Alitrétinoïne 30 mg capsule molle

Absorption

L'alitrétinoïne est un composé de faible solubilité et de faible perméabilité avec une biodisponibilité faible et variable. L'alitrétinoïne n'est pas absorbée de façon homogène dans le tube digestif à jeun. L'exposition systémique est nettement améliorée (>2 fois) lorsque la prise se fait au cours d'un repas à teneur élevée en graisses.

Les données in vitro obtenues sur un système gastro-intestinal suggèrent que la quantité d'alitrétinoïne absorbée diffère avec l'ingestion de graisses (en cas de prise au cours d'un repas comprenant environ 25 % de graisses, la quantité disponible pour l'absorption est moindre que lorsque la prise se fait au cours d'un repas comprenant environ 40 ou 60 % de graisses). Par conséquent, l'alitrétinoïne doit être prise une fois par jour au cours d'un repas principal et de préférence toujours au même moment de la journée pour optimiser l'exposition.

Après la prise d'une dose de 30 mg d'alitrétinoïne une fois par jour au cours d'un repas comprenant environ 40 % de graisses, le Tmax médian est de 4 heures, la Cmax moyenne est de 177 ng/mL, et l'ASC(0-t) moyenne est de 405 ng*h/mL.

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et l'exposition (ASC) à l'alitrétinoïne augmentent lorsque les doses en prise unique sont augmentées de 5 à 150 mg. Les valeurs d'ASC de l'alitrétinoïne augmentent proportionnellement à la dose pour les doses de 10 à 30 mg une fois par jour. La Cmax de l'alitrétinoïne peut augmenter moins que proportionnellement lorsque la dose augmente.

Distribution

L'alitrétinoïne se lie à 99,1 % aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution de l'alitrétinoïne est estimé être supérieur au volume extracellulaire (>14L), mais inférieur à l'eau totale corporelle.

Métabolisme

L'alitrétinoïne est métabolisée en 4-oxoalitrétinoïne par les isoenzymes CYP2C9, CYP2C8 et CYP3A4. Les deux composés subissent une isomérisation en trétinoïne (ou isotrétinoïne) et leurs métabolites 4-oxo-. Après administration orale d'alitrétinoïne, la 4-oxoalitrétinoïne est le principal métabolite circulant actif observé avec une ASC représentant plus de 70 % de l'ASC du médicament parent. Les isomères d'alitrétinoïne (trétinoïne, isotrétinoïne) et de la 4-oxoalitrétinoïne (4-oxo-trétinoïne et 4-oxo-isotrétinoïne) sont en quantité mineure et représentent ≤ 12 % de l'exposition du médicament parent. La 4-oxoalitrétinoïne est ensuite glucuronidée et éliminée dans l'urine.

Aucun changement significatif n'a été observé dans le temps (ni induction ni accumulation) en ce qui concerne la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne ou de ses métabolites mesurés.

Élimination

L'alitrétinoïne est un rétinoïde endogène. Les concentrations d'alitrétinoïne reviennent à des niveaux endogènes dans les 2 à 3 jours suivant l'arrêt du traitement.

L'excrétion d'une dose d'alitrétinoïne radio-marquée a été complète, avec environ 94% de la dose récupérée dans les 14 jours. La substance radio-marquée a été éliminée essentiellement dans l'urine sous forme de métabolites (63 %, avec <1 % sous forme de médicament parent inchangé), avec une plus petite fraction (environ 30% avec 1 % sous forme de médicament parent inchangé) dans les selles. Le produit d'excrétion le plus abondant est le glucuronide de la 4-oxoalitrétinoïne, qui correspond à 6,5% de la dose dans l'urine.

La demi-vie d'élimination atteint en moyenne 9 heures pour l'alitrétinoïne et 10 heures pour la 4-oxoalitrétinoïne.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Les propriétés pharmacocinétiques de l'alitrétinoïne et de ses métabolites mesurés dans des populations particulières (obésité, sexe, âge et insuffisance rénale) ont été évaluées dans une étude portant sur 32 sujets atteints d'eczéma chronique sévère à modéré des mains recevant de l'alitrétinoïne pendant 12 à 24 semaines. Ces analyses ont montré les résultats suivants :

Obésité

L'augmentation du poids corporel ou de l'indice de masse corporelle (IMC) n'entraîne pas de changements cliniquement significatifs de l'exposition à l'alitrétinoïne ou à la 4-oxoalitrétinoïne.

Sexe

Aucune différence cliniquement significative liée au sexe n'a été observée pour les valeurs d'ASC et Cmax de l'alitrétinoïne et de la 4-oxoalitrétinoïne.

Patients âgés

Même si les données relatives aux propriétés pharmacocinétiques chez les sujets âgés sont limitées (n=6 au-delà de 60 ans et n=3 au-delà de 65 ans), il ne semble pas exister de relation entre l'augmentation de l'âge et les valeurs d'ASC ou Cmax d'alitrétinoïne ou de 4 oxoalitrétinoïne normalisées en fonction de la dose.

Une modélisation longitudinale dose-réponse issue des études cliniques d'efficacité a montré que les patients âgés (n=126) ont une réponse plus rapide et plus prononcée au traitement et qu'ils sont moins susceptibles de rechuter, mais ils sont plus susceptibles de présenter des taux de triglycérides élevés après 12 à 16 semaines de traitement.

Insuffisance rénale

Même si les données relatives aux propriétés pharmacocinétiques chez les sujets souffrant d'une insuffisance rénale modérée ne sont pas disponibles, les propriétés pharmacocinétiques de l'alitrétinoïne ne sont pas modifiées en cas d'insuffisance rénale légère, avec une ASC moyenne de 342 (intervalle : 237-450) et de 312 (195-576) ng*h/mL chez les patients ayant respectivement une clairance de la créatinine estimée à 60-90 mL/min (n=8) ou ≥ 90 mL/min (n=23), pour des doses normalisées à 30 mg d'alitrétinoïne. Les valeurs de Cmax et d'ASC (0-tau) de la 4‑oxoalitrétinoïne peuvent être légèrement supérieures chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère, bien que l'effet soit faible (< 20 %).

Aucune donnée n'est disponible chez les sujets souffrant d'insuffisance rénale sévère (CrCl <30 mL/min) ou au stade terminal.

Insuffisance hépatique

Une étude pharmacocinétique portant sur 8 sujets atteints de cirrhose du foie et avec un score de Child-Pugh de classe A (léger, n=6) ou B (modéré, n=2) et sur 8 sujets sains de sexe, âge, taille et poids correspondants , a montré qu'il n'y avait pas de différence cliniquement significative entre les patients souffrant d'une insuffisance hépatique et les patients sains pour les valeurs de Cmax (moyenne± écart-type [ET] : 101 ± 40 ng/mL vs 144±40 ng/mL, respectivement) ou d'ASC (moyenne±ET : 248 ± 116 ng/mL vs 314 ± 86 ng/mL, respectivement) de l'alitrétinoïne. Les valeurs de Cmax (moyenne±ET : 30± 20 ng/mL vs 56 ± 25 ng/mL, respectivement) et d'ASC (moyenne±ET : 162± 82 ng/mL vs 219 ± 49 ng/mL, respectivement) pour la 4-oxoalitrétinoïne sont inférieures chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

Aucune donnée n'est disponible chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique sévère et les données sont limitées chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée.

La pharmacocinétique de l'alitrétinoïne n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans.

Toxicité aiguë

Comme pour d'autres rétinoïdes, la toxicité aiguë de l'alitrétinoïne s'est révélée faible chez la souris et le rat. La DL50 après administration intrapéritonéale était > 4 000 mg/kg après 24 heures et égale à 1 400 mg/kg après 10 jours. La DL50 approximative après administration orale à des rats était de 3 000 mg/kg.

Toxicité chronique

L'alitrétinoïne a été testée dans des études à long terme jusqu'à 9 mois chez le chien et jusqu'à 6 mois chez le rat. Des signes de toxicité liés à la dose sont apparus à des taux d'exposition similaires à des doses thérapeutiques humaines en se basant sur les aires sous la courbe. Ces effets caractéristiques des rétinoïdes (coïncidant avec une hypervitaminose A), ont été généralement spontanément réversibles.

Tératogénicité

Comme d'autres rétinoïdes, l'alitrétinoïne s'est révélée tératogène dans des études in vitro et in vivo.

En raison du potentiel tératogène de l'alitrétinoïne, les femmes en âge de procréer doivent se soumettre à des mesures strictes de prévention de la grossesse pendant le traitement et 1 mois après l'arrêt du traitement par l'alitrétinoïne (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.6).

Fertilité

Une étude a porté sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat traité par alitrétinoïne. Il n'a été observé aucun effet sur les paramètres de reproduction chez les mâles et chez les femelles à la plus forte dose étudiée qui atteignait des concentrations plasmatiques similaires à celles observées chez les humains.

Comme pour d'autres rétinoïdes des effets réversibles sur les organes reproducteurs masculins ont été observés chez l'animal sous la forme d'une spermatogénèse perturbée associée à des lésions dégénératives des testicules. La marge de sécurité chez le chien pour éviter la toxicité sur les organes reproducteurs mâles est de 1 à 6 pour une dose chez l'homme de 30 mg.

Mutagénicité

Dans des tests in vitro ou in vivo, l'alitrétinoïne n'a révélé aucun potentiel mutagène.

Carcinogénicité

L'alitrétinoïne a été testée dans des études de carcinogénicité sur 2 ans chez la souris et le rat. Une toxicité dose-dépendante spécifique aux rétinoïdes a été observée aux doses les plus élevées, mais aucun pouvoir carcinogène n'a été constaté.

Phototoxicité

L'alitrétinoïne s'est révélée être phototoxique dans des études in vitro et in vivo.