Amlodipine (bésilate) 5 mg + périndopril tert-butylamine 4 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion et inhibiteurs calciques, code ATC : C09BB04.

Perindopril

Mécanisme d'action

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine l en angiotensine II (enzyme de conversion de l'angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine l en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L'inhibition de l'ECA induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'ECA inactive la bradykinine, l'inhibition de l'ECA conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulants (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition de l'ECA in vitro.

Efficacité et sécurité clinique

Hypertension

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé. L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de l'ordre de 87-100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pression artérielle.

Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.

Patients atteints d'une maladie coronaire stable

L'étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) (n = 6110) ou sous placebo (n = 6108). Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêtabloquants.

Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par le périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (réduction du risque relatif de 20 %, IC 95 % [9,4 ; 28,6] - p < 0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 %, correspondant à une RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] - p < 0,001) du critère principal, a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

Données d'études cliniques sur le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Amlodipine

Mécanisme d'action

L'amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (bloqueur du canal calcique lent ou inhibiteur calcique) et inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire.

Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l'amlodipine agit sur l'angor n'a pas été complètement déterminé, néanmoins l'amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux mécanismes d'actions suivants :

• L'amlodipine dilate les artérioles périphériques et par conséquent réduit la résistance périphérique totale (post-charge) contre laquelle le coeur travaille. Ceci s'accompagne d'une baisse de la consommation énergétique du myocarde et de ces besoins en oxygène, tant que la fréquence cardiaque reste stable.

• Le mécanisme d'action de l'amlodipine implique probablement également la vasodilatation des artères principales et des artérioles coronaires, à la fois dans les régions saines et dans les régions ischémiques. Cette dilatation augmente l'apport myocardique en oxygène chez les patients présentant des spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetal ou divers types d'angor).

Chez les patients hypertendus, l'administration en une prise unique journalière permet d'obtenir des réductions cliniquement significatives de la pression artérielle, en position couchée ou debout pendant un intervalle de 24 heures. Grâce au délai d'action lent, une hypotension aiguë n'est pas associée à l'administration d'amlopidine.

Chez les patients atteints d'angor, l'administration en une prise unique journalière d'amlopidine augmente la durée totale de l'effort, le délai d'apparition de l'angor et le délai d'apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminue à la fois la fréquence des crises angineuses et la consommation de comprimés de trinitrate de glycéryle.

L'amlopidine n'a pas été associée à des effets métaboliques indésirables ou des changements des lipides plasmatiques, et convient aux patients atteints d'asthme, de diabète et de goutte.

Efficacité et sécurité clinique

Utilisation chez les patients atteints de coronaropathie

L'efficacité de l'amlopidine pour la prévention des événements cliniques chez les patients atteints de coronaropathies a été évaluée au cours d'une étude indépendante, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo menée chez 1997 patients : l'étude CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, comparaison de l'amlopidine et de l'énalapril dans la limitation des épisodes de thrombose). Parmi ces patients, 663 ont été traités par de l'amlodipine 5-10 mg, 673 ont été traités par de l'énalapril 10-20 mg, et 655 ont reçu le placebo, en complément d'un traitement standard par les statines, les bêtabloquants, les diurétiques et l'aspirine pendant deux ans. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 1. Les résultats indiquent que le traitement par l'amlodipine a été associé à un nombre moins important d'hospitalisations pour angor et de procédures de revascularisation chez des patients atteints de coronaropathies.

Tableau 1. Incidence des critères d'évaluation cliniques significatifs de l'étude CAMELOT

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="3"> Taux d'événements cardio-vasculaires, nombre (%) </td> <td colspan="2"> Amlopidine versus Placebo </td> </tr> <tr> <td> Critère d'évaluation </td> <td> Amlopidine </td> <td> Placebo </td> <td> Enalapril </td> <td> Risque relatif (95% IC) </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> Critère principal </td> </tr> <tr> <td> Evénements indésirables cardio-vasculaires </td> <td> 110 (16,6) </td> <td> 151 (23,1) </td> <td> 136 (20,2) </td> <td> 0,69 (0,54-0,88) </td> <td> 0,003 </td> </tr> <tr> <td colspan="6"> Composants individuels </td> </tr> <tr> <td> Revascularisation coronaire </td> <td> 78 (11,8) </td> <td> 103 (15,7) </td> <td> 95 (14,1) </td> <td> 0,73 (0,54-0,98) </td> <td> 0,03 </td> </tr> <tr> <td> Hospitalisation pour angor </td> <td> 51 (7,7) </td> <td> 84 (12,8) </td> <td> 86 (12,8) </td> <td> 0,58 (0,41-0,82) </td> <td> 0,002 </td> </tr> <tr> <td> IDM non fatal </td> <td> 14 (2,1) </td> <td> 19 (2,9) </td> <td> 11 (1,6) </td> <td> 0,73 (0,37-1,46) </td> <td> 0,37 </td> </tr> <tr> <td> AVC ou AIT </td> <td> 6 (0,9) </td> <td> 12 (1,8) </td> <td> 8 (1,2) </td> <td> 0,50 (0,19-1,32) </td> <td> 0,15 </td> </tr> <tr> <td> Mortalité cardiovasculaire </td> <td> 5 (0,8) </td> <td> 2 (0,3) </td> <td> 5 (0,7) </td> <td> 2,46 (0,48-12,7) </td> <td> 0,27 </td> </tr> <tr> <td> Hospitalisation pour ICC </td> <td> 3 (0,5) </td> <td> 5 (0,8) </td> <td> 4 (0,6) </td> <td> 0,59 (0,14-2,47) </td> <td> 0,46 </td> </tr> <tr> <td> Réanimation après arrêt cardiaque </td> <td> 0 </td> <td> 4 (0,6) </td> <td> 1 (0,1) </td> <td> NA </td> <td> 0,04 </td> </tr> <tr> <td> Apparition d'une maladie vasculaire périphérique </td> <td> 5 (0,8) </td> <td> 2 (0,3) </td> <td> 8 (1,2) </td> <td> 2,6 (0,50-13,4) </td> <td> 0,24 </td> </tr> </tbody></table>

Abréviations : ICC, insuffisance cardiaque congestive ; IC, intervalle de confiance ; IDM, infarctus du myocarde ; AIT, accidents ischémiques transitoires, AVC, accident vasculaire cérébral.

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque

Des études hémodynamiques et des études contrôlées basées sur des épreuves d'effort menées chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe NYHA II-IV ont montré que l'amlodipine n'entraînait aucune détérioration clinique de la tolérance à l'effort, de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III-IV recevant de la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l'ECA a montré que l'amlodipine n'entraînait pas d'augmentation du risque de mortalité ou de mortalité et de morbidité combinées avec l'insuffisance cardiaque.

Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2) sur l'amlodipine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe NYHA III et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifs suggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des doses stables d'inhibiteurs de l'ECA, de digitaliques et de diurétiques, l'amlodipine n'a eu aucun effet sur la mortalité cardio-vasculaire totale. Dans cette même population, l'amlodipine a été associée à une augmentation des notifications d'oedème pulmonaire.

Étude sur le traitement préventif de l'insuffisance cardiaque (ALLHAT)

Une étude randomisée en double aveugle de morbi-mortalité appelée the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a été conduite pour comparer les effets de nouvelles substances : l'amlodipine 2,5-10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou du lisinopril 10-40 mg/jour (inhibiteur de l'enzyme de conversion) en traitement de première intention, par rapport à un diurétique thiazidique, la chlortalidone à la dose de 12,5-25 mg/jour chez des patients atteints d'hypertension artérielle légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients avaient au moins un facteur de risque de coronaropathie additionnel incluant un antécédent d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral plus de six mois avant l'inclusion ou d'une autre maladie cardiovasculaire liée à l'arthérosclérose (51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dL (11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), un tabagisme (21,9 %).

Le critère principal était une composante de décès d'origine coronaire ou d'infarctus du myocarde non fatal. L'étude n'a pas montré de différence significative sur le critère principal entre le traitement à base d'amlopidine et le traitement à base de chlortalidone : RR : 0,98 ; IC à 95 % (0,90 à 1,07) ; p = 0,65. Parmi les critères secondaires, l'incidence de l'insuffisance cardiaque (composant d'un critère composite cardiovasculaire combiné) a été significativement supérieure dans le groupe de l'amlodipine par rapport au groupe de la chlortalidone (10,2 % versus 7,7 % ; RR : 1,38 ; IC à 95 % [1,25 à 1,52] ; p < 0,001). Cependant, il n'a pas été montré de différence significative sur la mortalité toute cause entre le traitement à base d'amlopidine et le traitement à base de chlortalidone : RR : 0,96 ; IC à 95 % [0,89 à 1,02] ; p = 0,20.