Ambrisentan 10 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Anti-hypertenseurs, autres anti-hypertenseurs, code ATC : C02KX02.

Mécanisme d'action

L'ambrisentan est un antagoniste sélectif des récepteurs de type A de l'endothéline (ETA), actif par voie orale appartenant à la catégorie des acides propioniques. L'endothéline joue un rôle important dans la physiopathologie de l'hypertension artérielle pulmonaire.

• L'ambrisentan est un antagoniste ETA (environ 4 000 fois plus sélectif pour ETA par rapport à ETB).

• L'ambrisentan bloque les récepteurs de sous-type ETA, principalement localisés sur les cellules des muscles lisses vasculaires et sur les cardiomyocytes, ce qui empêche l'activation des médiateurs de l'endothéline, messagers secondaires dans le processus de vasoconstriction et de prolifération des cellules musculaires lisses.

• La sélectivité d'ambrisentan pour le récepteur ETA plus que pour le récepteur ETB permet de respecter la production médiée par le récepteur ETB de vasodilatateurs comme le monoxyde d'azote et la prostacycline.

Efficacité et sécurité clinique

Deux essais pivots de phase III, multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo ont été réalisés (ARIES-1 et 2). L'essai ARIES-1, incluant 201 patients, a comparé l'ambrisentan 5 mg et l'ambrisentan 10 mg au placebo. L'essai ARIES-2, incluant 192 patients, a comparé l'ambrisentan 2,5 mg et l'ambrisentan 5 mg au placebo. Dans ces deux études, l'ambrisentan a été ajouté aux traitements pré-existants, qui pouvaient inclure une association de digoxine, d'anticoagulants, de diurétiques, d'oxygène et de vasodilatateurs (inhibiteurs des canaux calciques et inhibiteurs ACE). Les patients inclus présentaient une HTAP idiopathique ou une HTAP associée à une collagénose systémique. La majorité des patients était en classe fonctionnelle II (38,4 %) ou III (55,0 %) selon la classification OMS. Les patients atteints d'insuffisance hépatique préexistante (cirrhose ou taux d'aminotransférases cliniquement significatif) et les patients utilisant d'autres thérapies de l'hypertension artérielle pulmonaire (par exemple, prostanoïdes) ont été exclus. Les paramètres hémodynamiques n'ont pas été évalués durant ces études.

Le critère principal défini pour ces études de phase III était l'amélioration de la capacité à l'exercice mesurée par le changement par rapport à la valeur à l'inclusion des résultats au test de marche de 6 minutes à 12 semaines. Dans les deux études, le traitement par ambrisentan a entraîné une amélioration significative du test de marche à 6 minutes pour chacune des doses d'ambrisentan étudiées.

Dans les études ARIES-1 et ARIES-2, l'amélioration de la distance moyenne parcourue durant le test de marche pendant 6 minutes à la semaine 12 était, après ajustement de l'effet placebo, respectivement de 30,6 m (IC à 95 % : 2,9 à 58,3 ; p = 0,008) et de 59,4 m (IC à 95 % : 29,6 à 89,3 ; p < 0,001) dans le groupe ambrisentan 5 mg. Pour l'étude ARIES-1, l'amélioration de la distance moyenne parcourue durant le test de marche à 6 minutes à la semaine 12 était de 51,4 m (IC à 95 % : 26,6 à 76,2 ; p < 0,001) dans le groupe ambrisentan 10 mg.

Une analyse combinée des études de phase III (ARIES-C) conduite selon des modalités pré-spécifiées dans le protocole a retrouvé une amélioration sur la moyenne des différences observées par rapport au placebo des tests de marche à 6 minutes : 44,6 m (IC à 95 % : 24,3 à 64,9 ; p < 0,001) dans le groupe ambrisentan 5 mg et 52,5 m (IC à 95 % : 28,8 à 76,2 ; p < 0,001) dans le groupe ambrisentan 10 mg.

Dans l'étude ARIES-2 (groupe recevant des doses combinées), l'ambrisentan a significativement retardé l'aggravation clinique de l'HTAP par rapport au placebo (p < 0,001), le rapport de risque a démontré une réduction de 80 % (IC à 95 % : 47 % à 92 %). Cette évaluation englobait : le décès, la transplantation, l'hospitalisation pour HTAP, la septostomie auriculaire, l'ajout d'autres agents thérapeutiques pour le traitement de l'HTAP. Une amélioration statistiquement significative dans le domaine concernant les fonctions physiques évalué par le questionnaire d'échelle de qualité de vie SF-36 Health Survey, a été observée pour le groupe recevant les doses combinées d'ambrisentan (3,41 ± 6,96) par rapport au placebo (-0,20 ± 8,14, p = 0,005). Le traitement par ambrisentan a amélioré de façon statistiquement significative la dyspnée évaluée par l'Index de Dyspnée de Borg (IDB) à la semaine 12 après ajustement de l'effet placebo de -1,1 (IC à 95 % : -1,8 à -0,4 ; p = 0,019 ; groupe recevant la dose combinée).

Données à long terme

Les patients inclus dans les études ARIES-1 et 2 étaient éligibles pour entrer dans l'étude d'extension à long terme en ouvert ARIES-E (n = 383). L'exposition moyenne calculée sur l'ensemble des données des 2 études était d'environ 145 ± 80 semaines, et l'exposition maximale d'environ 295 semaines. Les critères d'évaluation principaux de cette étude étaient l'incidence et la sévérité des événements indésirables associés à une administration au long cours de l'ambrisentan, incluant les anomalies des tests sanguins de la fonction hépatique. La tolérance observée à long terme dans cette étude était globalement superposable à celle observée dans les études contrôlées comparativement au placebo de 12 semaines.

Le taux de survie des patients sous ambrisentan (tous groupes de doses d'ambrisentan combinées) à 1, 2 et 3 ans était respectivement de 93 %, 85 % et 79 %.

Dans une étude conduite en ouvert (AMB222), l'ambrisentan a été administré chez 36 patients afin d'évaluer l'incidence de l'augmentation des taux sériques d'aminotransférases chez les patients qui avaient précédemment arrêté d'autres traitements avec un antagoniste des récepteurs de l'endothéline en raison d'anomalies des taux d'aminotransférases. Pendant une durée moyenne de 53 semaines de traitement par ambrisentan, aucun des patients inclus n'a présenté un taux d'ALAT sérique confirmé > 3 × LNS nécessitant un arrêt définitif du traitement. Cinquante pour cent des patients étaient passés de 5 mg à 10 mg d'ambrisentan pendant cette période.

L'incidence cumulée des anomalies des taux d'aminotransférases sériques > 3 × LNS dans l'ensemble des études cliniques de phase II et III (y compris les extensions en ouvert) a été de 17 sur 483 patients sur une durée d'exposition moyenne de 79,5 semaines. Soit un taux d'évènements de 2,3 pour 100 patients-années exposés à l'ambrisentan. Au cours de l'étude d'extension à long terme en ouvert ARIES-E, le risque à 2 ans de développer des élévations des aminotransférases sériques > 3 × LNS chez les patients traités par ambrisentan était de 3,9 %.

Autres informations cliniques

Dans l'étude de phase II (AMB220), une amélioration des paramètres hémodynamiques a été observée après 12 semaines de traitement chez les patients (n = 29) présentant une HTAP. Le traitement par ambrisentan a entraîné une augmentation de l'index cardiaque moyen, une diminution de la pression artérielle pulmonaire moyenne et une diminution de la résistance vasculaire pulmonaire moyenne.

Une diminution de la pression artérielle systolique et diastolique a été rapportée sous traitement par ambrisentan. Dans des études cliniques contrôlées contre placebo d'une durée de 12 semaines, la réduction moyenne des pressions artérielles systolique et diastolique entre les valeurs à l'inclusion et celles observées à la fin du traitement ont été, respectivement, de 3 mm Hg et 4,2 mm Hg. Au cours de l'étude d'extension en ouvert ARIES E, les diminutions moyennes des pressions artérielles systolique et diastolique ont persisté jusqu'à 4 ans de traitement par ambrisentan.

Aucun effet cliniquement significatif relatif à la pharmacocinétique de l'ambrisentan ou du sildénafil n'a été observé pendant une étude d'interaction effectuée chez des volontaires sains, et l'association a été bien tolérée. Dans les études ARIES-E et AMB222, 22 patients (5,7 %) et 17 patients (47 %), respectivement, ont reçu un traitement concomitant d'ambrisentan et de sildénafil. Aucun problème d'intolérance supplémentaire n'a été détecté chez ces patients.

Efficacité clinique en association avec le tadalafil

Une étude clinique de phase III conduite en fonction de la survenue d'événements, multicentrique en double aveugle utilisant un comparateur actif a été menée afin d'évaluer l'efficacité de l'association thérapeutique en première intention d'ambrisentan et de tadalafil (bithérapie) comparativement à un traitement en monothérapie par l'ambrisentan ou le tadalafil chez 500 patients naïfs de traitement pour l'HTAP, randomisés selon le ratio 2/1/1 (AMB112565/AMBITION). Aucun des patients n'avait reçu de placebo seul. L'analyse principale reposait sur la comparaison des données en bithérapie avec celles regroupées des deux en monothérapie. Des comparaisons entre le groupe en bithérapie et chacun des deux groupes en monothérapie ont également été effectuées. Les patients ayant une anémie, une rétention hydrique ou des maladies rares de la rétine cliniquement significatives selon le jugement de l'investigateur, étaient exclus de l'étude. Les patients ayant des valeurs d'ALAT et d'ASAT > 2 × LNS à l'inclusion ont également été exclus.

A l'inclusion, 96 % des patients étaient naïfs de tout traitement spécifique de l'HTAP et le délai médian entre le diagnostic et l'inclusion dans l'étude était de 22 jours. Les patients débutaient leur traitement avec 5 mg d'ambrisentan et 20 mg de tadalafil puis les doses étaient augmentées à 40 mg de tadalafil à la 4 semaine et à 10 mg d'ambrisentan à la 8 semaine sauf en cas d'intolérance. La durée médiane de traitement en double aveugle pour la bithérapie était supérieure à 1,5 an.

Le critère principal était le délai de survenue du premier échec clinique défini par :

• la survenue du décès, ou

• une hospitalisation pour aggravation de l'HTAP,

• une progression de la maladie,

• une réponse clinique à long terme jugée non satisfaisante.

La moyenne d'âge des patients était de 54 ans (ET 15 ; 18-75 ans). A l'inclusion, les patients étaient en classe fonctionnelle II (31 %) et III (69 %) (classification de l'OMS). Par ordre de fréquence, l'étiologie de l'HTAP dans la population de l'étude était : HTAP idiopathique ou familiale (56 %), HTAP associée à une connectivite (37 %), HTAP associée à la prise de médicaments ou une exposition à des toxines (3 %), HTAP associée à une malformation cardiaque congénitale opérée (2 %) et HTAP associée à une infection par le VIH (2 %). Les patients en classe fonctionnelle II et III (classification de l'OMS) avaient une distance moyenne de marche à 6 minutes de 353 mètres à l'inclusion.

Résultats sur le critère principal combiné

Le traitement par bithérapie a réduit le risque de 50 % (rapport de risque [HR] : 0,502 [IC à 95 % : 0,348 ; 0,724], p = 0,0002) du critère composite de survenue du premier échec clinique jusqu'à la dernière visite d'évaluation par rapport aux monothérapies groupées (figure 1 et tableau 1 ci-dessous). L'effet du traitement observé était principalement en relation avec une réduction de 63 % des hospitalisations dans le groupe traité par la bithérapie. Cet effet a été observé précocement et s'est maintenu dans le temps. L'efficacité de la bithérapie sur le critère principal a été retrouvée lors de la comparaison avec chacune des monothérapies et dans les sous-groupes d'âge, d'origine ethnique, de région géographique, d'étiologie (HTAP idiopathique ou familiale et HTAP associée à une connectivite). L'effet était significatif pour les patients en classe fonctionnelle II et pour les patients en classe fonctionnelle III.

| IC à 95 %

Tableau 1

<table> <tbody><tr> <td> <table> <tbody><tr> <td> IC à 95 % </td> </tr> </tbody></table> </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> IC à 95 % </td> </tr> </tbody></table> <table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Ambrisentan + tadalafil (N = 253) </td> <td> Monothérapies regroupées (N = 247) </td> <td> Ambrisentan en monothérapie (N = 126) </td> <td> Tadalafil en monothérapie (N = 121) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Délai de survenue du premier échec clinique (adjudiqué) </td> </tr> <tr> <td> Echec clinique, nbre (%) </td> <td> 46 (18) </td> <td> 77 (31) </td> <td> 43 (34) </td> <td> 34 (28) </td> </tr> <tr> <td> Rapport de risque (IC à 95 %) </td> <td> </td> <td> 0,502 (0,348 ; 0,724) </td> <td> 0,477 (0,314 ; 0,723) </td> <td> 0,528 (0,338 ; 0,827) </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p, test du log-rank </td> <td> </td> <td> 0,0002 </td> <td> 0,0004 </td> <td> 0,0045 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Evènements du critère principal composite (délai de survenue du premier échec clinique) (adjudiqué) </td> </tr> <tr> <td> Décès (toutes causes confondues) </td> <td> 9 (4 %) </td> <td> 8 (3 %) </td> <td> 2 (2 %) </td> <td> 6 (5 %) </td> </tr> <tr> <td> Hospitalisation pour aggravation de l'HTAP </td> <td> 10 (4 %) </td> <td> 30 (12 %) </td> <td> 18 (14 %) </td> <td> 12 (10 %) </td> </tr> <tr> <td> Progression de la maladie </td> <td> 10 (4 %) </td> <td> 16 (6 %) </td> <td> 12 (10 %) </td> <td> 4 (3 %) </td> </tr> <tr> <td> Réponse clinique insatisfaisante à long terme </td> <td> 17 (7 %) </td> <td> 23 (9 %) </td> <td> 11 (9 %) </td> <td> 12 (10 %) </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Délai de survenue de la première hospitalisation pour aggravation de l'HTAP (adjudiqué) </td> </tr> <tr> <td> Première hospitalisation, nbre (%) </td> <td> 19 (8 %) </td> <td> 44 (18 %) </td> <td> 27 (21 %) </td> <td> 17 (14 %) </td> </tr> <tr> <td> Rapport de risque (IC à 95 %) </td> <td> </td> <td> 0,372 </td> <td> 0,323 </td> <td> 0,442 </td> </tr> <tr> <td> Valeur de p, test du log-rank </td> <td> </td> <td> 0,0002 </td> <td> &lt; 0,0001 </td> <td> 0,0124 </td> </tr> </tbody></table>

Critères secondaires

Les critères secondaires ont été examinés.

Tableau 2

<table> <tbody><tr> <td> Critères secondaires (changement entre la valeur initiale et la semaine 24) </td> <td> Ambrisentan + tadalafil </td> <td> Monothérapies regroupées </td> <td> Différence [Intervalle de confiance] </td> <td> Valeur de p </td> </tr> <tr> <td> NT-proBNP (% de réduction) </td> <td> -67,2 </td> <td> -50,4 </td> <td> Différence en % : -33,8 ; [IC à 95 % : -44,8 ; -20,7] </td> <td> p &lt; 0,0001 </td> </tr> <tr> <td> % de sujets ayant une réponse clinique satisfaisante à la semaine 24 </td> <td> 39 </td> <td> 29 </td> <td> Odds ratio 1,56 ; [IC à 95 % : 1,05 ; 2,32] </td> <td> p = 0,026 </td> </tr> <tr> <td> Distance de marche à 6 minutes (m, changement médian) </td> <td> 49,0 </td> <td> 23,8 </td> <td> 22,75 m ; [IC à 95 % : 12,00 ; 33,50] </td> <td> p &lt; 0,0001 </td> </tr> </tbody></table>

Fibrose pulmonaire idiopathique

Une étude a été conduite chez 492 patients (ambrisentan N = 329, placebo N = 163) atteints de fibrose pulmonaire idiopathique, parmi lesquels 11 % présentaient une hypertension pulmonaire associée (groupe 3 de la classification OMS) ; cette étude a été prématurément arrêtée lorsqu'il a été mis en évidence que l'objectif sur le critère de jugement principal d'efficacité ne pourrait pas être atteint (étude ARTEMIS-IPF). Quatre-vingt-dix patients traités par ambrisentan (27 %) ont présenté des événements correspondant à une progression de la fibrose pulmonaire idiopathique (incluant des hospitalisations pour aggravations respiratoires) ou un décès comparativement à 28 patients (17 %) dans le groupe placebo. L'ambrisentan est par conséquent contre-indiqué chez les patients ayant une fibrose pulmonaire idiopathique avec ou sans hypertension pulmonaire associée (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

Etude AMB112529

La sécurité et la tolérance de l'ambrisentan une fois par jour pendant 24 semaines ont été évaluées dans une étude non contrôlée en ouvert chez 41 patients pédiatriques atteints d'HTAP âgés de 8 ans à moins de 18 ans (médiane : 13 ans). L'étiologie de l'HTAP était idiopathique (n = 26 ; 63 %), congénitale persistante malgré une correction chirurgicale (n = 11 ; 27 %), secondaire à une maladie du tissu conjonctif (n = 1 ; 2 %), ou familiale (n = 3 ; 7,3 %). Parmi les 11 sujets présentant une cardiopathie congénitale, 9 avaient une communication interventriculaire, 2 une communication interauriculaire et 1 une persistance du canal artériel. Les patients étaient en classe fonctionnelle II (n = 32 ; 78 %) ou III (n = 9 ; 22 %) (classification OMS) au début du traitement de l'étude. A l'entrée dans l'étude, les patients étaient traités par des médicaments de l'HTAP (le plus souvent PDE5i en monothérapie [n = 18 ; 44 %], PDE5i en association avec des prostanoïdes [n = 8 ; 20 %]) ou des prostanoïdes en monothérapie [n = 1 ; 2 %], et ils ont poursuivi leur traitement de l'HTAP pendant toute la durée de l'étude. Les patients ont été divisés en deux groupes selon la dose : ambrisentan 2,5 mg ou 5 mg une fois par jour (faible dose, n = 21) et ambrisentan 2,5 mg ou 5 mg une fois par jour augmentée jusqu'à 5 mg, 7,5 mg ou 10 mg en fonction du poids corporel (dose élevée, n = 20). Au total, 20 patients des deux groupes ont reçu la dose ajustée à 2 semaines en fonction de la réponse clinique et de la tolérance ; 37 patients ont terminé l'étude ; 4 patients sont sortis de l'étude.

Aucune tendance à une dose-dépendance de l'effet de l'ambrisentan sur le principal critère d'efficacité, à savoir la capacité à l'effort (TDM6 : test de marche de 6 minutes) n'a été observée. La variation moyenne entre l'inclusion et la semaine 24 du TDM6 pour les patients des groupes recevant une dose faible ou élevée ayant une mesure à l'inclusion et à 24 semaines était de +55,14 m (IC à 95 % : 4,32 à 105,95) chez 18 patients et de +26,25 m (IC à 95 % : 4,59 à 57,09) chez 18 patients, respectivement. La variation moyenne du TDM6 entre l'inclusion et la semaine 24 pour l'ensemble des 36 patients (regroupant les deux groupes) était de +40,69 m (IC à 95 % : 12,08 à 69,31). Ces résultats étaient cohérents avec ceux observés chez les adultes. A la semaine 24, 95 % des patients du groupe à faible dose et 100 % de ceux du groupe à dose élevée sont restés stables (classe fonctionnelle inchangée ou améliorée). L'estimation de la survie sans événement par la méthode de Kaplan-Meier concernant l'aggravation de l'HTAP (décès [toutes causes confondues], greffe pulmonaire ou hospitalisation pour aggravation de l'HTAP ou détérioration liée à l'HTAP) à 24 semaines était respectivement de 86 % et 85 % dans les groupes à faible dose et à dose élevée.

Les paramètres hémodynamiques ont été mesurés chez 5 patients (groupe à faible dose). L'augmentation moyenne de l'index cardiaque par rapport à l'inclusion était de +0,94 L/min/m, la diminution moyenne de la pression artérielle pulmonaire moyenne était de -2,2 mmHg et la diminution moyenne de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) était de -277 dyn s/cm (-3,46 mmHg/L/min).

Chez les patients pédiatriques atteints d'HTAP ayant reçu de l'ambrisentan pendant 24 semaines, la diminution de la moyenne géométrique par rapport à l'inclusion du NT-pro-BNP était de 31 % dans le groupe à faible dose (2,5 et 5 mg) et de 28 % dans le groupe à dose élevée (5, 7,5 et 10 mg).

Etude AMB112588

Des données à long terme ont été générées à partir de 38 des 41 patients qui ont été traités par l'ambrisentan dans l'étude randomisée de 24 semaines. La durée moyenne d'exposition au traitement par ambrisentan était de 3,4 ± 1,8 ans (jusqu'à 6,4 ans), avec 63 % des patients ayant été traités pendant au moins 3 ans et 42 % pendant au moins 4 ans. Les patients pouvaient recevoir un traitement supplémentaire de l'HTAP si nécessaire dans l'étude d'extension en ouvert. La majorité des patients avaient un diagnostic d'HTAP idiopathique ou héréditaire (68 %). Globalement, 46 % des patients sont restés en classe fonctionnelle II de l'OMS. Les estimations de la survie par la méthode de Kaplan-Meier étaient respectivement de 94,42 % et 90,64 % à 3 et 4 ans après le début du traitement. Aux mêmes temps d'évaluation, 77,09 % et 73,24 % des patients n'ont pas eu d'aggravation de l'HTAP, l'aggravation étant définie comme un décès (toutes causes confondues), une inscription sur liste d'attente de greffe pulmonaire, une atrioseptostomie, ou une détérioration de l'HTAP entraînant une hospitalisation, une modification de la dose d'ambrisentan, l'ajout ou la modification de la dose d'un agent thérapeutique ciblé existant pour l'HTAP, une augmentation de la classe fonctionnelle de l'OMS, une diminution du TDM6 ou des signes/symptômes d'insuffisance cardiaque droite.