragies majeures et les hémorragies NMCP), et toutes les hémorragies ont montré des taux similaires chez les patients traités par apixaban 2,5 mg par rapport à énoxaparine 40 mg (voir Tableau 6). Tous les critères hémorragiques comprenaient les hémorragies au site de chirurgie.
Tableau 6 : Résultats d'hémorragies des études pivot de phase III*

	ADVANCE-3		ADVANCE-2
	Apixaban 2,5 mg po deux fois par jour 35 ± 3 j	Enoxaparine 40 mg sc une fois par jour 35 ± 3 j	Apixaban 2,5 mg po deux fois par jour 12 ± 2 j	Enoxaparine 40 mg sc une fois par jour 12 ± 2 j
Patients traités	n = 2 673	n = 2 659	n = 1 501	n = 1 508
Période de traitement1
Majeures	22 (0,8 %)	18 (0,7 %)	9 (0,6 %)	14 (0,9 %)
Fatales	0	0	0	0
Majeures + NMCP	129 (4,8 %)	134 (5,0 %)	53 (3,5 %)	72 (4,8 %)
Toutes	313 (11,7 %)	334 (12,6 %)	104 (6,9 %)	126 (8,4 %)
Période de traitement postopératoire 2
Majeures	9 (0,3 %)	11 (0,4 %)	4 (0,3 %)	9 (0,6 %)
Fatales	0	0	0	0
Majeures + NMCP	96 (3,6 %)	115 (4,3 %)	41 (2,7 %)	56 (3,7 %)
Toutes	261 (9,8 %)	293 (11,0 %)	89 (5,9 %)	103 (6,8 %)

* Tous les critères hémorragiques comprenaient l'hémorragie au site chirurgical
¹ Inclus les évènements survenus après la première administration d'énoxaparine (avant l'intervention chirurgicale)
² Inclus les évènements survenus après la première administration d'apixaban (après l'intervention chirurgicale)
Les incidences globales des évènements indésirables tels que saignement, anémie et taux anormal de transaminases (par ex : taux d'ALAT) ont été numériquement plus faibles chez les patients sous apixaban comparé à énoxaparine dans les études de phase II et III pour prothèse totale de hanche ou de genou.
Dans l'étude de chirurgie pour prothèse de genou, 4 cas d'EP ont été diagnostiqués dans le bras apixaban versus 0 cas dans le bras énoxaparine, dans la période en intention de traiter. Aucune explication ne peut être donnée sur ce nombre plus élevé d'EP.
Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV)
Au total, 23 799 patients adultes ont été randomisés dans le programme clinique (ARISTOTLE : apixaban versus warfarine, AVERROES : apixaban versus AAS) parmi lesquels 11 927 randomisés dans le groupe apixaban. Le programme a été conçu pour démontrer l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'apixaban pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez des patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV), et présentant un ou plusieurs facteurs de risque supplémentaire, tels que :
• antécédents d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT)
• âge ≥ 75 ans
• hypertension
• diabète sucré
• insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II).
Etude ARISTOTLE
Dans l'étude ARISTOTLE, 18 201 patients adultes ont été randomisés pour recevoir un traitement en double aveugle par apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez
certains patients [4,7 %], voir rubrique 4.2) ou warfarine (intervalle INR cible : 2,0-3,0). Les patients ont été exposés à la substance active de l'étude pendant une moyenne de 20 mois. La moyenne d'âge a été de 69,1 ans, le score CHADS₂ moyen a été de 2,1 et 18,9 % des patients présentaient des antécédents d'AVC ou d'AIT.
Au cours de l'étude, l'apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal de prévention de l'AVC (hémorragique ou ischémique) et de l'embolie systémique (voir Tableau 7) par rapport à la warfarine.
Tableau 7 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude
ARISTOTLE

	Apixaban N = 9 120 n (%/an)	Warfarine N = 9 081 n (%/an)	Risque relatif (CI 95 %)	p
AVC ou embolie systémique	212 (1,27)	265 (1,60)	0.79 (0.66, 0.95)	0,0114
AVC
Ischémique ou non spécifié	162 (0,97)	175 (1,05)	0.92 (0.74, 1.13)
Hémorragique	40 (0,24)	78 (0,47)	0.51 (0.35, 0.75)
Embolie systémique	15 (0,09)	17 (0,10)	0.87 (0.44, 1.75)

Chez les patients randomisés dans le groupe warfarine, la médiane du pourcentage de temps passé dans l'intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) a été de 66 %.
L'apixaban a entraîné une réduction des AVC et des embolies systémiques par rapport à la warfarine pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile supérieur de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour l'apixaban par rapport à la warfarine a été de 0,73 (CI 95 % : 0,38 - 1,40).
Les critères secondaires principaux d'hémorragies majeures et de décès toutes causes ont été évalués dans le cadre d'une stratégie de test hiérarchique pré-spécifiée afin de contrôler l'erreur de type 1 globale dans l'étude. Une supériorité statistiquement significative a également été observée pour les critères secondaires principaux (hémorragie majeure et décès toutes causes) (voir Tableau 8). Avec
l'amélioration de la surveillance de l'INR, les bénéfices observés avec l'apixaban par rapport à la warfarine concernant les décès toutes causes ont diminué.
Tableau 8 : Critères secondaires chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude
ARISTOTLE

	Apixaban N = 9 088 n (%/an)	Warfarine N = 9 052 n (%/an)	Risque relatif (CI 95 %)	p
Résultats relatifs aux hémorragies
Majeure*	327 (2,13)	462 (3,09)	0.69 (0.60, 0.80)	< 0,0001
Fatales	10 (0,06)	37 (0,24)
Intra- crâniennes	52 (0,33)	122 (0,80)
Majeure + NMCP†	613 (4,07)	877 (6,01)	0.68 (0.61, 0.75)	< 0,0001
Total	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0.71 (0.68, 0.75)	< 0,0001
Autres critères
Décès toutes causes	603 (3,52)	669 (3,94)	0.89 (0.80, 1.00)	0,0465
Infarctus du myocarde	90 (0,53)	102 (0,61)	0.88 (0.66, 1.17)

* Hémorragie majeure définie par les critères de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
† Non Majeure Cliniquement Pertinente
Le taux global d'interruptions de traitement liées aux effets indésirables a été de 1,8 % pour l'apixaban et de 2,6 % pour la warfarine dans l'étude ARISTOTLE.
Les résultats d'efficacité pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score CHADS₂, l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état de la fonction rénale, les antécédents d'AVC ou d'AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats d'efficacité principaux pour la population globale incluse dans l'étude.
L'incidence des hémorragies gastro-intestinales majeures ISTH (notamment hémorragie du tractus GI supérieur, du tractus GI inférieur et hémorragie rectale) a été de 0,76 %/an avec l'apixaban et de
0,86 %/an avec la warfarine.
Les résultats concernant les hémorragies majeures pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score CHADS₂, l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état de la fonction rénale, les antécédents d'AVC ou d'AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats de la population globale incluse dans l'étude.
Etude AVERROES
Dans l'étude AVERROES, 5 598 patients adultes considérés par les investigateurs comme non éligibles à un traitement par AVK ont été randomisés pour recevoir 5 mg d'apixaban deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [6,4 %], voir rubrique 4.2) ou de l'AAS. L'AAS a été administré à une dose quotidienne unique de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) ou 324 mg (6,6 %) à la discrétion de l'investigateur. Les patients ont été exposés à la substance active de l'étude pendant une moyenne de 14 mois. La moyenne d'âge a été de 69,9 ans, le score CHADS₂ moyen a été de 2,0 et 13,6 % des patients présentaient des antécédents d'AVC ou d'AIT.
Les principales raisons de non éligibilité des patients à un traitement par AVK dans l'étude AVERROES incluaient : incapacité ou difficulté à obtenir les INR aux intervalles fixés (42,6 %), refus du patient du traitement par un AVK (37,4 %), score CHADS2 = 1 et avis du médecin ne recommandant pas un AVK (21,3 %), manque de fiabilité du patient quant à l'adhérence au schéma
thérapeutique des AVK (15,0 %) et difficultés (présumées ou pas) de contacter le patient en cas de modification de dose en urgence (11,7 %).
L'étude AVERROES a été interrompue prématurément selon les recommandations du Comité indépendant de surveillance des données, en raison de preuves d'une réduction des AVC et des embolies systémiques associées à un profil de sécurité d'emploi acceptable.
Le taux global des interruptions de traitement liées à des effets indésirables a été de 1,5 % pour l'apixaban et 1,3 % pour l'AAS dans l'étude AVERROES.
Dans l'étude, l'apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal de prévention des AVC (hémorragique, ischémique ou non spécifié) ou des embolies systémiques (voir Tableau 9) par rapport à l'AAS.
Tableau 9 : Principaux résultats d'efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans
l'étude AVERROES

	Apixaban N = 2 807 n (%/an)	AAS N = 2 791 n (%/an)	Risque relatif (CI 95 %)	p
AVC ou embolie systémique*	51 (1,62)	113 (3,63)	0.45 (0.32, 0.62)	< 0,000 1
AVC
Ischémique ou non spécifié	43 (1,37)	97 (3,11)	0.44 (0.31, 0.63)
Hémorragique	6 (0,19)	9 (0,28)	0.67 (0.24, 1.88)
Embolie systémique	2 (0,06)	13 (0,41)	0.15 (0.03, 0.68)
AVC, embolie systémique, IDM ou mortalité vasculaire*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0.66 (0.53, 0.83)	0,003
Infarctus du myocarde	24 (0,76)	28 (0,89)	0.86 (0.50, 1.48)
Mortalité vasculaire	84 (2,65)	96 (3,03)	0.87 (0.65, 1.17)
Décès toutes causes†	111 (3,51)	140 (4,42)	0.79 (0.62, 1.02)	0,068

* Évalué par stratégie séquentielle conçue pour contrôler l'erreur globale de type I au cours de l'étude
† Critère secondaire.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre l'apixaban et l'AAS sur l'incidence des hémorragies majeures (voir Tableau 10).
Tableau 10 : Événements hémorragiques chez les patients atteints de fibrillation atriale dans
l'étude AVERROES

	Apixaban N = 2 798 n (%/an)	AAS N = 2 780 n (%/an)	Risque relatif (CI 95 %)	p
Majeure*	45 (1,41)	29 (0,92)	1.54 (0.96, 2.45)	0,0716
Fatale, n	5 (0,16)	5 (0,16)
Intracrânienne, n	11 (0,34)	11 (0,35)
Majeure + NMCP†	140 (4,46)	101 (3,24)	1.38 (1.07, 1.78)	0,0144
Total	325 (10,85)	250 (8,32)	1.30 (1.10, 1.53)	0,0017

* Hémorragie majeure définie par les critères de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
† Non majeur cliniquement pertinent
Patients atteints de FANV avec SCA et/ou ayant subi une ICP
AUGUSTUS, une étude ouverte, randomisée, contrôlée, avec un plan factoriel de 2 par 2, a recruté 4614 patients adultes atteints de FANV ayant eu un SCA (43 %) et/ou ayant subi une ICP (56 %). Tous les patients ont reçu un traitement de fond par un inhibiteur du P2Y12 (le clopidogrel dans
90.3 % des cas) prescrit selon les recommandations standard locales de traitement.
Les patients ont été randomisés jusqu'à 14 jours après le SCA et/ou l'ICP et traités d'une part soit par de 5 mg d'apixaban deux fois par jour (2.5 mg deux fois par jour si au moins deux des critères de réduction de dose étaient remplis ; 4,2 % ont reçu une dose réduite) ou par un AVK, et d'autre part soit par de l'AAS (81 mg une fois par jour) ou par un placebo. L'âge moyen était de 69.9 ans, 94 % des patients randomisés avait un score CHA₂DS₂-VASc > 2, et 47 % avait un score HAS-BLED > 3. Pour les patients randomisés dans le bras AVK, le pourcentage de temps passé dans l'intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) était de 56 %, avec 32 % de temps en dessous du TTR et 12 % au dessus du TTR.
L'objectif principal de l'étude AUGUSTUS était d'évaluer la sécurité via un critère principal sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH. Dans la comparaison apixaban versus AVK, le critère principal de sécurité sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 241 (10.5 %) et 332 (14.7 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK
(HR = 0,69 ; IC de 95 % : 0,58 ; 0,82 ; 2-sided p< 0.0001 pour l'hypothèse de non infériorité et
p< 0.0001 pour l'hypothèse de supériorité). Dans le bras AVK, des analyses additionnelles utilisant des sous-groupes par TTR ont montré que le taux le plus élevé d'hémorragies était associé au quartile du TTR le plus bas. Le taux d'hémorragies était similaire entre apixaban et le quartile du TTR le plus élevé.
Dans la comparaison AAS versus placebo, le critère principal de sécurité sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 367 (16.1 %) et 204 (9.0 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo (HR = 1,88, IC de 95 % : 1,58 ; 2,23 ; 2-sided p< 0.0001).
En particulier, chez les patients traités avec l'apixaban, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu chez 157 (13.7 %) et 84 (7.4 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Chez les patients traités par AVK, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu chez 208 (18.5 %) et 122 (10.8 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.
D'autres effets du traitement ont été évalués en tant qu'objectif secondaire de l'étude, avec des critères composites.
En comparant le bras apixaban versus AVK, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été atteint pour 541 (23.5 %) et 632 (27.4 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 170 (7.4 %) et 182 (7.9 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK.
En comparant le bras AAS versus placebo, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été atteint pour 604 (26.2 %) et 569 (24.7 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 163 (7.1 %) et 189 (8.2 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.
Patients bénéficiant d'une cardioversion
EMANATE, une étude multicentrique ouverte, a recruté 1500 patients adultes qui étaient soit naïfs d'anticoagulants oraux, soit prétraités depuis moins de 48 heures, et programmés pour une cardioversion de la FANV. Les patients ont été randomisés 1:1 afin d'être traités par l'apixaban ou par héparine et/ou AVK pour la prévention des événements cardiovasculaires. Une cardioversion électrique et/ou pharmacologique a été réalisée après au moins 5 doses de 5 mg deux fois par jour d'apixaban (ou 2,5 mg deux fois par jour chez des patients sélectionnés (voir rubrique 4.2)) ou au moins 2 heures après une dose de charge de 10 mg (ou une dose de charge de 5 mg chez des patients
sélectionnés (voir rubrique 4.2)) si une cardioversion antérieure était nécessaire. Dans le groupe apixaban, 342 patients ont reçu une dose de charge (331 patients ont reçu la dose de 10 mg et
11 patients ont reçu la dose de 5 mg).
Il n'y a eu aucun AVC (0 %) dans le groupe apixaban (n = 753) et 6 (0,80 %) AVC dans le groupe héparine et/ou AVK (n = 747 ; RR 0,00 ; IC 95 % [0,00-0,64]). La mortalité toute cause est survenue chez 2 patients (0,27 %) du groupe apixaban et 1 patient (0,13 %) du groupe héparine et/ou AVK. Aucun événement d'embolie systémique n'a été signalé.
Des saignements majeurs et des hémorragies NMCP sont survenus respectivement chez 3 (0,41 %) et 11 (1,50 %) patients du groupe apixaban, contre 6 (0,83 %) et 13 (1,80 %) patients du groupe héparine et/ou AVK.
Cette étude exploratoire a montré une efficacité et une innocuité comparables entre les groupes de traitement apixaban et héparine et/ou AVK dans le cadre de la cardioversion.
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)
Le programme clinique adulte (AMPLIFY : apixaban versus enoxaparine/warfarine, AMPLIFY-EXT : apixaban versus placebo) a été réalisé afin de démontrer l'efficacité et la tolérance de l'apixaban dans le traitement de la TVP et/ou de l'EP (AMPLIFY). Le traitement a été prolongé pour la prévention de la TVP et/ou de l'EP récidivantes après 6 à 12 mois de traitement anticoagulant pour une TVP et/ou une EP (AMPLIFY-EXT). Les deux études étaient des essais internationaux randomisés, à groupes parallèles, en double aveugle, menés auprès de patients atteints de TVP proximale symptomatique ou d'EP symptomatique. L'ensemble des critéres de tolérance et d'efficacité ont été prédéfinis par un comité indépendant maintenuen aveugle.
Etude AMPLIFY
Dans l'étude AMPLIFY, au total 5 395 patients adultes ont été randomisés en vue d'être traités par 10 mg d'apixaban par voie orale deux fois par jour durant 7 jours suivi de 5 mg d'apixaban par voie orale deux fois par jour durant 6 mois, ou par énoxaparine 1 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par jour durant au moins 5 jours (jusqu'à obtention d'un INR ≥ 2) et par warfarine (fourchette cible de l'INR 2,0 à 3,0) par voie orale durant 6 mois.
L'âge moyen était de 56,9 ans, et 89,8 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués.
Pour les patients randomisés traités par warfarine, le pourcentage moyen de temps dans la zone thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,9. Apixaban a montré une réduction des récidives d'ETEV symptomatiques ou de la mortalité liée aux ETEV pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile le plus élévé de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour apixaban vs enoxaparine/warfarine était de 0,79 (CI 95 % : 0,39–1,61).
Dans l'étude, l'apixaban s'est avéré non inférieur à l'énoxaparine/warfarine en termes de critère principal composite des récidives d'ETEV symptomatiques (TVP non fatale ou EP non fatale) ou de mortalité liée aux ETEV validés par le comité de Jugement (voir Tableau 11).
Tableau 11 : Résultats d'efficacité de l'étude AMPLIFY

	Apixaban N = 2 609 n (%)	Enoxaparine/war- farine N = 2 635 n (%)	Risque relatif (CI 95 %)
ETEV ou mortalité liée aux ETEV	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60–1,18)*
TVP	20 (0,7)	33 (1,2)
EP	27 (1,0)	23 (0,9)
Mortalité liée aux ETEV	12 (0,4)	15 (0,6)
ETEV ou mortalité de toutes causes	84 (3,2)	104 (4,0)	0.82 (0.61, 1.08)
ETEV ou mortalité d'origine CV	61 (2,3)	77 (2,9)	0.80 (0.57, 1.11)
ETEV, mortalité liée aux ETEV, ou hémorragie majeur	73 (2,8)	118 (4,5)	0.62 (0.47, 0.83)

* Non inférieur comparé à enoxaparine/warfarine (valeur de p < 0,0001)
L'efficacité d'apixaban dans le traitement initial des ETEV était constante entre les patients traités pour une EP [Risque Relatif : 0,9 ; CI 95 % : 0,5–1,6)] ou une TVP [Risque Relatif : 0,8 ; IC à 95 % : 0,5–1,3)]. L'efficacité entre les sous-groupes selon l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle (IMC), la fonction rénale, l'étendue de l'EP, la location du thrombus de la TVP, et l'administration antérieure d'héparine parentérale était généralement cohérente.
Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure. Dans l'étude, l'apixaban a été statistiquement supérieur à l'énoxaparine/warfarine sur le critère principal de tolérance [Risque Relatif : 0,31 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,17–0,55 ; valeur de P < 0,0001] (voir Tableau 12).
Tableau 12 : Résultats de saignement de l'étude AMPLIFY

	Apixaban N = 2 676 n (%)	Enoxaparine/Warfarine N = 2 689 n (%)	Risque relatif (CI 95 %)
Majeures	15 (0,6)	49 (1,8)	0.31 (0.17, 0.55)
Majeur + NMCP	115 (4,3)	261 (9,7)	0.44 (0.36, 0.55)
Mineur	313 (11,7)	505 (18,8)	0.62 (0.54, 0.70)
Tous	402 (15,0)	676 (25,1)	0.59 (0.53, 0.66)

L'hémorragie majeure et les hémorragies NMCP determinées par le comité d'adjudication indépendant quel que soit le site anatomique, ont été généralement plus faibles dans le groupe apixaban comparé au groupe enoxaparine/warfarine. Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH sont survenues chez 6 (0,2 %) des patients traités par l'apixaban et 17 (0,6 %) des patients traités par enoxaparine/warfarine.
Etude AMPLIFY-EXT
Dans l'étude AMPLIFY-EXT, 2 482 patients adultes au total ont été randomisés afin d'être traités soit par 2,5 mg d'apixaban par voie orale deux fois par jour, ou 5 mg d'apixaban par voie orale deux fois par jour, ou pour recevoir un placebo durant 12 mois après avoir achevé un traitement anticoagulant initial de 6 à 12 mois. Parmi ceux-ci, 836 patients (33,7 %) avaient participé à l'étude AMPLIFY avant l'inclusion dans l'étude AMPLIFY-EXT.
L'âge moyen était de 56,7 ans, et 91,7 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués.
Dans l'étude, les deux posologies d'apixaban étaient statistiquement supérieures au placebo en ce qui concerne le critère principal, à savoir un ETEV symptomatique récidivant (TVP non fatale ou EP non fatale) ou un décès toutes causes (voir Tableau 13).
Tableau 13 : Résultats d'efficacité de l'étude AMPLIFY-EXT

	Apixaban	Apixaban	Placebo	Risque relatif (CI 95 %)
	2,5 mg (N = 840)	5,0 mg (N = 813)	(N = 829)	Apix 2,5 mg vs placebo	Apix 5,0 mg vs placebo
	n (%)
ETEV récidivant ou décès toutes causes	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15–0,40)¥	0,19 (0,11–0,33)¥
TVP*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
EP*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Décès toutes causes	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
ETEV récidivant ou décès liée à un ETEV	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11–0,33)	0,20 (0,11–0,34)
ETEV récidivant ou décès d'origine CV	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10–0,32)	0,19 (0,11–0,33)
TVP non fatale†	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05–0,26)	0,15 (0,07–0,32)
EP non fatale†	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22–1,21)	0,27 (0,09–0,80)
Décès liés à un ETEV	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06–1,37)	0,45 (0,12–1,71)

¥ Valeur de P < 0,0001
* Pour les patients présentant plus d'un événement contribuant au critére composite, seul le premier événement a été rapporté (par ex. si un sujet avait subi une TVP puis une EP, seule la TVP était rapportée)
† Les sujets individuels pouvaient avoir subi plus d'un événement et être représentés dans les deux classifications
L'efficacité d'apixaban dans la prévention d'une récidive d'un ETEV s'est maintenue dans les sous-groupes incluant l'âge, le sexe, l''IMC et la fonction rénale.
Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure durant la période de traitement. Dans l'étude, l'incidence de l'hémorragie majeure pour les deux posologies d'apixaban n'a pas été statistiquement différente du placebo. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée en termes d'incidence des hémorragies majeures + NMCP, mineures, et totales entre les groupes traités par apixaban 2,5 mg deux fois par jour et placebo (voir Tableau 14).
Tableau 14 : Résultats des hémorragies dans l'étude AMPLIFY-EXT

	Apixaban	Apixaban	Placebo	Risque relatif (CI 95 %)
	2,5 mg (N = 840)	5,0 mg (N = 811)	(N = 826)	Apix 2,5 mg vs placebo	Apix 5,0 mg vs placebo
		n (%)
Majeures	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09–2,64)	0,25 (0,03–2,24)
Majeure + NMCP	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69–2,10)	1,62 (0,96–2,73)
Mineure	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91–1,75)	1,70 (1,25–2,31)
Totale	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93–1,65)	1,65 (1,26–2,16)

Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH sont survenues chez 1 (0,1 %) patient traité par l'apixaban à la dose de 5 mg deux fois par jour, et chez aucun des patients traités par la dose de 2,5 mg deux fois par jour, et 1 (0,1 %) patient recevant le placebo.
Population pédiatrique
Traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention de la récidive d'ETEV chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans
L'étude CV185325 était une étude multicentrique ouverte, randomisée, comparant l'apixaban à un traitement de référence pour le traitement des ETEV chez les patients pédiatriques. Cette étude descriptive d'efficacité et de sécurité a inclus 217 patients pédiatriques nécessitant un traitement anticoagulant pour les ETEV et la prévention des récidives d'ETEV ; 137 patients dans la tranche d'âge 1 (de 12 ans à moins de 18 ans), 44 patients dans la tranche d'âge 2 (de 2 ans à moins de
12 ans), 32 patients dans la tranche d'âge 3 (de 28 jours à moins de 2 ans) et 4 patients dans la tranche d'âge 4 (de la naissance à moins de 28 jours). Les ETEV de référence ont été confirmés par imagerie et validés de manière indépendante. Avant la randomisation, les patients ont reçu un traitement anticoagulant de référence pendant un maximum de 14 jours (la durée moyenne [ET] du traitement anticoagulant de référence avant le début de la prise du médicament à l'étude était de 4,8 [2,5] jours et 92,3 % des patients ont commencé après 7 jours au plus tard). Les patients étaient randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir une formulation d'apixaban adaptée à leur âge (doses ajustées en fonction de leur poids équivalentes à une dose de charge de 10 mg deux fois par jour pendant 7 jours suivie de 5 mg deux fois par jour chez les adultes) ou un traitement de référence. Pour les patients âgés de 2 ans à moins de 18 ans, le traitement de référence était composé d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM), d'héparines non fractionnées (HNF) ou d'antagonistes de la vitamine K (AVK). Pour les patients âgés de 28 jours à moins de 2 ans, le traitement de référence sera limité à des héparines (HNF ou HBPM). La durée de la phase de traitement principale était comprise entre 42 et 84 jours chez les patients âgés de moins de 2 ans et de 84 jours chez les patients âgés de plus de 2 ans. Les patients âgés de 28 jours à moins de 18 ans qui ont été randomisés pour recevoir l'apixaban avaient la possibilité de poursuivre le traitement par apixaban pendant 6 à 12 semaines supplémentaires dans la phase d'extension.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'ensemble de tous les ETEV symptomatiques et asymptomatiques récidivants validés et confirmés par l'imagerie et les décès liés à un ETEV. Aucun patient des deux groupes de traitement n'a présenté de décès lié à un ETEV. Au total, 4 (2,8 %) patients du groupe sous apixaban et 2 (2,8 %) patients du groupe recevant le traitement de référence ont présenté au moins 1 ETEV symptomatique ou asymptomatique récidivant validé.
La durée médiane d'exposition chez les 143 patients traités dans le bras apixaban était de 84,0 jours. L'exposition a dépassé 84 jours chez 67 (46,9 %) patients. Le critère de sécurité principal, un composite incluant des hémorragies NMCP et des hémorragies majeures, a été atteint chez 2 (1,4 %) patients sous apixaban contre 1 (1,4 %) patient recevant le traitement de référence avec un RR de
0,99 (IC à 95 % : 0,1 ; 10,8). Dans tous les cas, il s'agissait d'une hémorragie NMCP. Un saignement mineur a été rapporté chez 51 (35,7 %) patients du groupe sous apixaban et 21 (29,6 %) patients du groupe recevant le traitement de référence, avec un RR de 1,19 (IC à 95 % : 0,8 ; 1,8).
Une hémorragie majeure a été définie comme une hémorragie qui satisfait un ou plusieurs des critères suivants : (i) hémorragie fatale ; (ii) hémorragie cliniquement manifeste associée à une perte en hémoglobine d'au moins 20 g/L (2 g/dL) sur une période de 24 heures ; (iii) hémorragie rétropéritonéale, pulmonaire, intracrânienne ou impliquant autrement le système nerveux central ; et (iv) hémorragie nécessitant une intervention chirurgicale dans un bloc opératoire (y compris la radiologie interventionnelle).
Une hémorragie NMCP a été définie comme une hémorragie qui satisfait un ou plusieurs des critères suivants : (i) hémorragie manifeste pour laquelle un produit sanguin est administré et qui n'est pas directement attribuable à la pathologie sous-jacente du sujet ; et (ii) hémorragie nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale pour rétablir l'hémostase, ailleurs que dans un bloc opératoire.
Un saignement mineur a été défini comme tout signe manifeste ou macroscopique de saignement qui ne répond pas aux critères ci-dessus pour l'hémorragie majeure ou l'hémorragie non majeure cliniquement pertinente. Les saignements menstruels ont été classifiés comme un événement hémorragique mineur plutôt qu'un événement non majeur cliniquement pertinent.
Chez les 53 patients participant à la phase d'extension et traités par apixaban, aucun ETEV symptomatique ou asymptomatique récidivant et aucun décès lié à un ETEV n'a été rapporté. Aucun patient de la phase d'extension n'a présenté d'événement hémorragique majeur ou NMCP validé. Huit (8/53 ; 15,1 %) patients de la phase d'extension ont présenté des évènements hémorragiques mineurs.
3 décès sont survenus dans le groupe sous apixaban et 1 décès dans le groupe recevant le traitement de référence, tous évalués comme non liés au traitement par l'investigateur. Aucun de ces décès n'était dû à un ETEV ou à un événement hémorragique, selon l'évaluation effectuée par le comité indépendant de validation des évènements.
La base de données de sécurité de l'apixaban chez les patients pédiatriques repose sur
l'étude CV185325 pour le traitement des ETEV et la prévention de la récidive d'ETEV, complétée par l'étude PREVAPIX-ALL et l'étude SAXOPHONE sur la prophylaxie primaire des ETEV, et par l'étude à dose unique CV185118. Cela inclut 970 patients pédiatriques, parmi lesquels 568 ont reçu de l'apixaban.
Il n'existe aucune indication pédiatrique autorisée pour la prophylaxie primaire des ETEV.
Prévention des ETEV chez les patients pédiatriques présentant une leucémie lymphoblastique aiguë ou un lymphome lymphoblastique (LLA, LL)
Dans l'étude PREVAPIX-ALL, un total de 512 patients âgés de 1 an à moins de 18 ans présentant une LLA ou un LL nouvellement diagnostiqué(e) et bénéficiant d'une chimiothérapie d'induction comprenant de l'asparaginase administrée à l'aide d'un dispositif implantable d'accès veineux central ont été randomisés selon un rapport de 1:1 afin de recevoir, en ouvert, soit un traitement préventif antithrombotique à base d'apixaban soit un traitement de référence (sans action anticoagulante systémique). L'apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par paliers en fonction du poids corporel, afin d'obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant 2,5 mg deux fois par jour (voir Tableau 15). L'apixaban a été délivré sous la forme d'un comprimé de 2,5 mg, d'un comprimé de 0,5 mg ou d'une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée médiane d'exposition dans le bras apixaban était de 25 jours.
Tableau 15 : Dose d'apixaban dans l'étude PREVAPIX-ALL

Intervalle de poids	Schéma posologique
de 6 à < 10,5 kg	0,5 mg deux fois par jour
de 10,5 à < 18 kg	1 mg deux fois par jour
de 18 à < 25 kg	1,5 mg deux fois par jour
de 25 à < 35 kg	2 mg deux fois par jour
≥ 35 kg	2,5 mg deux fois par jour

Le critère d'efficacité principal était un critère composite incluant les thromboses veineuses profondes non fatales symptomatiques et asymptomatiques, les embolies pulmonaires, les thromboses des sinus veineux cérébraux et les décès liés à une thromboembolie veineuse. L'incidence du critère d'efficacité principal était de 31 (12,1 %) dans le bras apixaban et de 45 (17,6 %) dans le bras recevant le traitement de référence. La réduction du risque relatif n'a pas été significative.
Les critères de sécurité ont été définis selon les critères de l'ISTH. Le critère de sécurité principal, hémorragie majeure, a été atteint pour 0,8 % des patients dans chaque bras de traitement. Des hémorragies NMCP se sont produites chez 11 patients (4,3 %) dans le bras apixaban et chez 3 patients (1,2 %) dans le bras recevant le traitement de référence. L'événement d'hémorragie NMCP le plus fréquent contribuant à la différence de traitement était une épistaxis d'intensité légère à modérée. Des événements hémorragiques mineurs se sont produits chez 37 patients du bras apixaban (14,5 %) et chez 20 patients (7,8 %) du bras recevant le traitement de référence.
Prévention des Evénements Thromboemboliques (ETE) chez les patients pédiatriques présentant une cardiopathie acquise ou congénitale
SAXOPHONE était une étude comparative, multicentrique, ouverte, randomisée selon un rapport
de 2:1, qui incluait des patients âgés de 28 jours à moins de 18 ans, présentant une cardiopathie acquise ou congénitale nécessitant un traitement anticoagulant. Les patients ont reçu soit de l'apixaban soit un traitement préventif antithrombotique de référence tel qu'un antagoniste de la vitamine K ou une héparine de bas poids moléculaire. L'apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par palier, en fonction du poids corporel afin d'obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant une dose de 5 mg deux fois par jour (voir Tableau 16). L'apixaban a été délivré sous la forme d'un comprimé de 5 mg, d'un comprimé de 0,5 mg ou d'une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée médiane d'exposition dans le bras apixaban était de 331 jours.
Tableau 16 : Dose d'apixaban dans l'étude SAXOPHONE

Intervalle de poids	Schéma posologique
de 6 à < 9 kg	1 mg deux fois par jour
de 9 à < 12 kg	1,5 mg deux fois par jour
de 12 à < 18 kg	2 mg deux fois par jour
de 18 à < 25 kg	3 mg deux fois par jour
de 25 à < 35 kg	4 mg deux fois par jour
≥ 35 kg	5 mg deux fois par jour

Le critère de sécurité principal (un critère composite avec des hémorragies NMCP et majeures selon la définition de l'ISTH) a été atteint pour 1 (0,8 %) des 126 patients du bras apixaban et pour 3 (4,8 %) des 62 patients du bras recevant le traitement de référence. L'atteinte des critères de sécurité secondaires relatifs aux événements hémorragiques majeurs, NMCP et toutes causes, était comparable dans les deux bras de traitement. Le critère de sécurité secondaire d'interruption de traitement en raison d'un événement indésirable, d'intolérance ou d'hémorragie a été rapporté chez 7 (5,6 %) sujets dans le bras apixaban et chez 1 (1,6 %) sujet dans le bras recevant le traitement de référence. Aucun patient n'a présenté d'événement thromboembolique dans aucun des bras de traitement. Aucun décès n'a été signalé dans aucun des bras de traitement.
Cette étude a été conçue de façon prospective pour fournir des données descriptives d'efficacité et de sécurité en raison de la faible incidence attendue d'évènements thromboemboliques et hémorragiques dans cette population. En raison de la faible incidence d'événements thromboemboliques observée au cours de l'étude, une évaluation formelle du bénéfice/risque n'a pas pu être établie.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études, réalisées avec Eliquis, pour le traitement d'événements thromboeboliques veineux dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).