Amvuttra 25 mg, solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux, Code ATC : N07XX18
Mécanisme d'action
Amvuttra contient du vutrisiran, un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) double brin, stabilisé chimiquement, qui cible spécifiquement les ARN messagers (ARNm) mutés et sauvages de la transthyrétine (TTR) et qui est lié de manière covalente à un ligand contenant trois résidus de N-acétylgalactosamine (GalNAc) permettant de délivrer le pARNi aux hépatocytes.
Grâce à un processus naturel appelé interférence par ARN (ARNi), le vutrisiran provoque la dégradation catalytique de l'ARNm de la TTR dans le foie, ce qui entraîne une diminution des taux sériques de protéine TTR mutée et sauvage.
Effets pharmacodynamiques
Le taux sérique moyen de TTR était réduit dès le jour 22, avec une réduction moyenne de la TTR de 73 %, proche de l'état d'équilibre, à la semaine 6. Avec des doses répétées de 25 mg tous les 3 mois, les réductions moyennes du taux sérique de TTR après 9 et 18 mois de traitement étaient de 83 % et 88 %,
respectivement. Des réductions similaires de taux de TTR ont été observées indépendamment du génotype (V30M ou non V30M), de la prise antérieure d'un stabilisateur de TTR, du poids, du sexe, de l'âge ou de l'origine ethnique.
La TTR sérique est un transporteur de la protéine 4 de liaison au rétinol, qui est le principal transporteur de la vitamine A dans le sang. Amvuttra a réduit les taux de vitamine A avec des réductions moyennes maximales et minimales à l'état d'équilibre de 70 % et 63 %, respectivement (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité d'Amvuttra a été évaluée dans une étude clinique internationale, randomisée et en ouvert (HELIOS-A) chez des patients adultes atteints d'amylose hATTR avec polyneuropathie. Les patients ont été randomisés selon une proportion de 3:1 pour recevoir 25 mg d'Amvuttra (N = 122) par voie sous-cutanée une fois tous les 3 mois, ou 0,3 mg/kg de patisiran (N = 42) par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines. La période de traitement de l'étude s'est déroulée sur 18 mois avec deux analyses, à 9 et 18 mois. Quatre-vingt-dix-sept pour cent (97 %) des patients traités par Amvuttra ont terminé au moins 18 mois des traitements attribués (vutrisiran ou patisiran). Les évaluations de l'efficacité étaient basées sur une comparaison entre le bras vutrisiran de l'étude et un groupe placebo externe (bras placebo de l'étude de phase 3 APOLLO) composé d'une population similaire de patients atteints d'amylose hATTR avec polyneuropathie. L'évaluation de la non-infériorité de la réduction du taux sérique de TTR était basée sur la comparaison entre le bras vutrisiran et le bras patisiran au sein de l'étude.
Parmi les patients ayant reçu Amvuttra, l'âge médian des patients à l'entrée dans l'étude était de 60 ans (intervalle de 34 à 80 ans), 38 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et 65 % des patients étaient des hommes. Vingt-deux (22) variants différents de la TTR étaient représentés : V30M (44 %), T60A
(13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R (4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) et Autres (18 %). Vingt pour cent (20 %) des patients présentaient le génotype V30M et des symptômes d'apparition précoce
(< 50 ans). À l'entrée dans l'étude, 69 % des patients étaient atteints d'une maladie de stade 1 (capacité ambulatoire non altérée ; neuropathie sensitive et motrice légère autonome des membres inférieurs) et 31 % étaient atteints d'une maladie de stade 2 (aide à la marche nécessaire, déficience modérée des membres inférieurs, des membres supérieurs et du tronc). Il n'y avait pas de patients atteints d'une maladie de stade 3. Soixante-et-un pour cent (61 %) des patients avaient déjà été traités par des stabilisateurs de tétramère de TTR. Selon la classification de l'insuffisance cardiaque de la New York Heart Association (NYHA), 9 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque de classe I et 35 % présentaient une insuffisance cardiaque de classe II. Trente-trois pour cent (33 %) des patients remplissaient les critères prédéfinis d'atteinte cardiaque (définie comme une épaisseur de la paroi du ventricule gauche (VG) ≥ 13 mm à l'entrée dans l'étude, sans antécédents d'hypertension ou de valvulopathie aortique).
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le changement à 18 mois par rapport à sa valeur initiale du score modifié de déficience neuropathique mNIS+7 (modified Neuropathy Impairment Score). Ce critère d'évaluation est une mesure composite de la neuropathie motrice, sensitive et autonome comprenant des évaluations de la force motrice et des réflexes, des tests sensitifs quantitatifs, des études sur la conduction nerveuse, et de la tension artérielle orthostatique, avec un score allant de 0 à 304 points, où un score croissant indique une aggravation de la déficience.
Le changement, par rapport à sa valeur initiale, du score total au questionnaire de Norfolk sur la qualité de vie dans la neuropathie diabétique (QdV-ND) a été évalué comme un critère secondaire. Le questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk (résultats déclarés par le patient) comprend des domaines relatifs aux petites fibres, aux grosses fibres, à la fonction nerveuse autonome, aux symptômes de polyneuropathie et aux activités de la vie quotidienne, le score total allant de - 4 à 136, où un score croissant indique une détérioration de la qualité de vie.
Les autres critères d'évaluation secondaires comprenaient la vitesse de marche (test de marche de
10 mètres), l'état nutritionnel (IMCm) et l'aptitude à accomplir les activités de la vie quotidienne et à
participer à la vie sociale (selon l'échelle d'incapacité globale de Rasch [R-ODS]), selon les déclarations des patients.
Le traitement par Amvuttra dans l'étude HELIOS-A a montré des améliorations statistiquement significatives de tous les critères d'évaluation (Tableau 2 et Figure 1) mesurés entre l'entrée dans l'étude et les 9^e et 18^e mois, par rapport au groupe placebo externe de l'étude APOLLO (tous
p < 0,0001).
La réduction moyenne en pourcentage du taux de TTR jusqu'au 18^e mois était de 84,7 % pour le vutrisiran et de 80,6 % pour le patisiran. Le pourcentage de réduction des taux sériques de TTR dans le groupe vutrisiran était non inférieur (selon les critères prédéfinis) à celui du groupe patisiran au sein de l'étude jusqu'au 18^e mois, avec une différence médiane de 5,3 % (IC à 95 % : 1,2 %, 9,3 %).
Tableau 2 : Résumé des résultats d'efficacité clinique de l'étude HELIOS-A

Critère d'évaluationa	Référence, moyenne (E-T)		Évolution par rapport à la référence, moyenne des MC (ETM)		Amvuttra -placebob Différence entre les traitements, moyenne des MC (IC à 95 %)	Valeur p
	Amvuttra N = 122	Placebob N = 77	Amvuttra	Placebob
9e mois
mNIS+7c	60,6 (36,0)	74,6 (37,0)	-2,2 (1,4)	14,8 (2,0)	-17,0 (-21,8 ; -12,2)	p < 0,0001
QdV-ND de Norfolkc	47,1 (26,3)	55,5 (24,3)	-3,3 (1,7)	12,9 (2,2)	-16,2 (-21,7 ; -10,8)	p < 0,0001
Test de marche sur 10 mètres (m/s)d	1,01 (0,39)	0,79 (0,32)	0 (0,02)	-0,13 (0,03)	0,13 (0,07 ; 0,19)	p < 0,0001
18e mois
mNIS+7c	60,6 (36,0)	74,6 (37,0)	-0,5 (1,6)	28,1 (2,3)	-28,5 (-34,0 ; -23,1)	p < 0,0001
QdV-ND de Norfolkc	47,1 (26,3)	55,5 (24,3)	-1,2 (1,8)	19,8 (2,6)	-21.0 (-27,1 ; -14,9)	p < 0,0001
Test de marche sur 10 mètres (m/s)d	1,01 (0,39)	0,79 (0,32)	-0,02 (0,03)	-0,26 (0,04)	0,24 (0,15 ; 0,33)	p < 0,0001
IMCme	1057,5 (233,8)	989,9 (214,2)	25,0 (9,5)	-115,7 (13,4)	140,7 (108,4 ; 172,9)	p < 0,0001
R-ODSf	34,1 (11,0)	29,8 (10,8)	-1,5 (0,6)	-9,9 (0,8)	8,4 (6,5 ; 10,4)	p < 0,0001

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; moyenne des MC = moyenne des moindres carrés ; IMCm = indice de masse corporelle modifié ; mNIS = modified Neuropathy Impairment Score ; (score de déficience neuropathique modifié) ; QoL-ND = Quality of Life - Diabetic Neuropathy (Qualité de vie – Neuropathie diabétique) ; E-T = écart type ; ETM = erreur type de la moyenne
^a Tous les critères d'évaluation du 9^e mois ont été analysés à l'aide de l'analyse de covariance (ANCOVA) avec la méthode d'imputation multiple (IM) et tous les critères d'évaluation du 18^e mois ont été analysés à l'aide du modèle à effets mixtes à mesures répétées (mixed effect model repeated measures, MMRM)
^b Groupe placebo externe de l'étude contrôlée randomisée APOLLO
^c Un nombre moins élevé indique une déficience moindre/la présence de symptômes moins nombreux
^d Un nombre plus élevé indique une incapacité moindre/déficience moindre
^e IMCm : indice de masse corporelle (IMC ; kg/m²) multiplié par l'albumine sérique (g/L) ; un nombre plus élevé indique un meilleur état nutritionnel.
^f Un nombre plus élevé indique une incapacité moindre/déficience moindre.
Figure 1 : Évolution du score mNIS+7 par rapport à l'entrée dans l'étude (9^e et 18^e mois)
28,1 2,3
Placebo^a
14,8 2,0
-28,5
(IC à 95 % : -34,0, -23,1)
p 6,5x10^-20
17,0
(IC à 95 % : -21,8, -12,2)
p
3,5x10^-12
Amvuttra
-0,5 1,6
-2,2 1,4
Entrée dans l'étude 9^e mois 18^e mois
N évaluable
Placebo^a
Amvuttr
Une diminution du score mNIS+7 indique une amélioration
∆ indique la différence entre les groupes de traitement, représentée par la différence de moyenne des MC (IC à 95 %) pour AMVUTTRA - placebo externe.
Tous les critères d'évaluation du 9^e mois ont été analysés à l'aide de l'analyse de la covariance (ANCOVA) avec la méthode d'imputation multiple (IM) et tous les critères d'évaluation du 18^e mois ont été analysés à l'aide du modèle à effets mixtes à mesures répétées (MMRM)
^a Groupe placebo externe de l'étude contrôlée randomisée APOLLO
Par rapport au placebo, les patients recevant Amvuttra ont connu des bénéfices similaires au niveau du score total mNIS+7 et du questionnaire de qualité de vie QdV-ND de Norfolk aux 9^e et 18^e mois dans tous les sous-groupes, y compris pour l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'origine géographique, le score sur l'échelle de déficience neurologique NIS, le génotype V30M, la prise antérieure d'un stabilisateur de TTR, le stade de la maladie et les patients présentant ou non des critères prédéfinis d'atteinte cardiaque.
La fraction N-terminale du peptide natriurétique de type B (NT-proBNP) est un biomarqueur pronostique de dysfonction cardiaque. Les valeurs à l'entrée dans l'étude du NT-proBNP (moyenne géométrique) étaient de 273 ng/L et 531 ng/L chez les patients traités par Amvuttra et par le placebo, respectivement. Au 18^e mois, la moyenne géométrique des taux de NT-proBNP a diminué de 6 % chez les patients sous Amvuttra, alors qu'une augmentation de 96 % a été observée chez les patients sous placebo.
Les échocardiogrammes évalués de façon centralisée ont montré des modifications de l'épaisseur de la paroi du VG (différence de moyenne des MC : -0,18 mm [IC à 95 % : -0,74 ; 0,38]) et de la déformation longitudinale (différence de moyenne des MC : -0,4 % [IC à 95 % : -1,2 ; 0,4]) avec le traitement par Amvuttra par rapport au placebo.
Malgré les valeurs observées pour le NT-proBNP et l'épaisseur de la paroi du VG, un bénéfice clinique en ce qui concerne la cardiomyopathie reste à confirmer.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le vutrisiran dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en cas d'amylose hATTR (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).