Alofisel 5 millions de cellules/ml, suspension injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Suspension injectable
Voie d'administration
Voie intralésionnelle
Source : ANSM
Posologie
Alofisel doit être administré uniquement par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement des affections pour lesquelles Alofisel est indiqué.
Posologie
Une dose unique de darvadstrocel contient 120 x 10<sup>6 </sup>cellules réparties dans 4 flacons. Chaque flacon contient 30 x 10<sup>6 </sup>cellules dans 6 ml de dispersion. La totalité du contenu des 4 flacons doit être administrée pour le traitement de deux orifices internes au maximum et trois orifices externes au maximum. Cela signifie qu'avec une dose de 120 x 10<sup>6 </sup>cellules, il est possible de traiter jusqu'à trois trajets fistuleux ouverts sur la zone périanale.
L'efficacité ou la sécurité de l'administration répétée d'Alofisel n'a pas été établie.
Populations particulières
<i>Patients âgés </i>
Les données relatives à l'utilisation de darvadstrocel dans la population âgée sont limitées, cependant,
étant donné la nature cellulaire du darvadstrocel et sa voie d'administration locale, le profil bénéfice-risque du darvadstrocel chez les patients âgés ne devrait pas différer de celui observé chez les patients non âgés. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n'est requis chez les patients âgés.
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune donnée relative à l'utilisation de darvadstrocel chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'est disponible. Cependant, étant donné la nature cellulaire du darvadstrocel et sa voie d'administration locale, le profil bénéfice-risque du darvadstrocel chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ne devrait pas différer de celui observé chez les patients non insuffisants hépatiques. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n'est requis chez les patients insuffisants hépatiques.
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune donnée relative à l'utilisation de darvadstrocel chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'est disponible. Cependant, étant donné la nature cellulaire du darvadstrocel et sa voie d'administration locale, le profil bénéfice-risque du darvadstrocel chez les patients atteints d'insuffisance rénale ne devrait pas différer de celui observé chez les patients non insuffisants rénaux. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n'est requis chez les patients insuffisants rénaux.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité du darvadstrocel chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Utilisation périlésionnelle.
Pour injection dans les parois des trajets fistuleux dans un environnement chirurgical sous anesthésie (générale ou loco-régionale (voir rubrique 4.4)), comme décrit ci-dessous.
Conformément à la prise en charge standard des fistules périanales complexes, la caractérisation des fistules des patients est nécessaire avant le traitement. Il est recommandé d'effectuer une chirurgie préparatoire au moins 2 à 3 semaines avant le jour de l'administration, comprenant une exploration (sous anesthésie) de l'anatomie des fistules (nombre de fistules et orifices existants), de la topographie (étendue et lien avec les sphincters et autres muscles pelviens), des complications associées potentielles (telles que des abcès) et si l'atteinte muqueuse locale est légère ou inactive. Un curetage vigoureux de tous les trajets fistuleux est recommandé, en insistant particulièrement dans les zones des orifices internes, en utilisant une curette métallique. En cas d'abcès, une incision et un drainage sont nécessaires, et des sétons doivent être placés, le cas échéant, conformément aux procédures chirurgicales habituelles. Avant de planifier l'administration d'Alofisel, le chirurgien doit s'assurer qu'aucun abcès n'est présent.
<i>Immédiatement avant l'administration d'Alofisel, les trajets fistuleux doivent être préparés de la manière </i><i>suivante : </i>
a) Si des sétons sont en place, ils doivent être retirés.
b) Identifier la localisation des orifices internes. Pour cela, l'injection d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) à travers les orifices externes jusqu'à ce que celle-ci ressorte par les orifices internes est recommandée. L'injection de toute autre substance à travers les trajets fistuleux, telles que du peroxyde d'hydrogène, du bleu de méthylène, des solutions iodées ou des solutions de glucose hypertoniques n'est pas autorisée car ces agents compromettent la viabilité des cellules à injecter (voir
rubrique 4.4 et rubrique 4.5).
c) Effectuer un curetage vigoureux de tous les trajets fistuleux, en insistant particulièrement dans les zones des orifices internes, à l'aide d'une curette métallique. d) Suturer les orifices internes.
<i>Après la préparation des trajets fistuleux, Alofisel doit être administré en suivant les deux étapes </i><i>suivantes : </i>
- Préparation
a) L'heure et la date d'expiration d'Alofisel doivent être confirmées de nouveau ; les flacons doivent ensuite être retirés de l'emballage extérieur.
b) Remettre en suspension les cellules en tapotant délicatement le fond des flacons jusqu'à l'obtention d'une dispersion homogène, en évitant la formation de bulles. Chaque flacon doit être utilisé immédiatement après la remise en suspension afin d'empêcher que les cellules sédimentent à nouveau.
c) Retirer le capuchon du flacon, retourner doucement le flacon, et aspirer délicatement la totalité du contenu à l'aide d'une seringue équipée d'une aiguille conventionnelle pas plus fine que 22G (voir rubrique 4.4).
d) Remplacer l'aiguille par une aiguille plus longue et pas plus fine que 22G,
afin d'atteindre les sites d'injection prévus. Par exemple, une aiguille pour anesthésie rachidienne d'une longueur d'environ 90 mm est requise.
e) Répéter tour à tour les étapes (b), (c) et (d) pour chacun des flacons une fois que les cellules d'un flacon ont été injectées.
- Injection
Il est nécessaire d'utiliser deux des flacons pour les orifices internes et les deux flacons restants doivent être utilisés pour l'injection le long des parois des trajets fistuleux (via les orifices externes). Après introduction de la pointe de l'aiguille dans chaque site d'injection prévu, effectuer une légère aspiration afin d'éviter toute administration intravasculaire.
a) Injection autour des orifices internes des trajets fistuleux : insérer l'aiguille dans l'anus et poursuivre de la façon suivante :
- En présence d'un seul orifice interne, injecter le contenu de chacun des
deux flacons (l'un après l'autre) sous forme de petits dépôts dans le tissu entourant l'orifice interne unique.
- En présence de deux orifices internes, injecter le contenu du premier des deux flacons sous forme de petits dépôts dans le tissu entourant un orifice interne. Injecter ensuite le contenu du deuxième flacon en petits dépôts dans le tissu entourant le deuxième orifice interne.
b) Injection le long des parois des trajets fistuleux : insérer l'aiguille à travers
les orifices externes et, depuis la lumière des fistules :
-
En présence d'un seul orifice externe, injecter séparément le contenu de chacun des deux flacons restants, superficiellement, dans les parois des tissus le long des trajets fistuleux, en effectuant de petits dépôts de dispersion de cellules.
-
En présence de deux ou trois orifices externes, injecter le contenu des deux flacons restants en le répartissant de manière égale entre les trajets fistuleux associés.
La procédure d'injection le long des parois des trajets fistuleux doit s'effectuer en s'appuyant sur la connaissance préalable de l'anatomie et de la topologie des trajets fistuleux, telles que déterminées lors de la caractérisation des fistules. Veillez à ne pas injecter les cellules dans la lumière des trajets fistuleux afin d'éviter toute fuite des cellules.
Masser doucement la zone autour des orifices externes pendant 20 à 30 secondes et recouvrir les orifices externes avec un pansement stérile.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Anesthésie locale
Femme en âge de procréer
Grossesse
Traçabilité
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de darvadstrocel chez la femme enceinte.
Aucune étude effectuée chez l'animal n'est disponible pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Darvadstrocel n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le darvadstrocel est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Alofisel en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le darvadstrocel contient des cellules souches adipeuses amplifiées (eASC) qui montrent des effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires au niveau des sites inflammatoires.
Les fistules anales se présentent généralement sous la forme de fissures pénétrant la lumière de l'intestin et la surface cutanée périanale. Elles sont caractérisées par une inflammation locale qui est exacerbée par des infections bactériennes et une contamination fécale. Dans la zone inflammatoire, il y a une infiltration des lymphocytes activés et une libération locale des cytokines inflammatoires.
Les cytokines inflammatoires, en particulier l'IFN-γ libéré par les cellules immunitaires activées (c'est-à-dire, les lymphocytes), activent les eASC. Une fois activées, les eASC altèrent la prolifération des lymphocytes activés et réduisent la libération des cytokines pro-inflammatoires. Cette activité immunorégulatrice réduit l'inflammation, ce qui peut permettre aux tissus entourant le trajet fistulaire de cicatriser.
Effets pharmacodynamiques
Dans l'étude ADMIRE-CD, 63/103 de patients traités par eASC ont fait l'objetd'une analye pour déterminer la présence d'anticorps spécifiques du donneur (donor-specific antibodies, DSA) à l'inclusion et à la semaine 12. A la semaine 12, 23/63 (36 %) patients présentaient une production d'anticorps anti-donneur. Parmi les patients qui présentaient des DSA à la semaine 12, 7/23 (30 %) avaient éliminé les DSA à la semaine 52. Aucune génération de novo de DSA n'a été observée entre la semaine 12 et la semaine 52. Jusqu'à la semaine 52, aucune association entre la présence de DSA et la tolérance ou l'efficacité n'a été observée dans le sous-groupe testé.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Alofisel a été évaluée dans l'étude ADMIRE-CD. Il s'agissait d'un essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, en groupe parallèle visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi d'Alofisel pour le traitement des fistules périanales complexes chez les patients atteints de la maladie de Crohn.
Au total, 212 patients ont été randomisés selon une répartition équilibrée entre chaque groupe, ratio de 1/1, et 205 patients ont reçu une injection locale de darvadstrocel, 120 x 106 cellules, ou de placebo. Les patients avaient subi un drainage de fistules périanales complexes et obtenu une réponse inadéquate à au moins un des traitements suivants : antibiotiques, immunosuppresseurs ou anti-TNF. L'utilisation concomitante de doses stables d'immunosuppresseurs (18 % des patients) ou d'anti-TNF (33 %), ou des deux (28 %) était autorisée pendant l'étude.
Le critère de jugement principal était la rémission combinée à la semaine 24 après le traitement à l'étude, définie comme étant une fermeture clinique de l'ensemble des fistules traitées (absence d'écoulement malgré une pression digitale douce) et l'absence d'abcès (> 2 cm) confirmée par une IRM centralisée en aveugle. Les critères de jugement secondaires clés étaient définis comme étant une rémission clinique (fermeture clinique de l'ensemble des fistules traitées) et une réponse (fermeture clinique d'au moins 50 % de l'ensemble des fistules traitées) à la semaine 24. De plus, un suivi à long terme a été effectué jusqu'à la semaine 52.
| Groupe Alofisel (Alofisel + traitement standard*) N = 103 |
Groupe témoin (Placebo + traitement standard*) N = 102 |
Valeur P | |
| Rémission combinée à la semaine 24 (% des patients) |
52 | 35 | 0,019 |
| Rémission combinée à la semaine 52 (% des patients) |
56 | 38 | 0,009 |
* Incluant le drainage d'abcès, le placement/retrait de sétons, le curetage, la suture des orifices internes et les traitements médicaux
Les résultats des critères de jugement secondaires clés montrent que la proportion de patients présentant une rémission clinique à la semaine 24 était de 55 % dans le groupe Alofisel et de 42 % dans le groupe témoin (p = 0,052) et les chiffres correspondants pour la réponse clinique étaient de 69 % et 55 % (p = 0,039).
La proportion de patients présentant une rémission clinique à la semaine 52 était de 59 % dans le groupe Alofisel et de 41 % dans le groupe témoin (p = 0,012) et les chiffres correspondants pour la réponse clinique étaient de 66 % et 55 % (p = 0,114). Chez un nombre limité de patients suivis jusqu'à la semaine 104, le taux de rémission clinique à la semaine 104 était de 56 % dans le groupe Alofisel et de 40 % dans le groupe témoin.
Dans le groupe Alofisel, 2,9 % (3/103) des patients ont présenté une rémission combinée à la semaine 24 et ont développé un abcès anal/une fistule anale entre la semaine 24 et la semaine 52, tandis que 9,7 % (10/103) des patients n'ont pas présenté de rémission combinée à la semaine 24 et ont développé par la suite un abcès anal/une fistule anale entre la semaine 24 et la semaine 52.
Dans le groupe témoin, 4,9 % (5/102) des patients ont présenté une rémission combinée à la semaine 24 et ont développé un abcès anal/une fistule anale entre la semaine 24 et la semaine 52, tandis que 2,9 % (3/102) des patients n'ont pas présenté de rémission combinée à la semaine 24 et ont développé un abcès anal/une fistule anale entre la semaine 24 et la semaine 52.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Alofisel dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des fistules anales (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
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Source : BDPM
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