Amlodipine (bésilate) 10 mg + irbésartan 300 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine ; antagonistes de l'angiotensine II en association ; antagonistes de l'angiotensine II et inhibiteurs calciques, code ATC : C09DB05.

Irbésartan et amlodipine

APREXEVO associe deux composés antihypertenseurs aux mécanismes complémentaires pour contrôler la pression artérielle chez les patients atteints d'hypertension artérielle essentielle : un ARA II, l'irbésartan, et un inhibiteur calcique appartenant au groupe de la dihydropyridine, l'amlodipine.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec APREXEVO comprimé pelliculé, dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'hypertension (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Irbésartan

Mécanisme d'action

L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1) actif par voie orale. Il bloque tous les effets de l'angiotensine II, faisant intervenir le récepteur de l'AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. Les taux de potassium sérique ne sont pas modifiés de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion de l'angiotensine (kininase II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas une activation métabolique pour être actif.

Efficacité clinique

Hypertension

L'irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changements minimes de la fréquence cardiaque. Avec une seule prise par jour, la baisse de la pression artérielle est dose-dépendante, avec une tendance vers un plateau aux doses supérieures à 300 mg. Des doses de 150 à 300 mg en une prise quotidienne abaissent la pression artérielle en position couchée ou assise en moyenne de 8-13/5-8 mmHg (systolique/diastolique) à la concentration minimale (24 heures après l'administration). Cette baisse est supérieure à celle observée sous placebo.

La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à 6 heures après l'administration et l'effet anti-hypertenseur se maintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la pression artérielle est de 60 à 70 % des chiffres diastolique et systolique aux pics respectifs, aux doses recommandées. Une dose de 150 mg en une prise quotidienne a produit des effets similaires sur la pression artérielle 24 heures après la prise et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que la même dose en deux prises par jour.

L'effet anti-hypertenseur de l'irbésartan se manifeste en une à deux semaines, l'effet maximal étant observé quatre à six semaines après le début du traitement. Les effets antihypertenseurs se maintiennent lors du traitement au long cours. La pression artérielle revient progressivement à son état initial après arrêt du traitement. Aucun effet rebond de l'hypertension n'a été observé.

Les effets anti-hypertenseurs de l'irbésartan et des diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les patients qui ne sont pas contrôlés de façon adéquate par l'irbésartan seul, l'addition d'une faible dose d'hydrochlorothiazide (12,5 mg) à l'irbésartan une fois par jour entraîne, à la concentration minimale, une baisse plus importante de la pression artérielle, ajustée par rapport au placebo, de 7-10/3-6 mmHg (systolique/diastolique).

L'efficacité de l'irbésartan est indépendante de l'âge et du sexe. Comme pour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, la réponse à l'irbésartan en monothérapie est notablement inférieure chez les sujets noirs hypertendus. En cas d'administration concomitante d'irbésartan avec une faible dose d'hydrochlorothiazide (par exemple 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des sujets noirs rejoint celle des sujets blancs.

Il n'y a pas d'effet cliniquement significatif sur l'uricémie ou sur l'uricurie.

Population pédiatrique

La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des doses cibles d'irbésartan de 0,5 mg/kg (faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et 4,5 mg/kg (forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescents âgés de 6 à 16 ans hypertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiaux d'hypertension) sur une période de trois semaines.

A la fin des trois semaines, la baisse moyenne par rapport à la valeur initiale du critère principal d'efficacité, la pression artérielle systolique en position assise (PAS ass) à la concentration minimale, était de 11,7 mmHg (faible dose), 9,3 mmHg (dose moyenne) et 13,2 mmHg (forte dose). Aucune différence significative n'a été mise en évidence entre ces doses. La variation moyenne ajustée de la pression artérielle diastolique en position assise (PAD ass) à la concentration minimale était de 3,8 mmHg (faible dose), 3,2 mmHg (dose moyenne) et 5,6 mmHg (forte dose). Sur une période ultérieure de deux semaines pendant laquelle les patients ont été randomisés à nouveau pour recevoir le médicament contenant la substance active ou le placebo, les patients sous placebo ont présenté des augmentations de la PAS ass et de la PAD ass de 2,4 et 2,0 mmHg, par rapport à des variations de + 0,1 et - 0,3 mmHg respectivement pour les patients sous irbésartan toutes doses confondues (voir rubrique 4.2).

Hypertension et diabète de type 2 avec maladie rénale

L'essai IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) montre que l'irbésartan ralentit la progression de la maladie rénale chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée. L'essai IDNT était un essai de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlé, comparant l'irbésartan, l'amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (2,6 ans en moyenne) de l'irbésartan sur la progression de l'atteinte rénale et sur la mortalité toutes causes confondues ont été étudiés chez 1 715 patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une protéinurie ≥ 900 mg/jour et une créatinine sérique comprise entre 1,0 et 3,0 mg/dL. Les patients ont reçu des doses progressives, en fonction de la tolérance, allant de 75 mg jusqu'à une dose d'entretien de 300 mg d'irbésartan, de 2,5 mg à 10 mg d'amlodipine, ou un placebo. Dans tous les groupes de traitement, les patients ont reçu en général 2 à 4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants, alpha-bloquants) afin d'atteindre un objectif prédéfini de pression artérielle ≤ 135/85 mmHg ou une réduction de 10 mmHg de la pression artérielle systolique si la valeur initiale de celle-ci était > 160 mmHg. Soixante pour cent (60 %) des patients du groupe placebo ont atteint cet objectif de pression artérielle versus 76 % et 78 % respectivement dans les groupes irbésartan et amlodipine. L'irbésartan a réduit significativement le risque relatif du critère principal combiné : doublement de la créatinine sérique, insuffisance rénale terminale (IRT) ou mortalité toutes causes confondues. Environ 33 % des patients du groupe irbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénal comparativement à 39 % et 41 % dans les groupes placebo et amlodipine (réduction du risque relatif de 20 % versus placebo [p = 0,024] et réduction du risque relatif de 23 % par rapport à l'amlodipine [p = 0,006]). Lors de l'analyse individuelle des composants du critère principal, aucun effet n'a été observé sur la mortalité toutes causes confondues, tandis qu'une tendance positive sur la réduction de l'IRT et une réduction significative du doublement de la créatinine sérique ont été observées.

L'effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte du sexe, de l'origine ethnique, de l'âge, de la durée du diabète, de la pression artérielle initiale, de la créatininémie et du taux d'albuminurie. Dans les sous-groupes des femmes et des patients noirs, qui représentaient respectivement 32 % et 26 % de la population totale de l'étude, le bénéfice rénal n'était pas évident, bien que les intervalles de confiance ne l'aient pas exclu. De même pour le critère d'évaluation secondaire constitué des événements cardiovasculaires fatals et non fatals, il n'y a pas eu de différence entre les trois groupes dans la population globale, bien qu'une augmentation de l'incidence des infarctus du myocarde non fatals ait été observée chez les femmes et une diminution de l'incidence des infarctus du myocarde non fatal chez les hommes dans le groupe irbésartan par rapport au traitement comportant le placebo. Une augmentation de l'incidence des infarctus du myocarde non fatals et des accidents vasculaires cérébraux a été observée chez les femmes dans le groupe de traitement comportant l'irbésartan par rapport au groupe de traitement comportant l'amlodipine, tandis que le nombre d'hospitalisations dues à une insuffisance cardiaque a été réduit dans la population globale. Toutefois, aucune explication particulière de ces résultats chez les femmes n'a été identifiée.

L'étude IRMA 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus) montre que l'irbésartan 300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée chez des patients ayant une microalbuminurie. L'étude IRMA 2 était une étude de morbidité en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabète de type 2, une microalbuminurie (30-300 mg/jour) et une fonction rénale normale (créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL chez les hommes et < 1,1 mg/dL chez les femmes). L'étude a évalué les effets à long terme (2 ans) de l'irbésartan sur la progression vers une protéinurie clinique (avérée) (taux d'excrétion urinaire d'albumine [TEUA] > 300 mg/jour et augmentation du TEUA d'au moins 30 % par rapport à la valeur initiale). L'objectif prédéfini était une pression artérielle ≤ 135/85 mmHg. D'autres agents antihypertenseurs (à l'exception des IEC, des ARA II et des inhibiteurs calciques de type dihydropyridine) étaient ajoutés si besoin pour permettre d'atteindre l'objectif tensionnel.

Alors qu'une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous les groupes de traitement, moins de patients ont atteint le critère d'évaluation de protéinurie avérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2 %) que dans les groupes placebo (14,9 %) ou irbésartan 150 mg (9,7 %), démontrant ainsi pour la plus haute dose une réduction du risque relatif de 70 % versus placebo (p = 0,0004). Une amélioration concomitante du débit de filtration glomérulaire (DFG) n'a pas été observée pendant les trois premiers mois de traitement. Le ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique a été évident dès trois mois et s'est poursuivi tout au long de la période de deux ans. Une régression vers une albuminurie normale (< 30 mg/jour) a été plus fréquente dans le groupe irbésartan 300 mg (34 %) que dans le groupe placebo (21 %).

Double blocage du SRAA

L'utilisation de l'association d'un IEC avec un ARA II a été étudiée au cours de deux essais contrôlés et randomisés de grande envergure (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]). L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale ou atteints de diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2 et de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été conçue dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARA II chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale chronique, avec ou sans maladie cardiovasculaire. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'évènements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo. Les évènements indésirables et les évènements indésirables graves d'intérêt particulier (hyperkaliémie, hypotension et dysfonctionnement rénal) ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Amlodipine

Mécanisme d'action

L'amlodipine est un inhibiteur du flux d'ions calcium du groupe de la dihydropyridine (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium) et de l'influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et les muscles lisses vasculaires. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l'amlodipine soulage l'angor n'a pas été entièrement déterminé, mais l'amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux actions suivantes :

1. L'amlodipine dilate les artérioles périphériques et par conséquent réduit la résistance périphérique totale (post-charge) contre laquelle le cœur agit. Dans la mesure où la fréquence cardiaque reste stable, cette réduction du travail du cœur diminue la consommation d'énergie myocardique et les besoins en oxygène.

2. Le mécanisme d'action de l'amlodipine implique aussi probablement la dilatation des principales artères coronaires et artérioles coronaires, dans les régions normales et ischémiques. Cette dilatation augmente la délivrance d'oxygène au myocarde chez les patients présentant un spasme artériel coronaire (angor de Prinzmetal ou variante).

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients atteints d'hypertension, l'administration en une prise unique quotidienne entraîne des réductions cliniquement significatives de la pression artérielle à la fois en position couchée et debout tout au long de l'intervalle de 24 heures. Du fait du délai d'action lent, l'administration d'amlodipine n'est pas associée à une hypotension aiguë. L'amlodipine n'a pas été associée à des effets métaboliques indésirables ou à des changements des lipides plasmatiques, et convient aux patients atteints d'asthme, de diabète et de goutte.

Efficacité et sécurité clinique

Utilisation chez les patients atteints d'hypertension

L'étude de morbi-mortalité en double aveugle randomisée ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) a été réalisée pour comparer des traitements plus récents, l'amlodipine 2,5 à 10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou le lisinopril 10 à 40 mg/jour (IEC), comme traitements de première intention par rapport au diurétique thiazidique, la chlortalidone à la dose de 12,5 à 25 mg/jour, dans l'hypertension légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients avaient au moins un facteur de risque supplémentaire de coronaropathie, notamment : antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (> 6 mois avant l'inclusion) ou documentation d'autres maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (au total 51,5 %), diabète de type 2 (36,1 %), cholestérol HDL < 35 mg/dL (11,6 %), hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiographie ou échocardiographie (20,9 %), tabagisme actif (21,9 %).

Le critère d'évaluation principal composite regroupait les coronaropathies fatales et l'infarctus du myocarde non fatal. Aucune différence significative n'a été observée entre le traitement à base d'amlodipine et le traitement à base de chlortalidone pour ce critère d'évaluation principal : RR = 0,98 ; IC à 95 % [0,90 - 1,07] ; p = 0,65. Parmi les critères d'évaluation secondaires, l'incidence de l'insuffisance cardiaque (élément d'un critère d'évaluation cardiovasculaire combiné composite) a été significativement plus élevée dans le groupe amlodipine par rapport au groupe chlortalidone (10,2 % versus 7,7 % ; RR = 1,38 ; IC à 95 % [1,25 - 1,52] ; p < 0,001). Cependant, aucune différence significative n'a été observée dans la mortalité toutes causes confondues entre le traitement à base d'amlodipine et le traitement à base de chlortalidone. RR = 0,96 ; IC à 95 % [0,89 - 1,02] ; p = 0,20.

Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque

Des études hémodynamiques et des études cliniques contrôlées basées sur des épreuves d'effort réalisées chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classes II à IV de la NYHA ont montré que l'amlodipine n'entraînait pas de détérioration clinique de la tolérance à l'effort, de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classes III à IV de la NYHA recevant de la digoxine, des diurétiques et des IEC a montré que l'amlodipine n'entraînait pas d'augmentation du risque de mortalité ou de mortalité et de morbidité combinées avec l'insuffisance cardiaque. Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2) portant sur l'amlodipine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classes III et IV de la NYHA sans symptômes cliniques ni résultats objectifs suggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des doses stables d'IEC, de digitaliques et de diurétiques, l'amlodipine n'a eu aucun effet sur la mortalité cardiovasculaire totale. Dans cette même population, l'amlodipine a été associée à une augmentation des notifications d'œdèmes pulmonaire.

Population pédiatrique

Dans une étude menée chez 268 enfants âgés de 6 à 17 ans présentant une hypertension secondaire prédominante, la comparaison d'une dose de 2,5 mg et d'une dose de 5,0 mg d'amlodipine à un placebo a montré que les deux doses réduisaient la pression artérielle systolique de manière significativement plus importante qu'un placebo. La différence entre les deux doses n'a pas été statistiquement significative. Les effets à long terme de l'amlodipine sur la croissance, la puberté et le développement général n'ont pas été étudiés. L'efficacité à long terme d'un traitement par amlodipine chez l'enfant destiné à réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires à l'âge adulte n'a pas été établie.