Anidulafungine 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par ECALTA doit être initié par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des infections fongiques invasives.
<u>Posologie</u>
Des prélèvements destinés à une culture mycologique doivent être effectués avant l'initiation du traitement. Le traitement peut être initié avant de connaître les résultats de cette culture et être adapté en conséquence en fonction de ces résultats.
<i>Population adulte (posologie et durée du traitement)</i>
Une dose de charge unique de 200 mg doit être administrée le premier jour, suivie d'une dose de 100 mg par jour les jours suivants. La durée du traitement sera fonction de la réponse clinique du patient.
En général, le traitement antifongique doit être poursuivi pendant 14 jours au moins après la dernière culture positive.
Les données sont insuffisantes pour recommander un traitement de plus de 35 jours à la dose de
100 mg.
<i>Patients insuffisants hépatiques et rénaux</i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale, y compris chez les patients dialysés. ECALTA peut être administré avant, pendant ou après des séances d'hémodialyse (voir rubrique 5.2).
<i>Autres populations particulières</i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients adultes en fonction du sexe, du poids, de l'origine ethnique, de la sérologie HIV ou chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique (1 mois à < 18 ans) (posologie et durée du traitement)</i>
Une dose de charge unique de 3,0 mg/kg (n'excédant pas 200 mg) doit être administrée le premier jour, suivie d'une dose d'entretien de 1,5 mg/kg (n'excédant pas 100 mg) par jour les jours suivants.
La durée du traitement sera fonction de la réponse clinique du patient.
En général, le traitement antifongique doit être poursuivi pendant 14 jours au moins après la dernière culture positive.
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'ECALTA chez les nouveau-nés (âge < 1 mois) n'ont pas été établies (voir rubrique 4.4).
<u>Mode d'administration</u>
Par voie intraveineuse seulement.
ECALTA doit être reconstitué avec l'eau pour préparation injectable pour obtenir une concentration de 3,33 mg/ml puis dilué pour obtenir une concentration finale de 0,77 mg/ml de la solution pour perfusion. Chez un patient pédiatrique, le volume de la solution pour perfusion nécessaire pour administrer la dose variera selon le poids de l'enfant. Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration (voir rubrique 6.6).
Il est recommandé d'administrer ECALTA à une vitesse de perfusion n'excédant pas 1,1 mg parminute (soit 1,4 ml/minute après reconstitution et dilution selon les instructions). Les réactions liées à la perfusion sont peu fréquentes lorsque la vitesse de la perfusion d'anidulafungine n'excède pas
1,1 mg/minute (voir rubrique 4.4).
ECALTA ne doit pas être injecté en bolus.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'anidulafungine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
ECALTA n'est pas recommandé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice pour la mère l'emporte nettement sur le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si l'anidulafungine est excrétée dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'anidulafungine dans le lait.
Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec ECALTA en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité n'a été observé avec l'anidulafungine dans les études conduites chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'anidulafungine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
ECALTA n'est pas recommandé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice pour la mère l'emporte nettement sur le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si l'anidulafungine est excrétée dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'anidulafungine dans le lait.
Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec ECALTA en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité n'a été observé avec l'anidulafungine dans les études conduites chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques pour usage systémique, autres antimycosiques pour usage systémique, code ATC : JO2AX06
Mécanisme d'action
L'anidulafungine est une échinocandine semi-synthétique, un lipopeptide synthétisé à partir d'un produit de fermentation d'Aspergillus nidulans.
L'anidulafungine est un inhibiteur sélectif de la ß-1,3-D glucane synthase, une enzyme présente dans les cellules fongiques mais pas dans les cellules de mammifères, ce qui inhibe la synthèse du ß-1,3-D glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique. L'anidulafungine a montré une activité fongicide contre Candida sp. et une activité contre les sites de prolifération cellulaire active des filaments mycéliens d'Aspergillus fumigatus.
Activité in vitro
In vitro, l'anidulafungine était active sur C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei et C. tropicalis. Concernant la pertinence clinique de ces données, voir le paragraphe « Efficacité et sécurité clinique ».
Des isolats présentant des points chauds de mutation du gène cible ont été associés à des échecs cliniques ou à l'apparition d'infections. La plupart des cas cliniques ont été observés au cours d'un traitement par caspofungine. Néanmoins, lors d'expériences sur l'animal, ces mutations entraînent une résistance croisée aux trois échinocandines et ces isolats sont de fait classifiés comme résistants aux échinocandines jusqu'à l'obtention de données cliniques plus complètes concernant l'anidulafungine.
L'activité in vitro de l'anidulafungine sur les espèces de Candida n'est pas uniforme. Plusspécifiquement, concernant C. parapsilosis, les valeurs de CMI de l'anidulafungine sont plus élevéesque pour les autres espèces de Candida. Une technique standardisée évaluant la sensibilité des espèces de Candida à l'anidulafungine ainsi que leurs concentrations critiques respectives ont été établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Activité in vivo
L'anidulafungine administrée par voie parentérale a été active sur les espèces de Candida chez des modèles de souris et de lapins immunocompétents et immunodéprimés. Le traitement par l'anidulafungine a prolongé la survie et réduit la charge fongique des espèces de Candida dans les organes cibles, déterminée à des intervalles de 24 à 96 heures après l'administration de la dernière dose.
Les infections expérimentales incluaient une infection à C. albicans disséminée chez des lapins neutropéniques, une infection oesophagienne/oropharyngée à C. albicans résistant au fluconazole chez des lapins neutropéniques et une infection disséminée à C. glabrata résistant au fluconazole chez des souris neutropéniques.
Efficacité et sécurité clinique
Candidémie et autres formes de candidoses invasives
La sécurité et l'efficacité de l'anidulafungine ont été évaluées dans une étude pivot de phase III multicentrique internationale, randomisée en double aveugle, menée essentiellement chez des patients non neutropéniques avec une candidémie et chez un nombre limité de patients atteints de candidoses profondes ou d'infections avec abcès en formation. Les patients présentant une endocardite, une ostéomyélite ou une méningite à Candida et ceux avec une infection à C. krusei ont été exclus spécifiquement de l'étude. Les patients ont été randomisés en vue de recevoir de l'anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse (IV) suivie de 100 mg par jour par voie IV) ou du fluconazole (800 mg en dose de charge par voie IV suivie de 400 mg par jour par voie IV) et ils ont été stratifiés en fonction du score APACHE II (≤ 20 et > 20) et de la présence ou de l'absence d'une neutropénie. Le traitement a été administré pendant 14 jours au minimum et 42 jours au maximum.
Les patients des deux bras de l'étude pouvaient passer au fluconazole oral après 10 jours au moins de traitement intraveineux, s'ils pouvaient tolérer la prise de médicaments par voie orale et s'ils avaient été afébriles pendant 24 heures au moins et si l'hémoculture la plus récente était négative à Candidasp.
Les patients qui avaient reçu au moins une dose des médicaments au cours de l'étude et qui avaient une culture, obtenue d'un site normalement stérile, positive à Candida sp. avant l'entrée dans l'étude, ont été inclus dans la population en intention de traiter modifiée (mITT). Dans l'analyse d'efficacité principale, i.e. la réponse globale dans les populations en mITT à la fin du traitement intraveineux, l'anidulafungine a été comparée au fluconazole par une comparaison statistique en deux étapes prédéfinie (non-infériorité puis supériorité). Une réponse globale positive était définie comme une amélioration clinique et une éradication microbiologique. Les patients ont été suivis pendant six semaines après la fin de tous les traitements.
Deux cent cinquante-six patients, âgés de 16 à 91 ans, ont été randomisés et ont reçu au moins une dose du traitement au cours de l'étude. Les espèces les plus souvent isolées à l'inclusion de l'étude étaient C. albicans (63,8 % dans le groupe anidulafungine, 59,3 % dans le groupe fluconazole), suivie par C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) et C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %), avec 20, 13 et 15 isolats des trois dernières espèces respectivement, dans le groupe anidulafungine. La majorité des patients avaient des scores Apache II ≤ 20 et très peu d'entre eux étaient neutropéniques.
Les données d'efficacité globales et dans les différents sous-groupes sont présentées dans le tableau 3ci-dessous.
a Anidulafungine moins fluconazole
b Avec ou sans candidémie concomitante
c Intra-abdominal
d Données présentées pour les patients porteurs d'un seul agent pathogène à l'inclusion.
e Intervalles de confiance à 98,3 %, ajustés post hoc en raison des comparaisons multiples des critères secondaires.
Les taux de mortalité dans les groupes anidulafungine et fluconazole sont présentés ci-dessous dans le tableau 4 :
Données supplémentaires chez les patients neutropéniques
L'efficacité de l'anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse suivie par une dose de 100 mg par jour par voie intraveineuse) chez des patients adultes neutropéniques (définis par une numération absolue des neutrophiles ≤ 500 cellules/mm3, des leucocytes ≤ 500 cellules/mm3 ou considérés par l'investigateur comme neutropéniques à l'inclusion) ayant une candidose invasive confirmée microbiologiquement a été évaluée à partir d'une analyse des données poolées issues de
5 études prospectives (1 étude versus caspofungine et 4 études en ouvert non comparatives). Les
patients ont été traités pendant au moins 14 jours. Chez les patients cliniquement stables, un switch au traitement azolé par voie orale a été autorisé après une période de traitement minimum de 5 à 10 jours d'anidulafungine. Au total, 46 patients ont été inclus dans l'analyse. La majorité des patients présentaient une candidémie seule (84,8 % ; 39/46). Les agents pathogènes les plus couramment isolés à l'inclusion étaient C. tropicalis (34,8 % ; 16/46), C. krusei (19,6 % ; 9/46), C. parapsilosis (17,4 % ; 8/46), C. albicans (15,2 % ; 7/46) et C. glabrata (15,2 % ; 7/46). Le taux de succès global en fin de traitement par voie intraveineuse (critère principal) était de 56,5 % (26/46 patients) et à la fin de traitement était de 52,2 % (24/46 patients). La mortalité toutes causes confondues en fin d'étude (visite de suivi à 6 semaines) était de 45,7 % (21/46 patients).
L'efficacité de l'anidulafungine chez des patients adultes neutropéniques (définis par une numération absolue des neutrophiles ≤ 500 cellules/mm3 à l'inclusion) ayant une candidose invasive a été évaluée dans un essai prospectif, en double aveugle, randomisé et contrôlé. Les patients éligibles ont été traités par anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse suivie de 100 mg par jour par voie intraveineuse) ou par caspofungine (70 mg en dose de charge par voie intraveineuse suivie de 50 mg par jour par voie intraveineuse) (randomisation 2:1). Les patients ont été traités pendant au moins14 jours. Chez les patients cliniquement stables, un switch au traitement azolé par voie orale a été autorisé après au moins 10 jours de traitement à l'étude. Au total, 14 patients neutropéniques ayant unecandidose invasive confirmée microbiologiquement (population en mITT) ont été inclus dans l'étude (11 sous anidulafungine ; 3 sous caspofungine). La majorité des patients avaient uniquement unecandidémie. Les agents pathogènes les plus couramment isolés à l'inclusion étaient C. tropicalis
(4 anidulafungine, 0 caspofungine), C. parapsilosis (2 anidulafungine, 1 caspofungine), C. krusei
(2 anidulafungine, 1 caspofungine) et C. ciferrii (2 anidulafungine, 0 caspofungine). Le taux de succès en fin de traitement par voie intraveineuse (critère principal) était de 72,7 % (8/11 patients) pour l'anidulafungine et de 100,0 % (3/3 patients) pour la caspofungine (différence de -27,3, IC à 95 % : -80,9, 40,3) ; Le taux de succès global à la fin de traitement était de 72,7 % (8/11 patients) pour l'anidulafungine et de 100,0 % (3/3 patients) pour la caspofungine (différence de -27,3, IC à 95 % : -80,9, 40,3). La mortalité toutes causes confondues à la visite de suivi à 6 semaines pour l'anidulafungine (population en mITT) était de 36,4 % (4/11 patients) et de 66,7 % (2/3 patients) pour la caspofungine.
Des patients ayant une candidose invasive confirmée microbiologiquement (population en mITT) et une neutropénie ont été identifiés dans l'analyse des données poolées issues de 4 études prospectivesen ouvert et non comparatives. L'efficacité de l'anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse suivie par une dose de 100 mg par jour par voie intraveineuse) a été évaluée chez 35 patients adultes neutropéniques, définis par une numération absolue des neutrophiles
≤ 500 cellules/mm3 ou des leucocytes ≤ 500 cellules/mm3 pour 22 d'entre eux ou considérés par l'investigateur comme neutropéniques à l'inclusion pour 13 d'entre eux. Tous les patients ont été traités pendant au moins 14 jours. Chez les patients cliniquement stables, un switch au traitement azolé par voie orale a été autorisé après au moins 5 à 10 jours de traitement par anidulafungine. La majorité des patients avaient une candidémie seule (85,7 %). Les agents pathogènes les plus couramment isolés à l'inclusion étaient C. tropicalis (12 patients), C. albicans (7 patients), C. glabrata (7 patients), C. krusei (7 patients) et C. parapsilosis (6 patients). Le taux de succès global à la fin du traitement par voie intraveineuse (critère principal) était de 51,4 % (18/35 patients) et de 45,7 % (16/35 patients) à la fin de traitement. La mortalité toutes causes confondues au Jour 28 était de 28,6 % (10/35 patients).
Les taux de succès global à la fin du traitement par voie intraveineuse et à la fin de traitement étaient tous deux de 53,8 % (7/13 patients) chez les 13 patients considérés par les investigateurs comme neutropéniques à l'inclusion.
Données supplémentaires sur les patients atteints d'infections tissulaires profondes
L'efficacité de l'anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse suivie par une dose de 100 mg par jour par voie intraveineuse) chez des patients adultes ayant une candidose profonde confirmée microbiologiquement a été évaluée à partir d'une analyse des données poolées issues de
5 études prospectives (1 étude comparative et 4 études en ouvert). Les patients ont été traités pendant au moins 14 jours. Dans les 4 études en ouvert, un switch au traitement azolé par voie orale a été
autorisé après au moins 5 à 10 jours de traitement par anidulafungine. Au total, 129 patients ont été inclus dans l'analyse. Vingt-et-un (16,3 %) présentaient une candidémie associée. Le score APACHE II moyen était de 14,9 (intervalle : 2 – 44). Les sites d'infection les plus fréquents incluaient la cavité péritonéale (54,3 % ; 70 sur 129), la voie hépatobiliaire (7,0 % ; 9 sur 129), la cavité pleurale (5,4 % ; 7 sur 129) et le rein (3,1 % ; 4 sur 129). Les agents pathogènes les plus fréquemment isolés dans les tissus profonds à l'inclusion étaient C. albicans (64,3 % ; 83 sur 129), C. glabrata (31,0 % ; 40 sur 129), C. tropicalis (11,6 % ; 15 sur 129) et C. krusei (5,4 % ; 7 sur 129). Le taux de succès global enfin de traitement par voie intraveineuse (critère principal) et à la fin de traitement, ainsi que la mortalité toutes causes confondues à la visite de suivi à 6 semaines sont indiqués dans le tableau 5.
Tableau 5. Taux de succès globala et mortalité toutes causes confondues chez les patients
ayant une candidose profonde – analyse poolée
Population en mITT
% (n/N)
Taux de succès en FT IVb
Général 79,1 (102/129)
Cavité péritonéale 72,9 (51/70)
Voie hépatobiliaire 77,8 (7/9)
Cavité pleurale 85,7 (6/7)
Rein 75,0 (3/4)
Taux de succès en FDTb 72,9 (94/129)
Mortalité globale 31,0 (40/129)
a Le succès de la réponse globale a été défini par le succès de la réponse clinique et microbiologiqueb FTIV, fin du traitement par voie intraveineuse ; FDT, fin de traitement
Population pédiatrique
Une étude internationale prospective non comparative menée en ouvert a évalué la sécurité et l'efficacité de l'anidulafungine chez 68 patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 18 ans souffrant de candidose invasive, y compris de candidémie (CIC). Les patients étaient stratifiés en fonction de l'âge (1 mois à < 2 ans, 2 à < 5 ans et 5 à < 18 ans) et recevaient l'anidulafungine par voie intraveineuse une fois par jour (dose de charge de 3,0 mg/kg le premier jour, suivie d'une dose d'entretien de 1,5 mg/kg par jour) pendant un maximum de 35 jours, avant de passer éventuellement à du fluconazole par voie orale (6 – 12 mg/kg/jour, à raison d'un maximum de 800 mg/jour). Les patients ont été suivis 2 et
6 semaines après la fin du traitement.
Parmi les 68 patients ayant reçu l'anidulafungine, 64 présentaient une infection à Candida confirmée sur le plan microbiologique et ont été évalués pour mesurer l'efficacité dans la population en intention de traiter modifiée (mITT). Dans l'ensemble, 61 patients (92,2 %) présentaient du Candida isolé dans le sang uniquement. Les pathogènes les plus fréquemment isolés étaient Candida albicans (25 patients [39,1 %]), suivi de Candida parapsilosis (17 patients [26,6 %]) et Candida tropicalis (9 patients [14,1 %]). La réponse globale de succès était définie comme une réponse de succès clinique (guérison ou amélioration) et une réponse de succès microbiologique (éradication ou éradication présumée). Les taux de succès global dans la population en mITT sont présentés dans le tableau 6.
IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 % exact pour la proportion binomiale à l'aide de la méthode de Clopper-Pearson ; FTIV = fin du traitement par voie intraveineuse ; FDT = fin de tout traitement ; mITT = intention de traiter modifiée ; N = nombre de sujets dans la population ; n = nombre de sujets obtenant des réponses
Mécanisme d'action
L'anidulafungine est une échinocandine semi-synthétique, un lipopeptide synthétisé à partir d'un produit de fermentation d'Aspergillus nidulans.
L'anidulafungine est un inhibiteur sélectif de la ß-1,3-D glucane synthase, une enzyme présente dans les cellules fongiques mais pas dans les cellules de mammifères, ce qui inhibe la synthèse du ß-1,3-D glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique. L'anidulafungine a montré une activité fongicide contre Candida sp. et une activité contre les sites de prolifération cellulaire active des filaments mycéliens d'Aspergillus fumigatus.
Activité in vitro
In vitro, l'anidulafungine était active sur C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei et C. tropicalis. Concernant la pertinence clinique de ces données, voir le paragraphe « Efficacité et sécurité clinique ».
Des isolats présentant des points chauds de mutation du gène cible ont été associés à des échecs cliniques ou à l'apparition d'infections. La plupart des cas cliniques ont été observés au cours d'un traitement par caspofungine. Néanmoins, lors d'expériences sur l'animal, ces mutations entraînent une résistance croisée aux trois échinocandines et ces isolats sont de fait classifiés comme résistants aux échinocandines jusqu'à l'obtention de données cliniques plus complètes concernant l'anidulafungine.
L'activité in vitro de l'anidulafungine sur les espèces de Candida n'est pas uniforme. Plusspécifiquement, concernant C. parapsilosis, les valeurs de CMI de l'anidulafungine sont plus élevéesque pour les autres espèces de Candida. Une technique standardisée évaluant la sensibilité des espèces de Candida à l'anidulafungine ainsi que leurs concentrations critiques respectives ont été établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
| Tableau 2. Concentrations critiques selon l'EUCAST | ||
| Espèce de Candida | Concentration critique (CMI en mg/l) | |
| ≤S (sensible) | >R (résistante) | |
| Candida albicans | 0,03 | 0,03 |
| Candida glabrata | 0,06 | 0,06 |
| Candida tropicalis | 0,06 | 0,06 |
| Candida krusei | 0,06 | 0,06 |
| Candida parapsilosis | 4 | 4 |
| Autres espèces de Candida1 | Données insuffisantes | |
| 1 Les concentrations critiques non liées à l'espèce ont été déterminées principalement à partir des données PK/PD et sont indépendantes des distributions de CMI des espèces spécifiques de Candida. Elles sont à utiliser uniquement pour les organismes qui n'ont pas de concentrations critiques spécifiques |
||
Activité in vivo
L'anidulafungine administrée par voie parentérale a été active sur les espèces de Candida chez des modèles de souris et de lapins immunocompétents et immunodéprimés. Le traitement par l'anidulafungine a prolongé la survie et réduit la charge fongique des espèces de Candida dans les organes cibles, déterminée à des intervalles de 24 à 96 heures après l'administration de la dernière dose.
Les infections expérimentales incluaient une infection à C. albicans disséminée chez des lapins neutropéniques, une infection oesophagienne/oropharyngée à C. albicans résistant au fluconazole chez des lapins neutropéniques et une infection disséminée à C. glabrata résistant au fluconazole chez des souris neutropéniques.
Efficacité et sécurité clinique
Candidémie et autres formes de candidoses invasives
La sécurité et l'efficacité de l'anidulafungine ont été évaluées dans une étude pivot de phase III multicentrique internationale, randomisée en double aveugle, menée essentiellement chez des patients non neutropéniques avec une candidémie et chez un nombre limité de patients atteints de candidoses profondes ou d'infections avec abcès en formation. Les patients présentant une endocardite, une ostéomyélite ou une méningite à Candida et ceux avec une infection à C. krusei ont été exclus spécifiquement de l'étude. Les patients ont été randomisés en vue de recevoir de l'anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse (IV) suivie de 100 mg par jour par voie IV) ou du fluconazole (800 mg en dose de charge par voie IV suivie de 400 mg par jour par voie IV) et ils ont été stratifiés en fonction du score APACHE II (≤ 20 et > 20) et de la présence ou de l'absence d'une neutropénie. Le traitement a été administré pendant 14 jours au minimum et 42 jours au maximum.
Les patients des deux bras de l'étude pouvaient passer au fluconazole oral après 10 jours au moins de traitement intraveineux, s'ils pouvaient tolérer la prise de médicaments par voie orale et s'ils avaient été afébriles pendant 24 heures au moins et si l'hémoculture la plus récente était négative à Candidasp.
Les patients qui avaient reçu au moins une dose des médicaments au cours de l'étude et qui avaient une culture, obtenue d'un site normalement stérile, positive à Candida sp. avant l'entrée dans l'étude, ont été inclus dans la population en intention de traiter modifiée (mITT). Dans l'analyse d'efficacité principale, i.e. la réponse globale dans les populations en mITT à la fin du traitement intraveineux, l'anidulafungine a été comparée au fluconazole par une comparaison statistique en deux étapes prédéfinie (non-infériorité puis supériorité). Une réponse globale positive était définie comme une amélioration clinique et une éradication microbiologique. Les patients ont été suivis pendant six semaines après la fin de tous les traitements.
Deux cent cinquante-six patients, âgés de 16 à 91 ans, ont été randomisés et ont reçu au moins une dose du traitement au cours de l'étude. Les espèces les plus souvent isolées à l'inclusion de l'étude étaient C. albicans (63,8 % dans le groupe anidulafungine, 59,3 % dans le groupe fluconazole), suivie par C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) et C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %), avec 20, 13 et 15 isolats des trois dernières espèces respectivement, dans le groupe anidulafungine. La majorité des patients avaient des scores Apache II ≤ 20 et très peu d'entre eux étaient neutropéniques.
Les données d'efficacité globales et dans les différents sous-groupes sont présentées dans le tableau 3ci-dessous.
| Tableau 3. Succès global dans la population en mITT : critères principal et secondaires | |||
| Anidulafungine | Fluconazole | Différence a (IC à 95 %) |
|
| Fin du traitement IV (critère principal) |
96/127 (75,6 %) | 71/118 (60,2 %) | 15,42 (3,9-27,0) |
| Candidémie seule | 88/116 (75,9 %) | 63/103 (61,2 %) | 14,7 (2,5- 26,9) |
| Autres sites stériles b | 8/11 (72,7 %) | 8/15 (53,3 %) | - |
| Liquide péritonéal / abcès IA c | 6/8 | 5/8 | |
| Autres | 2/3 | 3/7 | |
| C. albicansd | 60/74 (81,1 %) | 38/61 (62,3 %) | - |
| Espèces non albicans d | 32/45 (71,1 %) | 27/45 (60,0 %) | - |
| Score Apache II ≤ 20 | 82/101 (81,2 %) | 60/98 (61,2 %) | - |
| Score Apache II > 20 | 14/26 (53,8 %) | 11/20 (55,0 %) | - |
| Patients non neutropéniques (taux de polynucléaires neutrophiles > 500/mm3) |
94/124 (75,8 %) | 69/114 (60,5 %) | - |
| Patients neutropéniques (taux de polynucléaires neutrophiles ≤ 500/mm3) |
2/3 | 2/4 | - |
| Autres temps d'évaluation | |||
| Fin de tous les traitements | 94/127 (74,0 %) | 67/118 (56,8 %) | 17,24 (2,9- 31,6)e |
| Suivi à 2 semaines | 82/127 (64,6 %) | 58/118 (49,2 %) | 15,41 (0,4- 30,4)e |
| Suivi à 6 semaines | 71/127 (55,9 %) | 52/118 (44,1 %) | 11,84 (-3,4- 27,0)e |
a Anidulafungine moins fluconazole
b Avec ou sans candidémie concomitante
c Intra-abdominal
d Données présentées pour les patients porteurs d'un seul agent pathogène à l'inclusion.
e Intervalles de confiance à 98,3 %, ajustés post hoc en raison des comparaisons multiples des critères secondaires.
Les taux de mortalité dans les groupes anidulafungine et fluconazole sont présentés ci-dessous dans le tableau 4 :
| Tableau 4. Mortalité | ||
| Anidulafungine | Fluconazole | |
| Mortalité globale pendant l'étude | 29/127 (22,8 %) | 37/118 (31,4 %) |
| Mortalité pendant le traitement | 10/127 (7,9 %) | 17/118 (14,4 %) |
| Mortalité attribuée à une infection à Candida |
2/127 (1,6 %) | 5/118 (4,2 %) |
Données supplémentaires chez les patients neutropéniques
L'efficacité de l'anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse suivie par une dose de 100 mg par jour par voie intraveineuse) chez des patients adultes neutropéniques (définis par une numération absolue des neutrophiles ≤ 500 cellules/mm3, des leucocytes ≤ 500 cellules/mm3 ou considérés par l'investigateur comme neutropéniques à l'inclusion) ayant une candidose invasive confirmée microbiologiquement a été évaluée à partir d'une analyse des données poolées issues de
5 études prospectives (1 étude versus caspofungine et 4 études en ouvert non comparatives). Les
patients ont été traités pendant au moins 14 jours. Chez les patients cliniquement stables, un switch au traitement azolé par voie orale a été autorisé après une période de traitement minimum de 5 à 10 jours d'anidulafungine. Au total, 46 patients ont été inclus dans l'analyse. La majorité des patients présentaient une candidémie seule (84,8 % ; 39/46). Les agents pathogènes les plus couramment isolés à l'inclusion étaient C. tropicalis (34,8 % ; 16/46), C. krusei (19,6 % ; 9/46), C. parapsilosis (17,4 % ; 8/46), C. albicans (15,2 % ; 7/46) et C. glabrata (15,2 % ; 7/46). Le taux de succès global en fin de traitement par voie intraveineuse (critère principal) était de 56,5 % (26/46 patients) et à la fin de traitement était de 52,2 % (24/46 patients). La mortalité toutes causes confondues en fin d'étude (visite de suivi à 6 semaines) était de 45,7 % (21/46 patients).
L'efficacité de l'anidulafungine chez des patients adultes neutropéniques (définis par une numération absolue des neutrophiles ≤ 500 cellules/mm3 à l'inclusion) ayant une candidose invasive a été évaluée dans un essai prospectif, en double aveugle, randomisé et contrôlé. Les patients éligibles ont été traités par anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse suivie de 100 mg par jour par voie intraveineuse) ou par caspofungine (70 mg en dose de charge par voie intraveineuse suivie de 50 mg par jour par voie intraveineuse) (randomisation 2:1). Les patients ont été traités pendant au moins14 jours. Chez les patients cliniquement stables, un switch au traitement azolé par voie orale a été autorisé après au moins 10 jours de traitement à l'étude. Au total, 14 patients neutropéniques ayant unecandidose invasive confirmée microbiologiquement (population en mITT) ont été inclus dans l'étude (11 sous anidulafungine ; 3 sous caspofungine). La majorité des patients avaient uniquement unecandidémie. Les agents pathogènes les plus couramment isolés à l'inclusion étaient C. tropicalis
(4 anidulafungine, 0 caspofungine), C. parapsilosis (2 anidulafungine, 1 caspofungine), C. krusei
(2 anidulafungine, 1 caspofungine) et C. ciferrii (2 anidulafungine, 0 caspofungine). Le taux de succès en fin de traitement par voie intraveineuse (critère principal) était de 72,7 % (8/11 patients) pour l'anidulafungine et de 100,0 % (3/3 patients) pour la caspofungine (différence de -27,3, IC à 95 % : -80,9, 40,3) ; Le taux de succès global à la fin de traitement était de 72,7 % (8/11 patients) pour l'anidulafungine et de 100,0 % (3/3 patients) pour la caspofungine (différence de -27,3, IC à 95 % : -80,9, 40,3). La mortalité toutes causes confondues à la visite de suivi à 6 semaines pour l'anidulafungine (population en mITT) était de 36,4 % (4/11 patients) et de 66,7 % (2/3 patients) pour la caspofungine.
Des patients ayant une candidose invasive confirmée microbiologiquement (population en mITT) et une neutropénie ont été identifiés dans l'analyse des données poolées issues de 4 études prospectivesen ouvert et non comparatives. L'efficacité de l'anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse suivie par une dose de 100 mg par jour par voie intraveineuse) a été évaluée chez 35 patients adultes neutropéniques, définis par une numération absolue des neutrophiles
≤ 500 cellules/mm3 ou des leucocytes ≤ 500 cellules/mm3 pour 22 d'entre eux ou considérés par l'investigateur comme neutropéniques à l'inclusion pour 13 d'entre eux. Tous les patients ont été traités pendant au moins 14 jours. Chez les patients cliniquement stables, un switch au traitement azolé par voie orale a été autorisé après au moins 5 à 10 jours de traitement par anidulafungine. La majorité des patients avaient une candidémie seule (85,7 %). Les agents pathogènes les plus couramment isolés à l'inclusion étaient C. tropicalis (12 patients), C. albicans (7 patients), C. glabrata (7 patients), C. krusei (7 patients) et C. parapsilosis (6 patients). Le taux de succès global à la fin du traitement par voie intraveineuse (critère principal) était de 51,4 % (18/35 patients) et de 45,7 % (16/35 patients) à la fin de traitement. La mortalité toutes causes confondues au Jour 28 était de 28,6 % (10/35 patients).
Les taux de succès global à la fin du traitement par voie intraveineuse et à la fin de traitement étaient tous deux de 53,8 % (7/13 patients) chez les 13 patients considérés par les investigateurs comme neutropéniques à l'inclusion.
Données supplémentaires sur les patients atteints d'infections tissulaires profondes
L'efficacité de l'anidulafungine (200 mg en dose de charge par voie intraveineuse suivie par une dose de 100 mg par jour par voie intraveineuse) chez des patients adultes ayant une candidose profonde confirmée microbiologiquement a été évaluée à partir d'une analyse des données poolées issues de
5 études prospectives (1 étude comparative et 4 études en ouvert). Les patients ont été traités pendant au moins 14 jours. Dans les 4 études en ouvert, un switch au traitement azolé par voie orale a été
autorisé après au moins 5 à 10 jours de traitement par anidulafungine. Au total, 129 patients ont été inclus dans l'analyse. Vingt-et-un (16,3 %) présentaient une candidémie associée. Le score APACHE II moyen était de 14,9 (intervalle : 2 – 44). Les sites d'infection les plus fréquents incluaient la cavité péritonéale (54,3 % ; 70 sur 129), la voie hépatobiliaire (7,0 % ; 9 sur 129), la cavité pleurale (5,4 % ; 7 sur 129) et le rein (3,1 % ; 4 sur 129). Les agents pathogènes les plus fréquemment isolés dans les tissus profonds à l'inclusion étaient C. albicans (64,3 % ; 83 sur 129), C. glabrata (31,0 % ; 40 sur 129), C. tropicalis (11,6 % ; 15 sur 129) et C. krusei (5,4 % ; 7 sur 129). Le taux de succès global enfin de traitement par voie intraveineuse (critère principal) et à la fin de traitement, ainsi que la mortalité toutes causes confondues à la visite de suivi à 6 semaines sont indiqués dans le tableau 5.
Tableau 5. Taux de succès globala et mortalité toutes causes confondues chez les patients
ayant une candidose profonde – analyse poolée
Population en mITT
% (n/N)
Taux de succès en FT IVb
Général 79,1 (102/129)
Cavité péritonéale 72,9 (51/70)
Voie hépatobiliaire 77,8 (7/9)
Cavité pleurale 85,7 (6/7)
Rein 75,0 (3/4)
Taux de succès en FDTb 72,9 (94/129)
Mortalité globale 31,0 (40/129)
a Le succès de la réponse globale a été défini par le succès de la réponse clinique et microbiologiqueb FTIV, fin du traitement par voie intraveineuse ; FDT, fin de traitement
Population pédiatrique
Une étude internationale prospective non comparative menée en ouvert a évalué la sécurité et l'efficacité de l'anidulafungine chez 68 patients pédiatriques âgés de 1 mois à < 18 ans souffrant de candidose invasive, y compris de candidémie (CIC). Les patients étaient stratifiés en fonction de l'âge (1 mois à < 2 ans, 2 à < 5 ans et 5 à < 18 ans) et recevaient l'anidulafungine par voie intraveineuse une fois par jour (dose de charge de 3,0 mg/kg le premier jour, suivie d'une dose d'entretien de 1,5 mg/kg par jour) pendant un maximum de 35 jours, avant de passer éventuellement à du fluconazole par voie orale (6 – 12 mg/kg/jour, à raison d'un maximum de 800 mg/jour). Les patients ont été suivis 2 et
6 semaines après la fin du traitement.
Parmi les 68 patients ayant reçu l'anidulafungine, 64 présentaient une infection à Candida confirmée sur le plan microbiologique et ont été évalués pour mesurer l'efficacité dans la population en intention de traiter modifiée (mITT). Dans l'ensemble, 61 patients (92,2 %) présentaient du Candida isolé dans le sang uniquement. Les pathogènes les plus fréquemment isolés étaient Candida albicans (25 patients [39,1 %]), suivi de Candida parapsilosis (17 patients [26,6 %]) et Candida tropicalis (9 patients [14,1 %]). La réponse globale de succès était définie comme une réponse de succès clinique (guérison ou amélioration) et une réponse de succès microbiologique (éradication ou éradication présumée). Les taux de succès global dans la population en mITT sont présentés dans le tableau 6.
| Tableau 6. Résumé de la réponse globale de succès par tranche d'âge, population en mITT | |||||
| Réponse globale de succès, n (%) | |||||
| Point-temps | Réponse globale |
1 mois à < 2 ans (N = 16) n (n/N, %) |
2 à< 5 ans (N = 18) n (n/N, %) |
5 à < 18 ans (N = 30) n (n/N, %) |
Global (N = 64) n (n/N, %) |
| FTIV | Succès | 11 (68,8) | 14 (77,8) | 20 (66,7) | 45 (70,3) |
| IC à 95 % | (41,3 ; 89,0) | (52,4 ; 93,6) | (47,2 ; 82,7) | (57,6 ; 81,1) | |
| FDT | Succès | 11 (68,8) | 14 (77,8) | 21 (70,0) | 46 (71,9) |
| IC à 95 % | (41,3 ; 89,0) | (52,4 ; 93,6) | (50,6 ; 85,3) | (59,2 ; 82,4) | |
| Suivi à 2 semaines |
Succès | 11 (68,8) | 13 (72,2) | 22 (73,3) | 46 (71,9) |
| IC à 95 % | (41,3 ; 89,0) | (46,5 ; 90,3) | (54,1 ; 87,7) | (59,2 ; 82,4) | |
| Suivi à 6 semaines |
Succès | 11 (68,8) | 12 (66,7) | 20 (66,7) | 43 (67,2) |
| IC à 95 % | (41,3 ; 89,0) | (41,0 ; 86,7) | (47,2 ; 82,7) | (54,3 ; 78,4) | |
IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 % exact pour la proportion binomiale à l'aide de la méthode de Clopper-Pearson ; FTIV = fin du traitement par voie intraveineuse ; FDT = fin de tout traitement ; mITT = intention de traiter modifiée ; N = nombre de sujets dans la population ; n = nombre de sujets obtenant des réponses
Source : EMA
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Source : BDPM
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