Amifampridine (phosphate) 10 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique: autres médicaments du système nerveux, Code ATC: N07XX05.
Mécanisme d'action
L'amifampridine bloque les canaux potassiques voltage-dépendants, prolongeant ainsi la dépolarisation de la membrane des cellules présynaptiques. Le prolongement du potentiel d'action augmente le transport du calcium vers les terminaisons nerveuses. L'augmentation des concentrations intracellulaires en calcium qui en découle facilite l'exocytose des vésicules contenant de l'acétylcholine qui, à son tour, augmente la transmission neuromusculaire.
L'amifampridine améliore le tonus musculaire et les amplitudes du potentiel d'action musculaire composé (PAMC) de repos, avec une différence moyenne globale pondérée de 1,69 mV (IC
à 95 % 0,60 à 2,77).
Effets pharmacodynamiques
Le profil pharmacodynamique de l'amifampridine a été étudié pour un certain nombre de doses. Une étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo, menée sur 26 patients souffrant du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (SMLE), a rapporté une efficacité clinique pour l'amifampridine à la dose standard maximale recommandée de 60 mg/jour (Sanders et al 2000). Deux autres études portant sur un total de 57 patients souffrant du SMLE ont rapporté des informations concernant les effets obtenus avec des doses plus élevées d'amifampridine. McEvoy et al 1989 ont rapporté des données provenant d'une étude à court terme portant sur 12 patients souffrant du SMLE, démontrant que l'administration d'amifampridine à des doses allant jusqu'à 100 mg / jour sur une période de trois jours était efficace dans le traitement des symptômes autonomiques et moteurs du SMLE. Sanders et al 1998 ont présenté des données relatives à l'efficacité et à l'innocuité du traitement par amifampridine à des doses allant jusqu'à 100 mg / jour chez 45 patients souffrant du SMLE traités pendant une moyenne de 31 mois. Ainsi, dans certaines circonstances exceptionnelles, des doses plus élevées pouvant aller jusqu'à 80 mg/jour peuvent s'avérer bénéfiques si une surveillance appropriée de l'innocuité du produit est effectuée. Il est recommandé d'effectuer l'augmentation de la dose
de 60 mg/jour à 80 mg/jour par paliers de 5 mg tous les sept jours. Une augmentation de la dose doit être interrompue si un effet indésirable apparaît ou si une anomalie est détectée à l'ECG.
Une dose unique de 30 mg ou 60 mg de phosphate d'amifampridine a été utilisée afin d'évaluer la relation pharmacocinétique entre la concentration d'amifampridine et la repolarisation cardiaque, telle que mesurée par l'intervalle QTc, chez des volontaires sains. Cette évaluation a été menée dans le cadre d'une étude croisée de phase 1, randomisée, en double aveugle visant à définir les effets de ces doses de phosphate d'amifampridine sur l'ECG, par rapport au placebo et à la moxifloxacine (un
témoin positif) chez des hommes et des femmes sains acétyleurs lents (n = 52). Aucun effet du phosphate d'amifampridine sur la fréquence cardiaque, la conduction atrioventriculaire ou la dépolarisation cardiaque, telles que mesurées par la fréquence cardiaque et les durées des intervalles PR et QRS, n'a été observé. Aucun sujet n'a développé de nouveaux changements morphologiques de l'ECG cliniquement significatifs après l'administration de phosphate d'amifampridine. Aucun effet du phosphate d'amifampridine sur la repolarisation cardiaque, telle que mesurée par l'intervalle QTc, n'a été observé.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité d'emploi du phosphate d'amifampridine ont été évaluées chez des patients atteints du SMLE lors d'une étude de retrait. Il s'agissait d'une étude randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo chez des patients adultes âgés de 18 ans et plus (n=26). Les patients étaient préalablement traités pendant au moins 7 jours par une dose stable de phosphate d'amifampridine avec une fréquence d'administration inchangée. Pour cette étude d'une durée de quatre jours, les patients ont été randomisés de manière aléatoire (avec un ratio 1:1) au jour 0 afin d'être traités soit par du phosphate d'amifampridine (à la dose optimale pour le patient) soit par placebo. Les évaluations à la baseline ont été réalisées au jour 0. Les critères d'évaluation principaux étaient la modification du score de l'échelle d'impression globale clinique du patient (SGI ou Subject Global Impression) et du score sur l'échelle QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) au jour 4 par rapport à la baseline. Un critère d'évaluation secondaire était la modification du score CGI-I au jour 4 par rapport à la baseline. Ce score a été déterminé par les médecins traitants. Les patients pouvaient utiliser des doses stables d'inhibiteurs de cholinestérase à action périphérique ou de corticostéroïdes. Les patients traités récemment par traitements immunosuppresseurs (par ex. azathioprine, mycophénolate, cyclosporine), rituximab, immunoglobulines G par voie intraveineuse et plasmaphérèse ont été exclus de l'étude. L'âge médian était de 55,5 ans (soit de 31 à 75 ans) ; 62 % étaient des femmes et 38 % des hommes.
Après la période d'interruption de traitement de 4 jours en double aveugle, les patients traités avec le phosphate d'amifampridine ont conservé leur force musculaire alors que les patients traités par placebo affichaient une dégradation de celle-ci. La différence moyenne observée des scores de QMG total et SGI par rapport à la baseline était respectivement de -6,54 (IC 95 % : -9,78, -3,29 ; p=0,0004) et de 2,95 (IC 95 % : 1,53, 4,38 ; p=0,0003). Ces deux valeurs sont statistiquement significatives en faveur du phosphate d'amifampridine. En outre, les scores CGI-I au jour 4 tels que déterminés par les médecins indiquaient une amélioration significative chez les patients qui avaient continué à recevoir du phosphate d'amifampridine par rapport à ceux qui avaient reçu un placebo (p=0,0020).
Tableau 2 : Résumé des résultats obtenus sur les critères d'évaluation principaux et secondaires

Évaluation	Amifampridine (n=13)	Placebo (n=13)
Scores QMGa
Moyenne des moindres carrésd	0,00	6,54
Différence des moyennes des moindres carrés (IC 95 %)	-6,54 (-9,78, -3,29)
Valeur de pd	0,0004
Scores SGIb
Moyenne des moindres carrésd	-0,64	-3,59
Différence des moyennes des moindres carrés (IC 95 %)	2,95 (1,53, 4,38)
Valeur de pd	0,0003
Scores CGI-Ic
Moyenne (E.T.)	3,8 (0,80)	5,5 (1,27)
Valeur de pe	0,0020

^a. Valeurs limites du score QMG total 0 – 39, 13 éléments, 0-3 points pour chaque test. Plus grand nombre de points = symptômes plus sévères.
^b. SGI est une échelle de 7 points qui quantifie l'impression globale des effets du traitement étudié (de 1=terrible à 7=formidable).
^c. CGI est une échelle de 7 points basée sur les modifications des symptômes, du comportement et des capacités fonctionnelles (de 1=très amélioré à 7=très dégradé).
^d.CFB pour le score QMG total a été modélisé en tant que réponse, avec des termes à effets fixes pour le traitement et QMG comme référence.
^e. Valeur de p basée sur le test de Wilcoxon (somme de rangs) pour les différences avec le traitement.
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour le médicament de référence contenant de l'amifampridine. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament de référence. L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour d'après le RCP du médicament de référence.