Amlodipine (bésilate) 5 mg + ramipril 10 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur de l'enzyme de conversion et inhibiteur calcique, code ATC : C09 BB07.

Ramipril

Mécanisme d'action

Le ramiprilate, le métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibe l'enzyme dipeptidylcarboxypeptidase I (synonymes : enzyme de conversion de l'angiotensine ; kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzyme catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, une molécule vasoconstrictrice active, ainsi que la dégradation de la bradykinine, un vasodilatateur actif. La réduction de la formation d'angiotensine II et l'inhibition de la dégradation de la bradykinine entraînent une vasodilatation.

Comme l'angiotensine II stimule également la libération d'aldostérone, le ramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion d'aldostérone. La réponse moyenne à une monothérapie avec un IEC est plus faible chez les patients hypertendus à peau noire (Afro-Antillais) (généralement une population hypertendue à faible taux de rénine) que chez les autres patients.

Effets pharmacodynamiques

Propriétés antihypertensives :

L'administration de ramipril produit une réduction marquée de la résistance artérielle périphérique. On n'observe généralement aucun changement majeur du débit plasmatique rénal et du taux de filtration glomérulaire. L'administration de ramipril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle en décubitus dorsal et en position debout, sans augmentation compensatrice de la fréquence cardiaque. Chez la majorité des patients, le début de l'effet antihypertenseur d'une administration unique apparaît 1 à 2 heures après l'administration orale. L'effet maximal d'une administration unique est généralement atteint 3 à 6 heures après l'administration orale. L'effet antihypertenseur d'une dose unique dure généralement 24 heures.

L'effet antihypertenseur maximal d'un traitement continu avec du ramipril apparaît généralement après 3 à 4 semaines. Il a été démontré que l'effet antihypertenseur persiste lors d'un traitement de longue durée de 2 ans. L'arrêt brutal du ramipril n'entraîne pas d'augmentation rebond rapide et excessive de la pression sanguine.

Efficacité et sécurité clinique

Prévention cardiovasculaire

Dans une étude préventive contrôlée par placebo (étude HOPE), le ramipril a été ajouté à un traitement standard chez plus de 9.200 patients. L'étude a inclus des patients présentant une augmentation du risque de maladie cardiovasculaire à cause soit d'une maladie cardiovasculaire athérothrombotique (antécédent de coronaropathie, d'accident vasculaire cérébral ou de maladie vasculaire périphérique), soit d'un diabète sucré avec au moins un facteur de risque supplémentaire (microalbuminurie documentée, hypertension, taux élevé de cholestérol total, taux bas de cholestérol à lipoprotéines de haute densité ou tabagisme).

L'étude a montré que le ramipril réduit de manière statistiquement significative l'incidence des infarctus du myocarde, des décès cardiovasculaires et des accidents vasculaires cérébraux, que ces critères soient évalués individuellement ou qu'ils soient combinés (critères principaux combinés).

<table> <tbody><tr> <td colspan="5"> Tableau 1. Étude HOPE : Principaux résultats </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Ramipril % </td> <td> Placebo % </td> <td> Risque relatif (intervalle de confiance à 95%) </td> <td> valeur de p </td> </tr> <tr> <td> Tous les patients </td> <td> n=4.645 </td> <td> N=4.652 </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Événements primaires combinés </td> <td> 14,0 </td> <td> 17,8 </td> <td> 0,78 (0,70-0,86) </td> <td> &lt;0,001 </td> </tr> <tr> <td> Infarctus du myocarde </td> <td> 9,9 </td> <td> 12,3 </td> <td> 0,80 (0,70-0,90) </td> <td> &lt;0,001 </td> </tr> <tr> <td> Décès de causes cardiovasculaires </td> <td> 6,1 </td> <td> 8,1 </td> <td> 0,74 (0,64-0,87) </td> <td> &lt;0,001 </td> </tr> <tr> <td> Accident vasculaire cérébral </td> <td> 3,4 </td> <td> 4,9 </td> <td> 0,68 (0,56-0,84) </td> <td> &lt;0,001 </td> </tr> <tr> <td> Critères d'évaluation secondaires </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Décès toutes causes confondues </td> <td> 10,4 </td> <td> 12,2 </td> <td> 0,84 (0,75-0,95) </td> <td> 0,005 </td> </tr> <tr> <td> Nécessité de revascularisation </td> <td> 16,0 </td> <td> 18,3 </td> <td> 0,85 (0,77-0,94) </td> <td> 0,002 </td> </tr> <tr> <td> Hospitalisation pour angor instable </td> <td> 12,1 </td> <td> 12,3 </td> <td> 0,98 (0,87-1,10) </td> <td> NS </td> </tr> <tr> <td> Hospitalisation pour insuffisance cardiaque </td> <td> 3,2 </td> <td> 3,5 </td> <td> 0,88 (0,70-1,10) </td> <td> 0,25 </td> </tr> <tr> <td> Complications liées au diabète </td> <td> 6,4 </td> <td> 7,6 </td> <td> 0,84 (0,72-0,98) </td> <td> 0,03 </td> </tr> </tbody></table>

L'étude MICRO-HOPE, une sous-étude prédéfinie de HOPE, a examiné l'effet de l'ajout de ramipril 10 mg au protocole médical actuel, par rapport au placebo, chez 3 577 patients âgés d'au moins 55 ans (sans limite supérieure d'âge) ; la majorité de ces patients présentaient un diabète de type 2 (et au moins un autre facteur de risque CV), avec une pression artérielle normale ou une hypertension.

L'analyse primaire a montré que 117 participants (6,5 %) sous ramipril et 149 (8,4 %) sous placebo ont développé une néphropathie franche, ce qui correspond à une RRR de 24 % ; IC de 95 % [3-40], p=0,027.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Deux vastes études contrôlées randomisées (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) ont évalué l'utilisation d'un IEC associé à un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant un antécédent de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou un diabète de type 2 accompagné de signes d'insuffisance organique terminale. VA NEPHRON-D était une étude menée chez des patients ayant un diabète de type 2 et une néphropathie diabétique.

Ces études n'ont démontré aucun effet bénéfique significatif sur les critères rénaux et/ou cardiovasculaires et la mortalité, tandis qu'un risque majoré d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension était observé comparé à la monothérapie. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d'autres IEC et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être utilisés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) était une étude conçue pour évaluer le bénéfice de l'adjonction de l'aliskirène à une thérapie standard par IEC ou antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients ayant un diabète de type 2 et une insuffisance rénale chronique, une maladie cardiovasculaire, ou les deux. L'étude a été arrêtée prématurément en raison d'un risque majoré d'effets indésirables. Le décès cardiovasculaire et l'accident vasculaire cérébral étaient tous deux numériquement plus fréquents dans le groupe aliskirène comparé au groupe placebo, et les événements indésirables et événements indésirables graves d'intérêt (hyperkaliémie, hypotension et insuffisance rénale) ont été plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskirène que dans le groupe placebo.

Amlodipine

Mécanisme d'action

L'amlodipine est un inhibiteur de l'influx d'ions calcium du groupe de la dihydropyridine (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium) et de l'influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et les muscles lisses vasculaires.

Le mécanisme de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l'amlodipine soulage l'angor n'a pas été entièrement déterminé, mais l'amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux actions suivantes :

1. L'amlodipine dilate les artérioles périphériques et par conséquent réduit la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle le cœur agit. Dans la mesure où la fréquence cardiaque reste stable, cette réduction du travail du cœur diminue la consommation d'énergie myocardique et les besoins en oxygène.

2. Le mécanisme d'action de l'amlodipine implique aussi probablement la dilatation des principales artères coronaires et artérioles coronaires, dans les régions normales et ischémiques. Cette dilatation augmente la délivrance d'oxygène au myocarde chez les patients présentant un spasme des artères coronaires (angor de Prinzmetal).

Chez les patients hypertendus, l'administration en une prise unique journalière apporte des réductions cliniquement significatives de la pression artérielle à la fois en décubitus dorsal et en position debout pendant un intervalle de 24 heures. Grâce au délai d'action lent, une hypotension aiguë n'est pas associée à l'administration d'amlopidine.

L'amlopidine n'a pas été associée à des effets métaboliques indésirables ou des changements des lipides plasmatiques, et convient aux patients atteints d'asthme, de diabète et de goutte.

Utilisation chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque

Dans une étude à long terme contrôlée contre placebo (PRAISE-2) de l'amlodipine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classes NYHA III et IV, sans symptômes cliniques ou résultats objectifs suggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, sous doses stables d'IEC, de digitaliques, et de diurétiques, l'amlodipine n'avait aucun effet sur la mortalité cardiovasculaire totale. Dans cette même population, l'amlodipine a été associée à une augmentation des notifications d'œdèmes pulmonaires.

Des études hémodynamiques et des études contrôlées basées sur des épreuves d'effort menées chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classes NYHA II-IV ont montré que l'amlodipine n'entraînait aucune détérioration clinique de la tolérance à l'effort, de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classes NYHA III-IV recevant de la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA a montré que l'amlodipine n'entraînait pas d'augmentation du risque de mortalité ou de mortalité et de morbidité combinées avec l'insuffisance cardiaque.

Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2) sur Istin chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classes NYHA III et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifs suggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des doses stables d'inhibiteurs de l'ECA, de digitaliques et de diurétiques, l'amlodipine n'a eu aucun effet sur la mortalité cardio-vasculaire totale. Dans cette même population, Istin était associé à une augmentation des notifications d'œdèmes pulmonaires.

Étude sur le traitement préventif de l'insuffisance cardiaque (Traitement to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT)

Une étude en double aveugle randomisée, l'étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), portant sur la morbidité et la mortalité a été réalisée pour comparer des traitements récents : amlodipine 2,5 à 10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril 10 à 40 mg/jour (inhibiteur de l'ECA) comme traitement de première ligne par rapport à un diurétique thiazidique, la chlortalidone à la dose de 12,5 à 25 mg/jour dans l'hypertension légère à modérée.

Au total, 33.357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une moyenne de 4,9 ans. Les patients présentaient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire, notamment : antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (plus de 6 mois avant l'inclusion) ou documentation d'autres maladies cardio-vasculaires athéroscléreuses (au total 51,5 %), diabète de type 2 (36,1 %), cholestérol HDL < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), tabagisme actuel (21,9 %).

Le critère d'évaluation principal composite regroupait les coronaropathies fatales ou l'infarctus du myocarde non fatal. Il n'a été observé aucune différence significative au niveau du critère principal entre le traitement à base d'amlopidine et le traitement à base de chlortalidone : RR 0,98 IC 95% (0,90-1,07) p=0,65. Parmi les critères secondaires, l'incidence de l'insuffisance cardiaque (élément d'un critère cardio-vasculaire composite) a été significativement supérieure dans le groupe amlodipine par rapport au groupe chlortalidone (10,2 % versus 7,7 % ; RR : 1,38 ; IC à 95 % [1,25 à 1,52] ; p < 0,001). Cependant, il n'a été observé aucune différence significative dans la mortalité de toute cause entre le traitement à base d'amlopidine et le traitement à base de chlortalidone : RR 0,96 ; IC 95% [0,89-1,02] ; p=0,20.