Alymsys 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques et immunomodulateurs ; agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, code ATC : L01FG01.
Alymsys est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d'action
Le bevacizumab se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, et inhibe de ce fait la liaison du VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF fait régresser les vaisseaux tumoraux, normalise les vaisseaux tumoraux restants, et inhibe la formation de nouveaux vaisseaux tumoraux, inhibant ainsi la croissance tumorale.
Effets pharmacodynamiques
L'administration de bevacizumab ou de son anticorps murin parent dans des modèles de cancers réalisés chez des souris nues porteuses de xénogreffes a résulté en une importante activité antitumorale sur des cancers humains, dont les cancers du côlon, du sein, du pancréas et de la prostate. La progression de la maladie métastatique a été inhibée et la perméabilité microvasculaire réduite.
Efficacité clinique
Cancer colorectal métastatique (CCRm)
La tolérance et l'efficacité à la posologie recommandée (5 mg/kg de poids corporel toutes les
deux semaines) dans le cancer colorectal métastatique ont été évaluées dans trois études cliniques randomisées, contrôlées, associant le bevacizumab à une chimiothérapie de première ligne à base de fluoropyrimidine. Bevacizumab était associé à deux protocoles de chimiothérapie :
• AVF2107g : Administration hebdomadaire d'irinotécan/5-fluorouracile en bolus/acide folinique (IFL) pendant 4 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 6 semaines (protocole Saltz).
• AVF0780g : Administration hebdomadaire de 5-fluorouracile en bolus/acide folinique (5‑FU/AF) pendant 6 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de
8 semaines (protocole Roswell Park).
• AVF2192g : Administration hebdomadaire de 5-FU/AF pendant 6 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 8 semaines (protocole Roswell Park) chez des patients pour lesquels un traitement de première ligne par irinotécan n'était pas indiqué de façon optimale.
Trois études supplémentaires ont été conduites avec du bevacizumab chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique : en traitement de première ligne (NO16966), de seconde ligne chez des patients n'ayant pas été traité au préalable avec du bevacizumab (E3200) et de seconde ligne chez des patients ayant été traités au préalable avec du bevacizumab en première ligne et chez lesquels la maladie a progressé (ML18147). Dans ces études, le bevacizumab a été administré en association au FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatine), au XELOX (capécitabine/oxaliplatine) et à une association de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou de fluoropyrimidine/oxaliplatine aux posologies suivantes :
• NO16966 : Bevacizumab à la dose de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les trois semaines en
association à la capécitabine par voie orale et à l'oxaliplatine (XELOX) par voie intraveineuse ou bevacizumab à la dose de 5 mg/kg toutes les deux semaines en association à la leucovorine + 5- flurouracile en bolus, suivi de 5-fluorouracile en perfusion, associé à l'oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4).
• E3200 : Bevacizumab à la dose de 10 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus, suivi du 5-flurorouracile en perfusion, associé à l'oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4) chez des patients naïfs de traitement par bevacizumab.
• ML18147 : Bevacizumab à la dose de 5 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines ou à la dose de 7,5 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou de fluoropyrimidine/oxaliplatine chez des patients dont la maladie a progressé après une première ligne de traitement avec du bevacizumab. L'utilisation d'une chimiothérapie à base d'irinotécan ou d'oxaliplatine dépendait du traitement reçu en 1ère ligne, respectivement soit une chimiothérapie à base d'oxaliplatine soit à base d'irinotécan.
AVF2107g
Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, évaluant bevacizumab en association à une chimiothérapie IFL en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. Huit cent treize patients ont été randomisés pour recevoir soit IFL + placebo (bras 1), soit IFL + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines, groupe 2). Un troisième groupe de 110 patients a reçu une chimiothérapie 5-FU en bolus/AF + bevacizumab (bras 3). L'inclusion dans le bras 3 a été interrompue, comme le prévoyait le protocole, lorsque la tolérance du bevacizumab associé au schéma IFL a été établie et jugée acceptable. Tous les traitements ont été poursuivis jusqu'à progression de la maladie. L'âge moyen des patients était de 59,4 ans et l'indice de performance ECOG était de 0 chez 56,6 %, de 1 chez 43 % et de 2 chez 0,4 % des patients. 15,5 % des patients avaient reçu précédemment une radiothérapie et 28,4 % une chimiothérapie.
Le critère principal d'efficacité de l'étude était la survie globale. L'association du bevacizumab + IFL a conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale, de la survie sans progression et du taux de réponse globale (voir tableau 4). Le bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patients prédéfinies en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes atteints et de la durée de la maladie métastatique.
Les résultats d'efficacité du bevacizumab en association à la chimiothérapie IFL sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4. Résultats d'efficacité de l'étude AVF2107g

	AVF2107g
	Groupe 1 IFL + placebo	Groupe 2 IFL + bevacizumaba
Nombre de patients	411	402
Survie globale
Temps médian (mois)	15,6	20,3
IC 95 %	14,29 - 16,99	18,46 - 24,18
Risque relatifb	0,660 (p = 0,00004)
Survie sans progression
Temps médian (mois)	6,2	10,6
Risque relatif	0,54 (p < 0,0001)
Taux de réponse globale
Taux (%)	34,8	44,8
	(p = 0,0036)

^a5 mg/kg toutes les 2 semaines.
^bPar rapport au groupe témoin.
Chez les 110 patients randomisés dans le groupe 3 (5-FU/AF + bevacizumab) avant l'arrêt de ce bras, la médiane de survie globale a été de 18,3 mois et la médiane de survie sans progression de 8,8 mois.
AVF2192g
Cette étude clinique de phase II randomisée, contrôlée et en double aveugle évaluant l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association à la chimiothérapie 5-FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique chez des patients pour lesquels un traitement de première ligne par l'irinotécan n'était pas indiqué de façon optimale. Cent cinq patients ont été randomisés dans le groupe 5-FU/AF + placebo et 104 dans le groupe 5-FU/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Tous les traitements ont été poursuivis jusqu'à progression de la maladie. L'association du bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF a conduit à des taux de réponse objective plus élevés, à une prolongation significative de la survie sans progression et à une tendance à une survie plus longue comparé à la chimiothérapie 5-FU/AF seule.
AVF0780g
Il s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, contrôlée, ouverte, évaluant bevacizumab en association à une chimiothérapie 5-FU/AF comme traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. L'âge médian était de 64 ans. 19 % des patients avaient reçu précédemment une chimiothérapie et 14 % une radiothérapie. Soixante et onze patients ont été randomisés pour recevoir 5-FU en bolus/AF ou 5-FU en bolus/AF + bevacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Un troisième groupe de 33 patients a reçu 5-FU en bolus/AF + bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines). Les patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie. Les critères principaux de l'étude étaient le taux de réponse objective et la survie sans progression de la maladie. L'association de bevacizumab (5 mg/kg toutes les deux semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF a conduit, par comparaison à la chimiothérapie 5-FU/AF seule, à l'augmentation du taux de réponse objective, à l'allongement de la survie sans progression, ainsi qu'à une tendance à la prolongation de la survie (voir tableau 5). Ces résultats d'efficacité sont en adéquation avec ceux de l'étude AVF2107g.
Les données d'efficacité des études AVF0780g et AVF2192g évaluant bevacizumab en association à la chimiothérapie 5-FU/AF sont résumées dans le tableau 5.
Tableau 5. Résultats d'efficacité des études AVF0780g et AVF2192g

	AVF0780g			AVF2192g
	5- FU/AF	5-FU/AF + bevacizumaba	5-FU/AF + bevacizumabb	5-FU/AF + placebo	5-FU/AF + bevacizumab
Nombre de patients	36	35	33	105	104
Survie globale
Temps médian (mois)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
IC 95 %				10,35 - 16,95	13,63 - 19,32
Risque relatifc	-	0,52	1,01		0,79
p		0,073	0,978		0,16
Survie sans progression
Temps médian (mois)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
Risque relatif		0,44	0,69		0,5
p	-	0,0049	0,217		0,0002
Réponse globale
Taux (%)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
IC 95 %	7,0 - 33,5	24,4 - 57,8	11,7 - 42,6	9,2 - 23,9	18,1 - 35,6
p		0,029	0,43		0,055
Durée de réponse
Temps médian (mois)	NA	9,3	5,0	6,8	9,2
25e - 75e percentile (mois)	5,5 - NA	6,1 - NA	3,8 - 7,8	5,59 - 9,17	5,88 - 13,01

^a5 mg/kg toutes les 2 semaines.
^b10 mg/kg toutes les 2 semaines.
^cPar rapport au groupe témoin
NA = non atteint.
NO16966
Il s'agissait d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle (pour le bevacizumab), évaluant le bevacizumab à la dose de 7,5 mg/kg en association à la capécitabine orale et à l'oxaliplatine I.V. (XELOX), administré sur un schéma toutes les trois semaines ou le bevacizumab à la dose de 5 mg/kg en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus, suivi du 5-fluorouracile en perfusion, associé à l'oxaliplatine I.V. (FOLFOX-4), administré sur un schéma toutes les deux semaines. L'étude comportait deux parties : une partie initiale (Partie I) au cours de laquelle les patients ont été randomisés, en ouvert, en deux bras de traitements différents (XELOX et FOLFOX-4) et une autre partie (Partie II) au cours de laquelle les patients ont été randomisés selon un plan factoriel 2 x 2 avec 4 bras de traitements (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). Dans la partie II, le bevacizumab a été administré en double aveugle.
Dans la partie II de l'étude, environ 350 patients ont été randomisés dans chacun des quatre groupes.
Tableau 6. Schéma thérapeutique de l'étude NO16966 (CCRm)

	Traitement	Dose initiale	Calendrier
FOLFOX-4 ou FOLFOX-4 + bevacizumab	Oxaliplatine Leucovorine 5-fluorouracile	85 mg/m2 IV 2 h 200 mg/m2 IV 2 h 400 mg/m2 IV bolus, 600 mg/m2 IV 22 h	Oxaliplatine au jour 1 Leucovorine au jour 1 et au jour 2 5-fluorouracile IV en bolus/perfusion, chacun au jour 1 et au jour 2
	Placebo ou bevacizumab	5 mg/kg IV 30-90 min	Jour 1, avant FOLFOX-4, toutes les 2 semaines
XELOX ou XELOX + bevacizumab	Oxaliplatine Capécitabine	130 mg/m2 IV 2 h 1 000 mg/m2 voie orale 2 fois par jour	Oxaliplatine au jour 1 Capécitabine par voie orale (en 2 prises par jour) pendant 2 semaines (suivi d'une semaine sans traitement)
	Placebo ou bevacizumab	7,5 mg/kg IV 30-90 min	Jour 1, avant XELOX, pendant 3 semaines
5-Fluorouracile : injection IV en bolus immédiatement après la leucovorine

Le critère principal d'efficacité de l'étude a été la durée de survie sans progression. Dans cette étude, il y avait deux objectifs principaux : démontrer la non-infériorité de XELOX par rapport à FOLFOX-4 et démontrer la supériorité du bevacizumab associé à la chimiothérapie (FOLFOX-4 ou XELOX) comparé à la chimiothérapie seule. Ces deux objectifs principaux ont été atteints :
• La non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression et de survie globale dans la population éligible per-protocole.
• La supériorité des bras contenant bevacizumab versus les bras traités par chimiothérapie seule a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population ITT (Tableau 7).
Les analyses secondaires de PFS, basées sur l'évaluation d'un Comité de Revue Indépendant (CRI) et sur les évaluations de la réponse « sous-traitement », ont confirmé la supériorité significative du bénéfice clinique pour les patients traités avec bevacizumab (voir analyses de sous-groupe du Tableau 7), comme observé lors de l'analyse poolée.
Tableau 7. Résultats d'efficacité pour l'analyse de la supériorité (Population ITT, étude NO16966)

Critères (mois)	FOLFOX-4 ou XELOX + placebo (n = 701)	FOLFOX-4 ou XELOX + bevacizumab (n = 699)	p
Critère principal
Survie sans progression médiane**	8,0	9,4	0,0023
Risque relatif (IC 97,5 %)a	0,83 (0,72 - 0,95)
Critères secondaires
Survie sans progression médiane (sous traitement)**	7,9	10,4	< 0,0001
Risque relatif (IC 97,5 %)	0,63 (0,52 - 0,75)
Taux de réponse globale (revue des investigateurs)**	49,2 %	46,5 %
Survie globale médiane*	19,9	21,2	0,0769
Risque relatif (IC 97,5 %)	0,89 (0,76 - 1,03)

*Analyse de la survie globale avec un cut-off au 31 janvier 2007
**Analyse primaire avec un cut-off au 31 janvier 2006
^aPar rapport au groupe témoin.
Dans le groupe traité par FOLFOX, la PFS médiane était de 8,6 mois pour le groupe placebo et de 9,4 mois pour le groupe bevacizumab (risque relatif = 0,89, IC 97,5 % = [0,73 ; 1,08], p = 0,1871), les résultats correspondant dans le groupe traité par XELOX étant de 7,4 vs 9,3 mois (risque relatif = 0,77, IC 97,5 % = [0,63 ; 0,94], p = 0,0026).
Dans le groupe FOLFOX, la médiane de survie globale était de 20,3 mois pour le groupe placebo et de 21,2 mois chez les patients traités par bevacizumab (risque relatif = 0,94, IC 97,5 % = [0,75 ; 1,16],
p = 0,4937), les résultats correspondants dans le groupe traité par XELOX étant de 19,2 vs 21,4 mois (risque relatif = 0,84, IC 97,5 % = [0,68 ; 1,04], p = 0,0698).
ECOG E3200
Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, contrôlée en ouvert, évaluant le bevacizumab
10 mg/kg en association à la leucovorine et au 5-fluorouracile en bolus puis 5FU en perfusion, avec l'oxaliplatine en intraveineuse (FOLFOX-4), administrés selon un schéma toutes les 2 semaines chez les patients ayant déjà été traités précédemment (en seconde ligne) pour un cancer colorectal avancé. Dans les bras sous chimiothérapie, le bras avec FOLFOX-4 a reçu les mêmes doses, selon le même schéma décrit précédemment dans le Tableau 6 de l'étude NO16966.
Le critère principal d'efficacité de l'étude a été la survie globale, définie entre le temps de la randomisation et celui du décès quelle que soit sa cause. 829 patients ont été randomisés (292 sous FOLFOX-4, 293 sous bevacizumab + FOLFOX-4 et 244 sous bevacizumab en monothérapie). L'ajout de bevacizumab à FOLFOX-4 a prolongé la survie de manière significative. Une augmentation significative de la survie sans progression et du taux de réponse objective ont également été observés (voir Tableau 8).
Tableau 8. Résultats d'efficacité de l'étude E3200

	E3200
	FOLFOX-4	FOLFOX-4 + bevacizumaba
Nombre de patients	292	293
Survie globale
Médiane (mois)	10,8	13,0
IC 95 %	10,12 - 11,86	12,09 - 14,03
Risque relatifb	0,751 (p = 0,0012)
Survie sans progression
Médiane (mois)	4,5	7,5
Risque relatif	0,518 (p < 0,0001)
Taux de réponse objective
Taux	8,6 %	22,2 %
	(p < 0,0001)

^a10 mg/kg toutes les 2 semaines.
^bPar rapport au groupe témoin.
Aucune différence significative n'a été observée en termes de durée de survie globale entre les patients ayant reçu bevacizumab en monothérapie comparés à ceux traités avec FOLFOX-4. La survie sans progression et le taux de réponse objective ont été inférieurs dans le bras avec bevacizumab en monothérapie comparé à celui avec FOLFOX-4.
ML18147
Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, contrôlée, en ouvert évaluant bevacizumab 5 mg/kg toutes les 2 semaines ou 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine versus chimiothérapie à base de fluoropyrimidine seule, chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant progressé après un traitement de 1ère ligne contenant du bevacizumab.
Les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, histologiquement confirmé et dont la maladie avait progressé, étaient randomisés en proportion égale (1:1) dans les 3 mois après l'arrêt du bevacizumab utilisé en 1ère ligne de traitement, pour recevoir une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/oxaliplatine ou fluoropyrimidine/irinotécan (la chimiothérapie avait été modifiée en fonction de celle utilisée en première ligne de traitement) avec ou sans bevacizumab. Le traitement était administré jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère principal était la survie globale définie comme le délai entre la randomisation et le décès quel qu'en soit la cause.
Un total de 820 patients a été randomisé. L'ajout du bevacizumab à la chimiothérapie à base de fluoropyrimidine a montré un allongement statistiquement significatif de la survie chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant progressé après une première ligne de traitement contenant du bevacizumab (ITT = 819) (voir tableau 9).
Tableau 9. Résultats d'efficacité de l'étude ML18147 (population ITT)

	ML18147
	Chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou fluoropyrimidine/oxaliplatine	Chimiothérapie à base de fluoropyrimidine/irinotécan ou fluoropyrimidine/oxaliplatine + bevacizumaba
Nombre de patients	410	409
Survie globale
Médiane (mois)	9,8	11,2
Risque relatif (IC 95%)	0,81 (0,69 ; 0,94) (p = 0,0062)
Survie sans progression
Médiane (mois)	4,1	5,7
Risque relatif (IC 95%)	0,68 (0,59 ; 0,78) (p < 0,0001)
Taux de réponse objective (ORR)
Nombre de patients inclus dans l'analyse	406	404
Taux	3,9 %	5,4 %
	(p = 0,3113)

^a5 mg/kg toutes les 2 semaines ou 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines.
Des améliorations statistiquement significatives de la survie sans progression ont été observées. Le taux de réponse objective était faible dans les deux bras de traitement et la différence n'était pas significative.
L'étude E3200 a utilisé une dose de bevacizumab équivalente à 5 mg/kg par semaine chez les patients naïfs de bevacizumab, alors que l'étude ML18147 a utilisé une dose de bevacizumab équivalente à 2,5 mg/kg par semaine chez des patients pré-traités par bevacizumab. Une comparaison croisée des études sur les données d'efficacité et de tolérance est limitée en raison de différences entre ces études, plus particulièrement sur les populations de patients, l'exposition préalable au bevacizumab et les traitements de chimiothérapie. Les posologies de bevacizumab de 5 mg/kg par semaine et de
2,5 mg/kg par semaine ont chacune apporté un bénéfice statistiquement significatif en ce qui concerne
la survie globale (RR = 0,751 dans l'étude E3200 ; RR = 0,81 dans l'étude ML18147) et la survie sans progression (RR = 0,518 dans l'étude E3200 ; RR = 0,68 dans l'étude ML18147). En termes de tolérance, l'incidence globale des effets indésirables de grades 3-5 a été plus élevée dans l'étude E3200 que dans l'étude ML18147.
Cancer du sein métastatique (CSm)
Deux larges études de phase III avaient pour objectif d'évaluer l'effet du bevacizumab en association à deux chimiothérapies distinctes, avec comme critère principal : la Survie Sans Progression (PFS). Une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la PFS a été observée dans chacune des deux études.
Les résultats de PFS pour chaque chimiothérapie de l'indication sont résumés ci-dessous :
• Étude E2100 (paclitaxel)
Augmentation de la médiane de PFS de 5,6 mois, risque relatif 0,421 (p < 0,0001, IC
95 % : [0,343 ; 0,516])
• Étude AVF3694g (capécitabine)
Augmentation de la médiane de PFS 2,9 mois, risque relatif 0,69 (p = 0,0002, IC 95 % :
[0,56 ; 0,84])
Des informations complémentaires sur chaque étude sont présentées ci-dessous.
ECOG E2100
L'étude E2100 était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique, évaluant le bevacizumab en association au paclitaxel en première ligne de traitement des patients atteints de cancers du sein métastatique ou en rechute locale et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour leur maladie métastatique ou en rechute locale. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du paclitaxel seul (90 mg/m² en perfusion I.V. d'1 heure une fois par semaine 3 semaines sur 4) soit du paclitaxel en association au bevacizumab (10 mg/kg en perfusion I.V. toutes les 2 semaines). Un traitement antérieur de la maladie métastatique par hormonothérapie était autorisé. Un traitement adjuvant antérieur par taxane était autorisé, uniquement s'il avait été terminé au moins 12 mois avant l'entrée dans l'étude. Parmi les 722 patients de l'étude, la majorité (90 %) avait un statut HER2-négatif. Un petit nombre de patients avait un statut inconnu (8 %) ou un statut HER2-positif confirmé (2 %) et avait été précédemment traité par trastuzumab ou considéré comme non éligible au trastuzumab. Par ailleurs, 65 % des patients avaient reçu une chimiothérapie adjuvante comportant des taxanes (19 %) et des anthracyclines (49 %). Les patients avec des métastases du système nerveux central, y compris celles antérieurement traitées ou opérées étaient exclus.
Dans l'étude E2100, les patients étaient traités jusqu'à progression de la maladie. Dans les cas où un arrêt prématuré de la chimiothérapie était nécessaire, le traitement par bevacizumab en monothérapie était poursuivi jusqu'à progression de la maladie. Les caractéristiques des patients étaient similaires dans les deux bras de traitement. L'objectif principal de l'étude était la survie sans progression (PFS), selon une évaluation de la progression de la maladie faite par les investigateurs de l'étude. De plus, une revue indépendante du critère principal a également été réalisée. Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau 10.
Tableau 10. Résultats d'efficacité de l'étude E2100

Survie sans progression
	Évaluation des investigateurs*		Évaluation de la revue indépendante
	Paclitaxel (n = 354)	Paclitaxel/bevacizumab (n = 368)	Paclitaxel (n = 354)	Paclitaxel/bevacizumab (n = 368)
Médiane de la survie sans progression (mois)	5,8	11,4	5,8	11,3
Risque relatif (IC 95%)	0,421 (0,343 ; 0,516)		0,483 (0,385 ; 0,607)
p	< 0,0001		< 0,0001
Taux de réponse (chez les patients ayant une maladie mesurable)
	Évaluation des investigateurs		Évaluation de la revue indépendante
	Paclitaxel (n = 273)	Paclitaxel/bevacizumab (n = 252)	Paclitaxel (n = 243)	Paclitaxel/bevacizumab (n = 229)
% de patients avec une réponse objective	23,4	48,0	22,2	49,8
p	< 0,0001		< 0,0001

* Analyse primaire

Survie globale
	Paclitaxel (n = 354)	Paclitaxel/bevacizumab (n = 368)
Médiane de la survie globale (mois)	24,8	26,5
Risque relatif (IC 95%)	0,869 (0,722 ; 1,046)
p	0,1374

Le bénéfice clinique du bevacizumab évalué par la PFS a été retrouvé dans tous les sous-groupes testés prévus au protocole (y compris l'intervalle libre sans récidive, le nombre de sites métastatiques, un traitement antérieur par chimiothérapie adjuvante et le statut des récepteurs aux œstrogènes).
AVF3694g
L'étude AVF3694g était une étude de phase III, multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo ayant pour objectif d'évaluer l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association à une chimiothérapie comparé à une chimiothérapie seule, en traitement de 1ère ligne, chez des patients présentant un cancer du sein métastatique HER-2 négatif ou localement récidivant.
La chimiothérapie était choisie à la discrétion de l'investigateur avant la randomisation selon un ratio 2:1, pour recevoir soit une chimiothérapie plus bevacizumab, soit une chimiothérapie plus placebo. Les choix de chimiothérapies comprenaient la capécitabine, un taxane (particules de protéines liées au paclitaxel, docétaxel), des traitements à base d'anthracyclines (doxorubicine/cyclophosphamide, épirubicine/cyclophosphamide, 5-fluorouracil/doxorubicine/cyclophosphamide, 5- fluorouracile/épirubicine/cyclophosphamide) administrés toutes les 3 semaines. Bevacizumab ou le placebo était administré à la posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semaines.
Cette étude comprenait une phase de traitement en aveugle, une phase optionnelle en ouvert après progression et une phase de suivi de la survie. Durant la phase de traitement en aveugle, les patients ont reçu une chimiothérapie en association au médicament (bevacizumab ou placebo) toutes les
3 semaines jusqu'à progression de la maladie, toxicité limitant le traitement, ou décès. Après progression documentée de la maladie, les patients qui entraient dans la phase optionnelle en ouvert
pouvaient recevoir du bevacizumab en ouvert en association à un large choix de traitement de deuxième ligne.
Les analyses statistiques ont été réalisées indépendamment pour : 1) les patients traités par capécitabine en association au bevacizumab ou au placebo ; 2) les patients traités par une chimiothérapie à base de taxanes ou d'anthracyclines en association au bevacizumab ou au placebo. Le critère principal était la Survie Sans Progression (PFS) basé sur l'évaluation de l'investigateur. Par ailleurs, le critère principal était également évalué par un comité de revue indépendant.
Les résultats de cette étude, pour les analyses de survie sans progression et de taux de réponses définies dans le protocole final, pour la cohorte capécitabine de l'étude AVF3694g, indépendante et de puissance nécessaire pour pouvoir conclure, sont présentés dans le tableau 11. Les résultats d'une étude exploratoire de la survie globale avec 7 mois supplémentaires de suivi (environ 46 % des patients étaient décédés) sont également présentés. Le pourcentage de patients ayant reçu bevacizumab pendant la phase en ouvert était de 62,1 % dans le bras capécitabine + placebo et de 49,9 % dans le bras capécitabine + bevacizumab.
Tableau 11. Résultats d'efficacité de l'étude AVF3694g : Capécitabine^a et bevacizumab/placebo (Cap + bevacizumab/PI)

Survie sans progressionb
	Évaluation des investigateurs		Évaluation du comité de revue indépendant
	Cap + Pl (n = 206)	Cap + bevacizumab (n = 409)	Cap + Pl (n = 206)	Cap + bevacizumab (n = 409)
Médiane de la survie sans progression (mois)	5,7	8,6	6,2	9,8
Risque relatif vs bras placebo (IC 95 %)	0,69 (0,56 ; 0,84)		0,68 (0,54 ; 0,86)
p	0,0002		0,0011
Taux de réponse (pour les patients avec une maladie mesurable)b
	Cap + Pl (n = 161)		Cap + bevacizumab (n = 325)
% de patients avec une réponse objective	23,6		35,4
p	0,0097
Survie globaleb
Risque relatif (IC 95%)	0,88 (0,69 ; 1,13)
Valeur exploratoire du p	0,33

^a1 000 mg/m² administré par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines
^bCette analyse stratifiée incluait tous les évènements de progression ou de décès exceptés ceux liés à des traitements hors protocole initiés avant que la progression ne soit documentée; les données de ces patients étaient censurées au moment de la dernière évaluation tumorale avant le début du traitement hors protocole.
Une analyse non stratifiée de la PFS (évaluée par les investigateurs) a été réalisée sans censurer les traitements hors protocole avant progression de la maladie. Les résultats de ces analyses étaient très similaires à ceux de la survie sans progression du critère principal.
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Traitement de première ligne du CBNPC non épidermoïde en association à une chimiothérapie à base de sels de platine.
La tolérance et l'efficacité du bevacizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, en traitement de première ligne chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules
(CBNPC) non épidermoïde, ont été étudiées dans les études E4599 et BO17704. Un bénéfice sur la survie globale a été démontré dans l'étude E4599 avec bevacizumab à la posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semaines. L'étude BO17704 a démontré que les posologies de 7,5 mg/kg et 15 mg/kg toutes les 3 semaines augmentent la survie sans progression et le taux de réponse.
E4599
L'étude E4599 était une étude ouverte, randomisée, contrôlée, multicentrique, évaluant le bevacizumab en traitement de première ligne du CBNPC localement avancé (stade IIIb avec épanchement pleural malin), métastatique ou en rechute, dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde.
Les patients ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie à base de sels de platine (perfusion IV de paclitaxel 200 mg/m² et de carboplatine ASC = 6,0) (PC) le premier jour de chaque cycle de
3 semaines pendant 6 cycles maximum de PC, en association avec le bevacizumab à la dose de
15 mg/kg en perfusion IV le premier jour de chaque cycle de 3 semaines. À l'issue de 6 cycles complets de chimiothérapie carboplatine / paclitaxel ou en cas d'arrêt prématuré de la chimiothérapie, les patients du bras bevacizumab + carboplatine / paclitaxel ont continué à recevoir bevacizumab en monothérapie toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie. 878 patients ont été randomisées dans les deux bras.
Pendant l'essai, parmi les patients ayant reçu le traitement à l'étude, 32,2 % (136/422) ont reçu entre 7 et 12 administrations de bevacizumab et 21,1 % (89/422) des patients ont reçu 13 administrations ou plus de bevacizumab.
Le critère principal de l'étude était la durée de survie. Les résultats sont présentés dans le tableau 12.
Tableau 12. Résultats d'efficacité de l'étude E4599

	Bras 1 Carboplatine/Paclitaxel	Bras 2 Carboplatine/Paclitaxel + bevacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines
Nombre de patients	444	434
Survie globale
Médiane (mois)	10,3	12,3
Risque relatif	0,80 (p = 0,003) IC 95 % (0,69 ; 0,93)
Survie sans progression
Médiane (mois)	4,8	6,4
Risque relatif	0,65 (p < 0,0001) IC 95 % (0,56 ; 0,76)
Taux de réponse globale
Taux (%)	12,9	29,0 (p < 0,0001)

Dans une analyse exploratoire, l'amplitude du bénéfice en survie globale était moins prononcée dans le sous-groupe des patients dont l'histologie était autre qu'un adénocarcinome.
BO17704
L'étude BO17704 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, évaluant le bevacizumab en association au cisplatine et à la gemcitabine versus placebo en association au cisplatine et à la gemcitabine, en première ligne de traitement du CBNPC non épidermoïde localement avancé (stade IIIb avec métastases ganglionnaires supraclaviculaires ou épanchement pleural ou péricardique malin), métastatique ou en rechute. L'objectif principal de l'étude était la survie sans progression, les objectifs secondaires comprenaient la durée de la survie globale.
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit la chimiothérapie à base de sels de platine (CG) : 80 mg/m² de cisplatine en perfusion intraveineuse à J 1 et 1 250 mg/m² de gemcitabine par perfusion intraveineuse à J 1 et J 8 de chaque cycle de 3 semaines jusqu'à 6 cycles associé au placebo, soit CG en association au bevacizumab à la dose de 7,5 mg/kg ou de 15 mg/kg en perfusion IV à J 1 de chaque cycle de 3 semaines. Dans le bras bevacizumab, les patients pouvaient recevoir le bevacizumab en monothérapie une fois toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité non acceptable. Les résultats de l'étude montrent que 94 % (277/296) des patients éligibles ont reçu du bevacizumab en monothérapie au cycle 7. Une proportion élevée de patients (environ 62 %) a reçu différents types de traitements anticancéreux non spécifiés par le protocole, ce qui a pu impacter l'analyse de la survie globale.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 13.
Tableau 13. Résultats d'efficacité de l'étude BO17704

	Cisplatine/Gemcitabine + placebo	Cisplatine/Gemcitabine + bevacizumab 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines	Cisplatine/Gemcitabine + bevacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines
Nombre de patients	347	345	351
Survie sans progression
Médiane (mois)	6,1	6,7 (p = 0,0026)	6,5 (p = 0,0301)
Risque relatif		0,75 [0,62 ; 0,91]	0,82 [0,68 ; 0,98]
Meilleur taux de réponse globalea	20,1 %	34,1 % (p < 0,0001)	30,4 % (p = 0,0023)

^apatients dont la maladie était mesurable lors de l'entrée dans l'étude

Survie globale
Médiane (mois)	13,1	13,6 (p = 0,4203)	13,4 (p = 0,7613)
Risque relatif		0,93 [0,78 ; 1,11]	1,03 [0,86 ; 1,23]

Traitement de première ligne du CBNPC non épidermoïde présentant des mutations activatrices de l'EGFR en association à l'erlotinib
JO25567
L'étude JO25567 était une étude de phase II, randomisée, en ouvert, multicentrique, conduite au Japon pour évaluer l'efficacité et la tolérance du bevacizumab utilisé en association à l'erlotinib, chez des patients atteints d'un CBNPC non épidermoïde, présentant des mutations activatrices de l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation L858R de l'exon 21), qui n'avaient pas reçu précédemment de traitement systémique à un stade IIIB/IV ou d'une maladie récidivante.
Le critère primaire était la survie sans progression (PFS) basée sur une évaluation indépendante. Les critères secondaires comprenaient la survie globale, le taux de réponse, le taux de contrôle de la maladie, la durée de la réponse et la tolérance.
Le statut de mutation de l'EGFR était déterminé pour chaque patient avant sa sélection et 154 patients ont été randomisés pour recevoir soit erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg par voie orale une fois par jour + bevacizumab [15 mg/kg en perfusion IV toutes les 3 semaines]) soit erlotinib en monothérapie (150 mg par voie orale une fois par jour) jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. En l'absence de progression de la maladie, l'interruption d'un composant du traitement à
l'étude dans le bras erlotinib + bevacizumab n'a pas conduit à l'interruption de l'autre composant du traitement à l'étude, tel que spécifié dans le protocole de l'étude.
Les résultats d'efficacité de l'étude sont présentés dans le tableau 14.
Tableau 14. Résultats d'efficacité de l'étude JO25567

	Erlotinib N = 77#	Erlotinib + bevacizumab N = 75#
Survie sans progression^ (mois)
Médiane	9,7	16,0
Risque relatif (HR) (IC 95%)	0,54 (0,36 ; 0,79)
p	0,0015
Taux de réponse globale
Taux (n)	63,6 % (49)	69,3 % (52)
p	0,4951
Survie globale* (mois)
Médiane	47,4	47,0
Risque relatif (HR) (IC 95%)	0,81 (0,53 ; 1,23)
p	0,3267

#Un total de 154 patients (Indice de performance ECOG 0 ou 1) était randomisé. Cependant, deux des patients randomisés ont interrompu l'étude avant de recevoir le traitement à l'étude.
^Revue à l'aveugle indépendante (analyse principale telle que définie par le protocole)
*Analyse exploratoire : analyse finale de la Survie Globale à la date de recueil des données du 31 octobre 2017, environ 59 % des patients étaient décédés
IC, intervalle de confiance ; HR, risque relatif à partir de l'analyse de régression Cox non stratifiée
Cancer du rein avancé et/ou métastatique (CRm)
Bevacizumab en association à l'interféron alfa-2a en traitement de première ligne du cancer du rein avancé et/ou métastatique (BO17705)
Il s'agissait d'une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, qui évaluait l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association à l'interféron (IFN) alfa-2a comparativement à l'IFN alfa-2a seul, en traitement de première ligne du CRm. Les 649 patients randomisés (641 traités) avaient un score de performance KPS (Karnofsky Performance Status) ≥ 70 %, et ne présentaient aucune métastase du SNC, ni dysfonctionnement organique. Les patients ont subi une néphrectomie pour un carcinome rénal primitif. Bevacizumab à la posologie de 10 mg/kg toutes les 2 semaines était administré jusqu'à progression de la maladie. L'IFN alfa-2a était administré pendant 52 semaines ou jusqu'à progression de la maladie à une posologie initiale recommandée de 9 MUI trois fois par semaine, avec une réduction de la dose à 3 MUI trois fois par semaine autorisée en deux paliers. Les patients ont été stratifiés en fonction du pays et du score de Motzer et les bras de traitement étaient bien équilibrés en ce qui concerne les facteurs pronostiques.
L'objectif principal de l'étude était la survie globale et les objectifs secondaires incluaient la survie sans progression. L'addition du bevacizumab à l'IFN alpha-2a a significativement augmenté la survie sans progression et le taux de réponse tumorale objective. Ces résultats ont été confirmés par une revue radiologique indépendante. Toutefois, l'augmentation de 2 mois du critère principal, la survie globale, n'a pas été cliniquement significative (HR = 0,91). Une proportion importante de patients (approximativement 63 % IFN/placebo ; 55 % bevacizumab /IFN) ont reçu après l'étude des traitements anticancéreux non spécifiés initialement dans le protocole, dont des agents antinéoplasiques, ce qui peut avoir eu un impact sur l'analyse de la survie globale.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 15.
Tableau 15. Résultats d'efficacité de l'étude BO17705

	BO17705
	Placebo+ IFNa	BVb+ IFNa
Nombre de patients	322	327
Survie sans progression
Médiane (mois)	5,4	10,2
Risque relatif (IC 95 %)	0,63 0,52 ; 0,75 (p < 0,0001)
Taux de réponse objective (%) chez les patients ayant une lésion mesurable
N	289	306
Taux de réponse	12,8 %	31,4 %
	(p < 0,0001)

^aInterféron alfa-2a 9 MUI 3 x/semaine.
^bBevacizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines.

Survie globale
Médiane (mois)	21,3	23,3
Risque relatif (IC 95 %)	0,91 0,76 ; 1,10 (p = 0,3360)

Un modèle exploratoire de régression multivariée de Cox utilisant une méthode de sélection pas à pas (backward) a identifié des facteurs pronostiques à l'inclusion qui étaient fortement associés à la survie indépendamment du traitement : sexe, nombre de leucocytes, plaquettes, perte de poids dans les
6 mois précédant l'entrée dans l'étude, nombre de site métastatiques, somme des plus grands diamètres des lésions cibles, score de Motzer. L'ajustement de ces facteurs à l'inclusion a conduit à un risque relatif pour le traitement de 0,78 (IC 95 % [0,63 ; 0,96], p = 0,0219), indiquant une réduction du risque de décès de 22 % dans le bras bevacizumab + IFN alpha-2a comparé au bras IFN alpha-2a.
Comme pré-spécifié dans le protocole, la dose d'IFN alpha-2a a été réduite de 9 MUI à 6 MUI, ou 3 MUI trois fois par semaine chez 97 patients du bras IFN alpha-2a et 131 patients du bras bevacizumab. D'après le taux de survie sans progression de la maladie au cours du temps, cette réduction de la dose d'IFN alpha-2a ne semble pas avoir eu d'effet sur l'efficacité de l'association bevacizumab et IFN alpha-2a, comme démontré par l'analyse en sous-groupe. Les 131 patients du bras bevacizumab + IFN alpha-2a ayant reçu une dose d'IFN alpha-2a réduite et maintenue à 6 ou 3 MUI, ont présenté un taux de survie sans progression de la maladie à 6, 12 et 18 mois de respectivement 73, 52 et 21 %, comparés à 61, 43 et 17 % dans la population totale des patients ayant été traités par bevacizumab + IFN alpha-2a.
AVF2938
Il s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, en double aveugle, comparant l'administration du bevacizumab à la posologie de 10 mg/kg toutes les 2 semaines et la même posologie du bevacizumab en association à 150 mg par jour d'erlotinib, chez les patients souffrant de cancer du rein métastatique à cellules claires. Un total de 104 patients a été randomisé pour recevoir le traitement : 53 patients ont reçu 10 mg/kg de bevacizumab toutes les 2 semaines plus placebo et 51 patients ont reçu 10 mg/kg de bevacizumab toutes les 2 semaines plus 150 mg par jour d'erlotinib. L'analyse du critère principal de l'étude n'a montré aucune différence entre le bras bevacizumab + placebo et le bras bevacizumab + erlotinib (survie sans progression médiane de 8,5 mois contre
9,9 mois). Sept patients de chaque bras ont présenté une réponse objective. L'association de l'erlotinib au bevacizumab n'a pas entraîné d'augmentation de la survie globale (risque relatif, 1,764 ;
p = 0,1789), de la durée de réponse objective (6,7 vs 9,1 mois) ou du temps de progression des symptômes (risque relatif, 1,172 ; p = 0,5076).
AVF0890
Il s'agissait d'une étude clinique de phase II, randomisée, comparant l'efficacité et la tolérance du bevacizumab versus placebo. Un total de 116 patients a été randomisé pour recevoir 3 mg/kg de bevacizumab toutes les 2 semaines (n = 39), 10 mg/kg de bevacizumab toutes les 2 semaines (n = 37) ou un placebo (n = 40). Une analyse intermédiaire a montré qu'il y avait une prolongation significative du temps jusqu'à progression de la maladie dans le groupe traité par 10 mg/kg de bevacizumab comparé au groupe placebo (risque relatif, 2,55 ; p < 0,001). Il y avait une petite différence, à la limite de la significativité, dans le temps jusqu'à progression de la maladie entre le groupe traité par 3 mg/kg de bevacizumab et le groupe placebo (risque relatif, 1,26 ; p = 0,053). Cinq patients ont présenté une réponse objective (partielle), et chacun d'entre eux avait reçu la dose de 10 mg/kg de bevacizumab ; le taux de réponse objective pour la dose de 10 mg/kg était de 10 %.
Cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope et péritonéal primitif
Traitement de première ligne du cancer de l'ovaire
La tolérance et l'efficacité du bevacizumab, en traitement de première ligne chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, ont été étudiées dans deux essais de phase III (GOG-0218 et BO17707) qui évaluaient l'effet de l'ajout du bevacizumab au carboplatine et au paclitaxel comparé à un traitement de chimiothérapie seul.
GOG-0218
L'étude GOG-0218 était une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, à trois bras, évaluant l'effet de l'ajout du bevacizumab à un traitement de chimiothérapie approuvé (carboplatine et paclitaxel) chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, à des stades avancés (stades III B, III C et IV selon la version datée de 1988 de la classification FIGO).
Les patientes ayant préalablement reçu pour un cancer de l'ovaire un traitement avec du bevacizumab, ou un traitement systémique anticancéreux (par exemple : chimiothérapie, traitement avec un anticorps monoclonal, traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase ou un traitement hormonal) ou une radiothérapie abdominale ou pelvienne, étaient exclues de l'étude.
Un total de 1 873 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les trois bras suivants :
• Bras CPP : cinq cycles de placebo (à partir du cycle 2) en association au carboplatine (ASC 6) et au paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles, suivi du placebo seul pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 15 mois.
• Bras CPB15 : cinq cycles de bevacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines à partir du cycle 2) en association au carboplatine (ASC 6) et au paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles, suivis du placebo seul pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 15 mois.
• Bras CPB15+ : cinq cycles de bevacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines à partir du cycle 2) en association au carboplatine (ASC 6) et au paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles, suivis du bevacizumab en monothérapie (15 mg/kg toutes les 3 semaines) pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 15 mois.
La majorité des patientes inclues dans l'étude était de type caucasien (87 % dans les 3 bras) ; l'âge médian était de 60 ans dans les bras CPP et CPB15 et de 59 ans dans le bras CPB15+ ; 29 % des patientes des bras CPP et CPB15 et 26 % des patientes du bras CPB15+ avaient plus de 65 ans. Dans l'ensemble, environ 50 % des patientes avaient un indice de performance GOG de 0 à l'inclusion,
43 % un indice de performance GOG de 1, et 7 % un indice de performance GOG de 2. La plupart des patientes étaient atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire (82 % dans les bras CPP et CPB15, 85 % dans le bras CPB15+) ; viennent ensuite celles atteintes d'un cancer péritonéal primitif (16 % dans le bras CPP, 15 % dans le bras CPB15, 13 % dans le bras CPB15+), puis enfin celles atteintes d'un cancer des trompes de Fallope (1 % dans le bras CPP, 3 % dans le bras CPB15, 2 % dans le bras
CPB15+). La majorité des patientes présentait un adénocarcinome de type histologique séreux (85 % dans les bras CPP et CPB15, 86 % dans le bras CPB15+). Globalement, environ 34 % des patientes avaient une maladie résiduelle macroscopique de stade FIGO III après exérèse optimale, 40 % des patientes avaient une maladie résiduelle macroscopique de stade FIGO III après exérèse suboptimale et 26 % étaient de stade IV.
Le critère principal était la survie sans progression (PFS) basée sur l'évaluation de la progression de la maladie par les investigateurs, à partir de scanners, du taux du marqueur CA 125 ou d'une détérioration symptomatique durant le protocole. Par ailleurs, une analyse pré-définie des données censurant les événements de progression définis sur la base de l'augmentation du CA 125 a été conduite, ainsi qu'une revue indépendante de la PFS déterminée par les scanners.
L'objectif principal d'amélioration de la survie sans progression (PFS) a été atteint. Les patientes ayant reçu du bevacizumab à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines en association à la chimiothérapie et ayant continué à recevoir du bevacizumab seul (CPB15+), ont eu une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la PFS, comparée aux patientes traitées par chimiothérapie seule (carboplatine et paclitaxel) en première ligne.
Aucun bénéfice cliniquement pertinent en PFS n'a été observé chez les patientes ayant reçu du bevacizumab en association à la chimiothérapie et n'ayant pas continué à recevoir du bevacizumab seul (CPB15).
Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 16.
Tableau 16. Résultats d'efficacité de l'étude GOG-0218

Survie sans progression (PFS)1
	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
Médiane de la survie sans progression (mois)	10,6	11,6	14,7
Risque relatif (IC 95 %)2		0,89 (0,78 ; 1,02)	0,70 (0,61 ; 0,81)
p3,4		0,0437	< 0,0001
Taux de réponse objective5
	CPP (n = 396)	CPB15 (n = 393)	CPB15+ (n = 403)
% de patientes avec une réponse objective	63,4	66,2	66,0
p		0,2341	0,2041
Survie globale6
	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
Médiane de la survie globale (mois)	40,6	38,8	43,8
Risque relatif (IC 95 %)2		1,07 (0,91 ; 1,25)	0,88 (0,75 ; 1,04)
p3		0,2197	0,0641

¹Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS spécifiée au protocole GOG (données de progression CA 125 et traitements hors protocole avant progression de la maladie non censurés) à la date du 25 février 2010 (cut-off). ²Par rapport au groupe témoin ; risque relatif stratifié.
³Valeur P du test du log-rank unilatéral.
⁴Soumis à une valeur seuil de p de 0,0116.
⁵Patientes ayant une maladie mesurable à l'inclusion.
⁶Analyse de la survie globale finale évaluée au moment où 46,9 % des patientes étaient décédées.
Des analyses pré-définies de la PFS ont été conduites, toutes avec un cut-off au 29 septembre 2009. Les résultats de ces analyses pré-définies sont comme suit :
• L'analyse prévue au protocole de la PFS évaluée par les investigateurs (données de progression CA 125 et traitements hors protocole non censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,71 (IC à 95 % : 0,61 à 0,83, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 10,4 mois dans le bras CPP et de 14,1 mois dans le bras CPB15+.
• L'analyse primaire de la PFS évaluée par les investigateurs (données de progression CA 125 et traitements hors protocole censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,62 (IC 95 % : 0,52 - 0,75, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 12,0 mois dans le bras CPP et de 18,2 mois dans le bras CPB15+.
• L'analyse de la PFS déterminée par le comité de revue indépendant (traitements hors protocole censurés) a montré un risque relatif stratifié de 0,62 (IC 95 % : 0,50 - 0,77, valeur de p du test du log-rank unilatéral < 0,0001) quand le bras CPB15+ est comparé au bras CPP, avec une médiane de PFS de 13,1 mois dans le bras CPP et de 19,1 mois dans le bras CPB15+.
Des analyses de la PFS en sous-groupe, par stade de la maladie et statut de l'exérèse, sont résumées dans le Tableau 17. Ces résultats démontrent une robustesse de l'analyse de la PFS telle que présentée dans le Tableau 16.
Tableau 17. Résultats de la PFS¹ par stade de la maladie et statut de l'exérèse de l'étude GOG-
0218

Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse optimale 2,3
	CPP (n = 219)	CPB15 (n = 204)	CPB15+ (n = 216)
Médiane de la survie sans progression (mois)	12,4	14,3	17,5
Risque relatif (IC 95 %)4		0,81 (0,62 ; 1,05)	0,66 (0,50 ; 0,86)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse suboptimale 3
	CPP (n = 253)	CPB15 (n = 256)	CPB15+ (n = 242)
Médiane de la survie sans progression (mois)	10,1	10,9	13,9
Risque relatif (IC 95 %)4		0,93 (0,77 ; 1,14)	0,78 (0,63 ; 0,96)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV
	CPP (n = 153)	CPB15 (n = 165)	CPB15+ (n = 165)
Médiane de la survie sans progression (mois)	9,5	10,4	12,8
Risque relatif (IC 95 %)4		0,90 (0,70 ; 1,16)	0,64 (0,49 ; 0,82)

¹Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS spécifiée au protocole GOG (données de progression CA 125 et traitements hors protocole avant progression de la maladie non censurés) à la date du 25 février 2010 (cut-off). ²Avec une maladie résiduelle macroscopique.
³3,7 % de la population globale de patientes randomisées avaient une maladie de stade IIIB.
⁴Par rapport au groupe témoin.
BO17707 (ICON7)
L'étude BO17707 était une étude de phase III, à deux bras, multicentrique, randomisée, contrôlée, en ouvert comparant l'effet de l'ajout du bevacizumab à l'association carboplatine plus paclitaxel chez des patientes, atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif de stade FIGO I ou IIA (grade 3 ou histologie à cellules claires uniquement ; n = 142), ou de stade de
FIGO IIB – IV (tous les grades et tous les types histologiques ; n = 1 386), après chirurgie (NCI-CTCAE v.3). La version datée de 1988 de la classification FIGO était utilisée dans cette étude.
Les patientes ayant préalablement reçu pour un cancer de l'ovaire un traitement avec du bevacizumab, ou un traitement systémique anticancéreux (par exemple : chimiothérapie, traitement avec un anticorps monoclonal, traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase ou un traitement hormonal) ou une radiothérapie abdominale ou pelvienne, étaient exclues de l'étude.
Un total de 1 528 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les deux bras suivants :
• Bras CP : carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles d'une durée de
3 semaines.
• Bras CPB7.5+ : carboplatine (ASC 6) et paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles d'une durée de 3 semaines plus bevacizumab (7,5 mg/kg toutes les 3 semaines) pendant 12 mois maximum (bevacizumab démarrait au cycle 2 de la chimiothérapie si le traitement avait été initié dans les 4 semaines suivant la chirurgie ou au cycle 1 si le traitement avait été initié plus de 4 semaines après la chirurgie).
La majorité des patientes inclues dans l'étude était de type caucasien (96 %) ; l'âge médian était de 57 ans dans les deux bras de traitement, 25 % des patientes de chaque bras avaient 65 ans ou plus et environ 50 % des patientes avaient un indice de performance ECOG de 1 ; 7 % des patientes de chaque bras avaient un indice de performance ECOG de 2. La majorité des patientes étaient atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire (87,7 %) ; venaient ensuite celles atteintes d'un cancer péritonéal primitif (6,9 %), puis enfin celles atteintes d'un cancer des trompes de Fallope (3,7 %) ou celles ayant un mélange des trois origines (1,7 %). La plupart des patientes étaient de stade FIGO III (68 % dans les deux groupes), venaient ensuite celles de stade FIGO IV (13% et 14%), de stade FIGO II (10% et 11%) et enfin de stade FIGO I (9 % et 7 %). La majorité des patientes dans chaque bras de traitement (74 % et 71 %) présentaient des tumeurs primaires peu différenciées (de grade 3) lors de la randomisation. L'incidence de chaque sous-type histologique du cancer épithélial de l'ovaire était similaire entre les deux bras de traitement ; 69 % des patientes dans chaque bras de traitement avaient un adénocarcinome de type histologique séreux.
Le critère principal était la survie sans progression (PFS), évaluée par les investigateurs selon
RECIST.
L'objectif principal d'amélioration de la survie sans progression (PFS) a été atteint. Les patientes ayant reçu du bevacizumab à la dose de 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines en association à la chimiothérapie et ayant continué à recevoir du bevacizumab seul pendant 18 cycles au maximum, ont eu une amélioration de la PFS statistiquement significative comparée aux patientes traitées par chimiothérapie seule (carboplatine et paclitaxel) en première ligne.
Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 18.
Tableau 18. Résultats d'efficacité de l'étude BO17707 (ICON7)

Survie sans progression
	CP (n = 764)	CPB7,5+ (n = 764)
Médiane de la survie sans progression PFS (mois) 2	16,9	19,3
Risque relatif (IC 95 %)2	0,86 [0,75 ; 0,98] (p = 0,0185)
Taux de réponse objective1
	CP (n = 277)	CPB7,5+ (n = 272)
Taux de réponse	54,9 %	64,7 %
	(p = 0,0188)
Survie globale3
	CP (n = 764)	CPB7,5+ (n = 764)
Médiane (mois)	58,0	57,4
Risque relatif (IC 95 %)	0,99 (0,85 ; 1,15) (p = 0,8910)

¹Chez les patientes ayant une maladie mesurable au moment de la randomisation.
²Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS à la date du 30 novembre 2010 (cut-off).
³Analyse de la survie globale finale réalisée au moment où 46,7 % des patients étaient décédés à la date du 31 mars 2013 (cut-off).
L'analyse primaire de la PFS évaluée par les investigateurs à la date du 28 février 2010 (cut-off) montre un risque relatif non stratifié de 0,79 (IC 95 % : 0,68 ; 0,91, valeur du p du test du log-rank bilatéral : 0,0010) avec une médiane de PFS de 16,0 mois dans le bras CP et de 18,3 mois dans le bras CPB 7,5+.
Les analyses de la PFS en sous-groupe, par stade de la maladie et statut de l'exérèse, sont résumées dans le Tableau 19. Ces résultats démontrent une robustesse de l'analyse primaire de la PFS telle que présentée dans le Tableau 18.
Tableau 19. Résultats de la PFS¹ par stade de la maladie et statut de l'exérèse de l'étude BO17707 (ICON7)

Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse optimale 2,3
	CP (n = 368)	CPB7,5+ (n = 383)
Médiane de la survie sans progression (mois)	17,7	19,3
Risque relatif (IC 95 %)4		0,89 (0,74, ; 1,07)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade III après exérèse suboptimale 3
	CP (n = 154)	CPB7,5+ (n = 140)
Médiane de la survie sans progression (mois)	10,1	16,9
Risque relatif (IC 95 %)4		0,67 (0,52 ; 0,87)
Patientes randomisées ayant une maladie de stade IV
	CP (n = 97)	CPB7,5+ (n = 104)
Médiane de la survie sans progression (mois)	10,1	13,5
Risque relatif (IC 95 %)4		0,74 (0,55 ; 1,01)

¹Les investigateurs ont évalué l'analyse de la PFS à la date du 30 novembre 2010 (cut-off).
²Avec ou sans maladie résiduelle macroscopique.
³5,8 % de la population globale de patientes randomisées avaient une maladie de stade IIIB.
⁴Par rapport au groupe témoin.
Cancer de l'ovaire en rechute
La tolérance et l'efficacité du bevacizumab dans le traitement du cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute, ont été étudiées dans trois essais de phase III (AVF4095g, MO22224 et GOG-0213) chez différentes populations de patientes et avec différents protocoles de chimiothérapie.
• L'étude AVF4095g a évalué l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association au carboplatine et à la gemcitabine, suivis du bevacizumab en monothérapie chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute sensible aux sels de platine.
• L'étude GOG-0213 a évalué l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association au carboplatine et au paclitaxel, suivis du bevacizumab en monothérapie chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute sensible aux sels de platine.
• L'étude MO22224 a évalué l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association au paclitaxel, au topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute résistant aux sels de platine.
AVF4095g
La tolérance et l'efficacité du bevacizumab chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant sensible aux sels de platine, qui n'avaient pas reçu précédemment de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive ou de traitement antérieur par bevacizumab, ont été étudiées dans un essai de phase III randomisé, en double-aveugle, contrôlé versus placebo (AVF4095g). L'étude comparait l'effet de l'ajout du bevacizumab à la
chimiothérapie carboplatine et gemcitabine, suivi de bevacizumab en monothérapie jusqu'à progression, à un traitement de chimiothérapie carboplatine et gemcitabine seul.
Seules ont été inclues dans cette étude, les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, péritonéal primitif ou des trompes de Fallope, histologiquement documenté et ayant récidivé plus de 6 mois après le traitement de chimiothérapie à base de sels de platine, qui n'avaient pas reçu préalablement de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive et qui n'ont pas été traitées préalablement par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.
Un total de 484 patientes atteintes d'une maladie mesurable a été randomisé, en proportion égale (1:1), dans les deux bras suivants :
• Carboplatine (ASC 4, jour 1) et gemcitabine (1 000 mg/m², jours 1 et 8) suivis du placebo toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu'à 10 cycles, suivis du placebo (toutes les 3 semaines) seul jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• Carboplatine (ASC 4, jour 1) et gemcitabine (1 000 mg/m², jours 1 et 8) suivis du bevacizumab (15 mg/kg, jour 1) toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu'à 10 cycles, suivis du bevacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines) seul jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Le critère principal était la survie sans progression (PFS), évaluée par les investigateurs selon les critères RECIST 1.0 mis à jour. Les critères supplémentaires comprenaient la réponse objective, la durée de la réponse, la survie globale et la tolérance. Une revue indépendante de critère principal a également été conduite.
Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 20.
Tableau 20. Résultats d'efficacité de l'étude AVF4095g

Survie sans progression
	Évaluation des investigateurs		Évaluation du comité de revue indépendant
	Placebo + C/G (n = 242)	Bevacizumab + C/G (n = 242)	Placebo + C/G (n = 242)	Bevacizumab + C/G (n = 242)
Traitements hors protocole non censurés
Médiane de la survie sans progression (mois)	8,4	12,4	8,6	12,3
Risque relatif (IC 95 %)	0,524 [0,425 ; 0,645]		0,480 [0,377 ; 0,613]
p	< 0,0001		< 0,0001
Traitements hors protocole censurés
Médiane de la survie sans progression (mois)	8,4	12,4	8,6	12,3
Risque relatif (IC 95 %)	0,484 [0,388 ; 0,605]		0,451 [0,351 ; 0,580]
p	< 0,0001		< 0,0001
Taux de réponse objective
	Évaluation des investigateurs		Évaluation du comité de revue indépendant
	Placebo + C/G (n = 242)	Bevacizumab + C/G (n = 242)	Placebo + C/G (n = 242)	Bevacizumab + C/G (n = 242)
% de patientes avec une réponse objective	57,4 %	78,5 %	53,7 %	74,8 %
p	< 0,0001		< 0,0001
Survie globale
	Placebo + C/G (n = 242)		Bevacizumab + C/G (n = 242)
Médiane de la survie globale (mois)	32,9		33,6
Risque relatif (IC 95 %)	0,952 [0,771 ; 1,176]
p	0,6479

Les analyses de la survie sans progression en sous-groupe dépendant du moment de la rechute après le dernier traitement à base de sels de platine, sont résumées dans le tableau 21.
Tableau 21. Survie sans progression entre le dernier traitement à base de sels de platine et la rechute

	Évaluation des investigateurs
Temps depuis le dernier traitement à base de sels de platine et la rechute	Placebo + C/G (n = 242)	Bevacizumab + C/G (n = 242)
6 à 12 mois (n = 202)
Médiane	8,0	11,9
Risque relatif (IC 95 %)	0,41 (0,29 - 0,58)
> 12 mois (n=282)
Médiane	9,7	12,4
Risque relatif (IC 95 %)	0,55 (0,41 - 0,73)

GOG-0213
L'étude GOG-0213, un essai de phase III randomisé, contrôlé et ouvert, a évalué la tolérance et l'efficacité du bevacizumab chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant sensible aux sels de platine, qui n'avaient pas reçu précédemment de chimiothérapie dans le cadre de leur récidive. Il n'y avait pas de critère d'exclusion pour un traitement antérieur par anti-angiogénique. L'étude a évalué l'effet de l'ajout du bevacizumab au carboplatine et au paclitaxel suivis de bevacizumab en monothérapie jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable comparé à un traitement par carboplatine et paclitaxel seul.
Un total de 673 patientes a été randomisé, en proportion égale, dans les deux bras suivants :
• Bras CP : carboplatine (ASC 5) et paclitaxel (175 mg/m² IV) toutes les 3 semaines pendant
6 cycles, et jusqu'à 8 cycles.
• Bras CPB : carboplatine (ASC 5) et paclitaxel (175 mg/m² IV) et le bevacizumab (15 mg/kg) toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, et jusqu'à 8 cycles, suivis du bevacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines) en monothérapie jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
La majorité des patientes du bras CP (80,4 %) et du bras CPB (78,9 %) était de type caucasien. L'âge médian était de 60,0 ans dans le bras CP et de 59,0 ans dans le bras CPB. La majorité des patientes (CP : 64,6 %, CPB : 68,8 %) était âgée de moins de 65 ans. A l'inclusion, la majorité des patientes dans chaque bras de traitement avait un indice de performance GOG de 0 (CP : 82,4 %, CPB : 80,7 %) ou de 1 (CP : 16,7 %, CPB : 18,1 %). Un indice de performance GOG de 2 à l'inclusion a été rapporté chez 0,9 % des patientes dans le bras CP et chez 1,2 % des patientes dans le bras CPB.
Le critère principal d'efficacité était la survie globale. Le critère secondaire principal d'efficacité était la survie sans progression (PFS). Les résultats sont présentés dans le tableau 22.
Tableau 22. Résultats d'efficacité^1,2 de l'étude GOG-0213

Critère principal
Survie globale (OS)	CP (n = 336)	CPB (n = 337)
Médiane de la survie globale (mois)	37,3	42,6
Risque relatif (IC 95%) (eCRF)a	0,823 [IC : 0,680 ; 0,996]
p	0,0447
Risque relatif (IC 95 %) (formulaire d'inscription)b	0,838 [IC : 0,693 ; 1,014]
p	0,0683
Critère secondaire
Survie sans progression (PFS)	CP (n = 336)	CPB (n = 337)
Médiane de la survie sans progression (mois)	10,2	13,8
Risque relatif (IC 95 %)	0,613 [IC : 0,521 ; 0,721]
p	< 0,0001

¹Analyse finale
²L'analyse des tumeurs et les évaluations des réponses étaient déterminées par les investigateurs selon les critères GOG RECIST (directive RECIST révisée [version 1.1]. Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).
^aLe risque relatif était estimé selon les modèles de risques proportionnels de Cox stratifiés par la durée de l'intervalle sans sel de platine avant son inclusion dans cette étude par eCFR (formulaire de rapport électronique) et le statut de la réduction tumorale chirurgicale secondaire Oui/Non (Oui = randomisé pour subir une cytoréduction ou randomisé pour ne pas subir une cytoréduction ; Non = n'est pas candidat ou ne consent pas à la cytoréduction).
^bStratifiés par la durée de l'intervalle sans traitement avant son inclusion dans cette étude par le formulaire d'inscription et le statut de la réduction tumorale chirurgicale secondaire Oui/Non.
L'essai a atteint son objectif principal d'amélioration de la survie globale. Les données issues des eCRF montrent que le traitement par bevacizumab à 15 mg/kg toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel) pendant 6 cycles, et jusqu'à 8 cycles, suivis de bevacizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, a entrainé une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative de la survie globale (OS) comparé au traitement par carboplatine et paclitaxel seul.
MO22224
L'étude MO22224 a évalué l'efficacité et la tolérance du bevacizumab en association à une chimiothérapie dans le traitement du cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute, résistant aux sels de platine. Il s'agit d'une étude de phase III, en ouvert, randomisée, à deux bras, évaluant le bevacizumab plus la chimiothérapie (CT+BV) contre la chimiothérapie seule (CT).
Un total de 361 patientes a été inclus dans cette étude. Il leur a été administré soit une chimiothérapie seule (paclitaxel, topotécan ou doxorubicine liposomale pégylée [PLD]) soit une chimiothérapie en association au bevacizumab. :
Bras CT (chimiothérapie seule) :
• Paclitaxel 80 mg/m² en perfusion IV d'1 heure aux jours 1, 8, 15 et 22 toutes les 4 semaines.
• Topotécan 4mg/m² en perfusion IV de 30 minutes aux jours 1, 8 et 15 toutes les 4 semaines. En alternative, une dose de 1,25 mg/m² pouvait être administrée sur 30 minutes aux jours 1-5 toutes les 3 semaines.
• Doxorubicine liposomale pégylée (PLD) 40 mg/m² en perfusion IV de 1 mg/min au jour 1 uniquement toutes les 4 semaines. Après le cycle 1, le produit pouvait être administré en perfusion d'1 heure.
Bras CT+BV (chimiothérapie plus bevacizumab) :
• La chimiothérapie choisie était associée au bevacizumab 10 mg/kg en perfusion IV toutes les
2 semaines (ou bevacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines s'il était utilisé en association au topotécan 1,25 mg/m² aux jours 1-5 toutes les 3 semaines).
Les patientes éligibles étaient atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif ayant progressé dans les 6 mois après un précédent traitement à base de sels de platine composé d'un minimum de 4 cycles de traitement à base de sels de platine. Les patientes devaient avoir une espérance de vie de 12 semaines au moins et ne pas avoir reçu précédemment de radiothérapie pelvienne ou abdominale. La plupart des patientes était de stade FIGO IIIC ou IV. La majorité des patientes, dans les deux bras, avait un indice de performance ECOG de 0 (bras CT :
56,4 % vs bras CT + BV : 61,2 %). Le pourcentage des patientes avec un indice de performance ECOG de 1 ou ≥ 2 était de 38,7 % et de 5,0 % dans le bras CT et de 29,8 % et 9,0 % dans le bras CT + BV. L'origine ethnique était connue dans 29,3 % des cas et la majorité des patientes était de type caucasien. L'âge médian des patientes était de 61,0 ans (amplitude : 25 à 84 ans). Un total de
16 patientes (4,4 %) était âgé de plus de 75 ans. Les taux globaux d'interruption en raison de survenue d'effets indésirables étaient de 8,8 % dans le bras CT et de 43,6 % dans le bras CT + BV (majoritairement en raison d'effets indésirables de grades 2-3) et le temps médian jusqu'à interruption était de 5,2 mois dans le bras CT + BV comparé à 2,4 mois dans le bras CT. Le taux d'interruption en raison de survenue d'effets indésirables chez les patientes âgées de plus de 65 ans était de 8,8 % dans le bras CT comparé à 50,0 % dans le bras CT + BV. Le risque relatif pour la survie sans progression dans les sous-groupes < 65 ans et ≥ 65 ans était respectivement de 0,47 (IC à 95 % : 0,35 ; 0,62) et de 0,45 (IC à 95 % : 0,31 ; 0,67).
Le critère principal était la survie sans progression et les critères secondaires incluaient le taux de réponse objective et la survie globale. Les résultats sont présentés dans le tableau 23.
Tableau 23. Résultats d'efficacité de l'étude MO22224

Critère principal
Survie sans progression*
	CT (n = 182)	CT + BV (n = 179)
Médiane (mois)	3,4	6,7
Risque relatif (IC 95 %)	0,379 [0,296 ; 0,485]
p	< 0,0001
Critères secondaires
Taux de réponse objective**
	CT (n = 144)	CT + BV (n = 142)
% de patientes avec une réponse objective	18 (12,5 %)	40 (28,2 %)
p	0,0007
Survie Globale (analyse finale)***
	CT (n = 182)	CT + BV (n = 179)
Médiane de la survie globale (mois)	13,3	16,6
Risque relatif (IC 95 %)	0,870 [0,678 ; 1,116]
p	0,2711

Toutes les analyses présentées dans ce tableau sont des analyses stratifiées.
*L'analyse primaire a été réalisée avec une date limite fixée au 14 novembre 2011 (cut-off).
**Patients randomisés dont la maladie était mesurable lors de l'inclusion.
***L'analyse finale de la survie globale a été réalisée après que la survenue de 266 décès, représentant 73,7 % des patientes inclues, a été observée.
L'essai a atteint son objectif principal d'amélioration de la survie sans progression. Comparé aux patientes traitées par chimiothérapie seule (paclitaxel, topotécan ou PLD), en situation de rechute résistante aux sels de platine, les patientes traitées par le bevacizumab à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines (ou 15 mg/kg toutes les 3 semaines s'il était utilisé en association avec 1,25 mg/m² de topotécan aux jours 1-5 toutes les 3 semaines) en association à la chimiothérapie et qui ont continué à recevoir le bevacizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, avaient une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression. Les analyses exploratoires de la survie sans progression et de la survie globale par cohorte de chimiothérapie (paclitaxel, topotécan et PLD) sont résumées dans le tableau 24.
Tableau 24. Analyse exploratoire de la survie sans progression et de la survie globale par cohorte de chimiothérapie

	CT	CT + BV
Paclitaxel	n = 115
Médiane de la survie sans progression (mois)	3,9	9,2
Risque relatif (IC 95 %)	0,47 [0,31 ; 0,72]
Médiane de la survie globale (mois)	13,2	22,4
Risque relatif (IC 95 %)	0,64 [0,41 ; 0,99]
Topotécan	n = 120
Médiane de la survie sans progression (mois)	2,1	6,2
Risque relatif (IC 95 %)	0,28 [0,18 ; 0,44]
Médiane de la survie globale (mois)	13,3	13,8
Risque relatif (IC 95 %)	1,07 [0,70 ; 1,63]
Doxorubicine liposomale pégylée (PLD)	n = 126
Médiane de la survie sans progression (mois)	3,5	5,1
Risque relatif (IC 95 %)	0,53 [0,36 ; 0,77]
Médiane de la survie globale (mois)	14,1	13,7
Risque relatif (IC 95 %)	0,91 [0,61 ; 1,35]

Cancer du col de l'utérus
GOG-0240
L'efficacité et la sécurité du bevacizumab en association à une chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et topotécan) dans le traitement des patientes atteintes d'un carcinome du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique, ont été évaluées dans le cadre de l'étude GOG-0240, un essai de phase III, randomisé, à quatre bras, en ouvert, multicentrique.
Un total de 452 patientes a été randomisé afin de recevoir soit :
• Paclitaxel 135 mg/m² en perfusion IV de 24 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m² en perfusion IV au jour 2, toutes les trois semaines ou,
Paclitaxel 175 mg/m² en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m² en perfusion IV au jour 2, toutes les trois semaines ou,
Paclitaxel 175 mg/m² en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m² en perfusion IV au jour 1, toutes les trois semaines.
• Paclitaxel 135 mg/m² en perfusion IV de 24 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m² en perfusion IV au jour 2, plus bevacizumab 15 mg/kg en perfusion IV au jour 2, toutes les trois semaines ou, Paclitaxel 175 mg/m² en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m² en perfusion IV au jour 2, plus bevacizumab 15 mg/kg en perfusion IV au jour 2, toutes les trois semaines ou, Paclitaxel 175 mg/m² en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et cisplatine 50 mg/m² en perfusion IV au jour 1, plus bevacizumab 15 mg/kg en perfusion IV au jour 1, toutes les trois semaines.
• Paclitaxel 175 mg/m² en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et topotécan 0,75 mg/m² en
perfusion IV de 30 minutes aux jours 1 à 3, toutes les trois semaines.
• Paclitaxel 175 mg/m² en perfusion IV de 3 heures au jour 1 et topotécan 0,75 mg/m² en perfusion IV de 30 minutes aux jours 1-3, plus bevacizumab 15mg/kg en perfusion IV au jour 1, toutes les trois semaines.
Les patientes de l'essai étaient atteintes d'un carcinome épidermoïde, d'un carcinome adénosquameux, ou d'un adénocarcinome du col de l'utérus, persistant, en rechute ou métastatique, non éligibles au traitement curatif par chirurgie et/ou par radiothérapie, et n'ayant pas reçu un traitement préalable par bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.
L'âge médian était de 46,0 ans (amplitude : 20 à 83 ans) dans le groupe traité par chimiothérapie seule et de 48,0 ans (amplitude : 22 à 85 ans) dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab ;
9,3 % des patientes dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 7,5 % des patientes dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab, avaient plus de 65 ans.
Parmi les 452 patientes randomisées initialement, la majorité des patientes était de type caucasien (80,0 % dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 75,3 % dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab), présentait un carcinome épidermoïde (67,1 % dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 69,6 % dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab), présentait une affection persistante / en rechute (83,6 % dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 82,8 % dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab), présentait 1 à 2 foyers métastatiques (72,0 % dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 76,2 % dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab), présentait une atteinte ganglionnaire (50,2 % dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 56,4 % dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab), et n'avait pas reçu de sels de platine depuis plus de 6 mois (72,5 % dans le groupe traité par chimiothérapie seule et 64,4 % dans le groupe traité par chimiothérapie + bevacizumab).
Le critère principal d'efficacité était la survie globale. Les critères secondaires d'efficacité incluaient la survie sans progression et le taux de réponse objective. Les résultats de l'analyse primaire et de l'analyse de suivi sont présentés respectivement en fonction de l'ajout du bevacizumab au traitement et en fonction du schéma de traitement dans les tableaux 25 et 26.
Tableau 25. Résultats d'efficacité de l'étude GOG-0240 en fonction de l'ajout de bevacizumab au traitement

	Chimiothérapie (n = 225)	Chimiothérapie + bevacizumab (n = 227)
Critère principal
Survie globale - Analyse primaire6
Médiane (mois)1	12,9	16,8
Risque relatif (IC 95 %)	0,74 [0,58 ; 0,94] (p5 = 0,0132)
Survie globale - Analyse de suivi7
Médiane (mois)1	13,3	16,8
Risque relatif (IC 95 %)	0,76 [0,62 ; 0,94] (p5,8 = 0,0126)
Critères secondaires
Survie sans progression - Analyse primaire6
Médiane de la survie sans progression (mois)1	6,0	8,3
Risque relatif (IC 95 %)	0,66 [0,54 ; 0,81] (p5 < 0,0001)
Meilleure réponse globale - Analyse primaire6
Patientes répondant au traitement (taux de réponse2)	76 (33,8 %)	103 (45,4 %)
IC 95 % pour les taux de réponse3	[27,6 % ; 40,4 %]	[38,8 % ; 52,1 %]
Différence entre les taux de réponse	11,60 %
IC 95% pour les différences entre les taux de réponse 4	[2,4 % ; 20,8 %]
p (test du Chi-2)	0,0117

¹Estimations de Kaplan-Meier.
²Patientes et pourcentage de patientes avec une réponse complète ou une réponse partielle confirmées comme meilleure réponse globale ; pourcentage calculé chez les patientes avec maladie mesurable à l'inclusion.
³IC 95 % pour un échantillon binomial utilisant la méthode de Pearson-Clopper.
⁴IC 95 % approximatif pour la différence entre les deux taux utilisant la méthode d'Hauck-Anderson.
⁵Test du log-rank (stratifié).
⁶L'analyse primaire a été réalisée avec une date limite de recueil des données fixée au 12 décembre 2012 et est considérée comme l'analyse finale.
⁷L'analyse de suivi été réalisée avec une date limite de recueil des données fixée au 7 mars 2014 (cut-off).
⁸La valeur du p a été donnée uniquement dans un but descriptif.
Tableau 26. Résultats de la survie globale de l'étude GOG-0240 en fonction du schéma de traitement

Comparaison des traitements	Autres facteurs	Survie globale - Analyse primaire1 Risque relatif (IC 95 %)	Survie globale - Analyse de suivi2 Risque relatif (IC 95 %)
Bevacizumab vs Sans bevacizumab	Cisplatine + Paclitaxel	0,72 (0,51 ; 1,02) (17,5 vs 14,3 mois ; p = 0,0609)	0,75 (0,55 ; 1,01) (17,5 vs 15,0 mois ; p = 0,0584)
	Topotécan + Paclitaxel	0,76 (0,55 ; 1,06) (14,9 vs 11,9 mois ; p = 0,1061)	0,79 (0,59 ; 1,07) (16,2 vs 12,0 mois ; p = 0,1342)
Topotécan + Paclitaxel vs Cisplatine + Paclitaxel	Bevacizumab	1,15 (0,82 ; 1,61) (14,9 vs 17,5 mois ; p = 0,4146)	1,15 (0,85 ; 1,56) (16,2 vs 17,5 mois ; p = 0,3769)
	Sans bevacizumab	1,13 (0,81 ; 1,57) (11,9 vs 14,3 mois ; p = 0,4825)	1,08 (0,80 ; 1,45) (12,0 vs 15,0 mois ; p = 0,6267)

¹L'analyse primaire a été réalisée avec une date limite de recueil des données fixée au 12 décembre 2012 et est considérée comme l'analyse finale.
²L'analyse de suivi des données a été réalisée avec une date limite de recueil des données fixée au 7 mars 2014 ; toutes les valeurs du p ont été données dans un but descriptif uniquement.
Population pédiatrique
L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le bevacizumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le carcinome mammaire, l'adénocarcinome du côlon et du rectum, le carcinome bronchique (carcinomes à petites cellules et non à petites cellules), le carcinome du rein et le carcinome urothélial (à l'exclusion du néphroblastome, de la néphroblastomatose, du sarcome à cellules claires, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire du rein, du carcinome et de la tumeur rhabdoïde du rein), le carcinome ovarien (à l'exclusion du rhabdomyosarcome et des tumeurs à cellules germinales), le carcinome des trompes de Fallope (à l'exclusion du rhabdomyosarcome et des tumeurs à cellules germinales), le carcinome péritonéal (à l'exclusion des blastomes et des sarcomes) et le carcinome du col et du corps utérin.
Gliome de haut grade
Aucune activité anti-tumorale n'a été observée dans le cadre de deux précédentes études réalisées sur un total de 30 enfants âgés de plus de 3 ans, atteints d'un gliome de haut grade en récidive ou en progression, traités par du bevacizumab et de l'irinotecan (CPT-11). Il n'existe pas assez d'informations permettant de déterminer la tolérance et l'efficacité du bevacizumab chez des enfants atteints d'un gliome de haut grade nouvellement diagnostiqué.
• Dans une étude à un seul bras (PBTC-022), 18 enfants atteints d'un gliome de haut grade en récidive ou en progression autre que pontique (dont 8 patients atteints d'un glioblastome [de grade IV selon la classification de l'OMS], 9 d'un astrocytome anaplasique [grade III] et 1 d'un oligodendrogliome anaplasique [grade III]) ont été traités par du bevacizumab (10 mg/kg) à deux semaines d'intervalle puis par du bevacizumab en association au CPT-11 (125 -
350 mg/m²) une fois toutes les deux semaines jusqu'à progression. Aucune réponse radiologique objective (partielle ou complète) (selon les critères de MacDonald) n'a été observée. La toxicité et les effets indésirables comprenaient l'hypertension artérielle, la fatigue ainsi que des ischémies du SNC avec déficit neurologique aigu.
• Dans une série rétrospective monocentrique, 12 enfants atteints d'un gliome de haut grade en rechute ou en progression (3 de grade IV selon la classification de l'OMS, 9 de grade III), ont
été traités de manière consécutive (de 2005 à 2008) par du bevacizumab (10 mg/kg) et de l'irinotecan (125 mg/m²) toutes les deux semaines. Il n'y a eu aucune réponse complète et deux réponses partielles (selon les critères de MacDonald).
Dans une étude randomisée de phase II (BO25041), 121 patients âgés de ≥ 3 ans à < 18 ans, atteints d'un gliome de haut grade sus-tentoriel, sous-tentoriel cérébelleux ou pédonculaire nouvellement diagnostiqué, ont été traités par radiothérapie post-opératoire associée au temozolomide en adjuvant avec ou sans bevacizumab : 10 mg/kg toutes les 2 semaines en IV.
L'étude n'a pas atteint son critère de jugement principal consistant à démontrer une amélioration significative de la survie sans événement (SSE) (évaluée par le Comité central d'examen de radiologie [CRRC]) lorsque bevacizumab était associé au bras radiothérapie + témozolomide comparé au bras radiothérapie + témozolomide seul (HR = 1,44, IC 95 % : 0,90 ; 2,30). Ces résultats étaient cohérents avec ceux issus de nombreuses analyses de sensibilité et dans des sous-groupes cliniquement pertinents. Les résultats pour tous les critères secondaires (la survie sans événement évaluée par l'investigateur, le taux de réponse global et la survie globale) étaient cohérents en ne montrant aucune amélioration associée à l'adjonction du bevacizumab au bras radiothérapie + témozolomide comparé au bras radiothérapie + témozolomide seul.
L'association du bevacizumab à la radiothérapie + témozolomide n'a pas démontré de bénéfice clinique dans l'étude BO25041 portant sur 60 patients pédiatriques évaluables, atteints d'un gliome de haut grade sus-tentoriel, sous-tentoriel cérébelleux ou pédonculaire nouvellement diagnostiqué (voir information sur l'utilisation pédiatrique à la rubrique 4.2).
Sarcome des tissus mous
Dans une étude randomisée de phase II (BO20924) un total de 154 patients âgés de ≥ 6 mois à
< 18 ans, nouvellement diagnostiqués atteints de rhabdomyosarcome et de sarcome des tissus mous non-rhabdomyosarcome métastatiques, a été traité par le traitement de référence (induction IVADO/IVA +/- thérapie locale suivi de Vinorelbine en maintenance et de cyclophosphamide) avec ou sans bevacizumab (2,5 mg/kg/semaine) pour une durée de traitement d'environ 18 mois. Au moment de l'analyse primaire finale, le critère principal de survie sans évènements basée sur une revue centrale indépendante n'a pas montré une différence statistiquement significative entre les deux bras de traitement, avec un HR de 0,93 (IC 95 % : 0,61 ; 1,41 ; p = 0,72). La différence de taux de réponse objective par revue centrale indépendante était de 18 % (IC : 0,6 % ; 35,3 %) entre les deux bras de traitement chez les quelques patients ayant une tumeur évaluable à l'inclusion et une réponse confirmée avant de recevoir une thérapie locale : 27/75 patients (36,0 %, IC 95 % : 25,2 % ; 47,9 %) dans le bras chimiothérapie et 34/63 patients (54,0 %, IC 95 % : 40,9 % ; 66,6 %) dans le bras BV + chimiothérapie. Les analyses finales de survie globale (OS) n'ont montré aucun bénéfice clinique significatif de l'ajout du bevacizumab à la chimiothérapie dans cette population de patients.
L'association du bevacizumab au traitement de référence n'a pas démontré de bénéfice clinique dans l'essai clinique BO20924, chez 71 patients pédiatriques évaluables (âgés de 6 mois à moins de 18 ans) atteints de rhabdomyosarcome et de sarcome des tissus mous non-rhabdomyosarcome métastatiques (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'utilisation pédiatrique).
L'incidence des effets indésirables, dont des effets indésirables de grade ≥ 3 et des effets indésirables graves, était similaire entre les deux bras de traitement. Aucun effet indésirable d'évolution fatale n'a eu lieu dans l'un ou l'autre des bras de traitement, tous les décès étant liés à la progression de la maladie. Le bevacizumab en association avec le traitement multimodal standard semble avoir été toléré dans cette population pédiatrique.