Alectinib (chlorhydrate) 150 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de protéine kinase, Code ATC: L01ED03.
Mécanisme d'action
Alectinib est un inhibiteur de tyrosine kinase ALK et RET (REarranged during Transfection) hautement sélectif et puissant. Dans les études précliniques, l'inhibition de l'activité tyrosine kinase de l'ALK a conduit au blocage en aval des voies de signalisation incluant le transducteur du signal et l'activateur de transcription 3 (STAT3) et la phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protéine kinase B (AKT) et à l'induction de la mort cellulaire tumorale (apoptose).
Alectinib a démontré une activité in vitro et in vivo contre les formes mutantes de l'enzyme ALK, dont les mutations responsables de la résistance au crizotinib. Le principal métabolite de l'alectinib (M4) a montré une activité et une puissance in vitro similaires.
D'après les données précliniques, l'alectinib n'est pas un substrat de la P-gp ou de la BCRP, chacun étant des transporteurs d'efflux au niveau de la barrière hémato-encéphalique, et est par conséquent en mesure de distribuer et d'être retenu au sein du système nerveux central.
Efficacité et sécurité clinique
Traitement adjuvant du CBNPC réséqué ALK-positif
L'efficacité d'Alecensa dans le traitement adjuvant des patients atteints d'un CBNPC ALK-positif après résection complète de la tumeur a été établie dans un essai clinique international randomisé de phase III, en ouvert (BO40336, ALINA). Les patients éligibles devaient avoir un CBNPC de stade IB (tumeurs ≥ 4 cm) – Stade IIIA selon le système de stadification de l'Union Internationale Contre le Cancer / American Joint Committee on Cancer (UICC / AJCC), 7^ème édition, avec une maladie ALK-
positive identifiée par un test ALK local marqué CE, ou un test central réalisé avec le kit d'immunohistochimie (IHC) Ventana anti-ALK (D5F3).
Les critères de sélection suivants définissent les patients avec un risque élevé de récidive qui sont inclus dans l'indication thérapeutique et reflètent la population de patients atteints d'un CBNPC de stade IB (tumeurs ≥ 4 cm) – IIIA selon la 7ième édition du système de stadification de l'UICC /
AJCC :
Taille de la tumeur ≥ 4 cm ; ou des tumeurs de toute taille associées à un statut N1 ou N2 ; ou des tumeurs invasives des structures thoraciques (envahissant directement la plèvre pariétale, la paroi thoracique, le diaphragme, le nerf phrénique, la plèvre médiastinale, le péricarde pariétal, le médiastin, le cœur, les grands vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l'œsophage, le corps vertébral, la carène) ; ou des tumeurs atteignant la bronche principale distantes de < 2 cm de la carène mais sans atteinte de celle-ci ; ou des tumeurs associées à une atélectasie ou à une pneumopathie obstructive du poumon entier ; ou des tumeurs avec un(des) nodule(s) séparé(s) dans le même lobe ou dans un lobe ipsilatéral différent de la tumeur primitive.
L'essai n'a pas inclus de patients présentant un statut N2 avec des tumeurs envahissant le médiastin, le cœur, les grands vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l'œsophage, le corps vertébral, la carène, ou avec un(des) nodule(s) tumoral(aux) séparé(s) dans un lobe ipsilatéral différent.
Après résection de la tumeur, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Alecensa ou une chimiothérapie à base de platine. La randomisation était stratifiée selon l'origine ethnique (asiatique et non asiatique) et le stade de la maladie (IB, II et IIIA). Alecensa était administré par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour pendant une durée totale de 2 ans, ou jusqu'à la récidive de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. La chimiothérapie à base de platine était administrée par voie intraveineuse pendant 4 cycles, chaque cycle durant 21 jours, selon un des schémas thérapeutiques suivants :
Cisplatine 75 mg/m² le Jour 1 plus vinorelbine 25 mg/m² les jours 1 et 8 ;
Cisplatine 75 mg/m² le Jour 1 plus gemcitabine 1 250 mg/m² les jours 1 et 8 ;
Cisplatine 75 mg/m² le Jour 1 plus pemetrexed 500 mg/m² le jour 1.
En cas d'intolérance à un des protocoles à base de cisplatine, le carboplatine était administré à la place du cisplatine dans les associations ci-dessus à une dose d'aire sous la courbe (ASC) du carboplatine libre de 5 mg/mL/min ou 6 mg/mL/min.
Le critère principal d'efficacité était la survie sans maladie (DFS) évaluée par l'investigateur. La DFS était définie comme le délai entre la date de randomisation et la date d'apparition de l'un des évènements suivants : première récidive documentée de la maladie ; nouveau CBNPC primaire ; ou décès, toutes causes confondues, selon l'évènement survenant en premier. Les critères secondaires et exploratoires d'efficacité étaient la survie globale (OS) et le délai de récidive au niveau du système nerveux central (CNS) (DFS-SNC) ou décès.
Un total de 257 patients a été étudié : 130 patients ont été randomisés dans le bras Alecensa, et 127 patients ont été randomisés dans le bras chimiothérapie. Globalement, l'âge médian était de 56 ans (intervalle : 26 à 87), et 24 % étaient âgés de ≥ 65 ans, 52 % étaient des femmes, 56 % étaient asiatiques, 60 % n'avaient jamais fumé, 53 % avaient un indice de performance ECOG de 0, 10 % avaient un stade IB, 36 % avaient un stade II et 54 % avaient un stade IIIA.
ALINA a démontré une amélioration statistiquement significative de la DFS chez les patients traités par Alecensa par rapport aux patients traités par chimiothérapie dans les populations de patients de stade II – IIIA et de stade IB (≥ 4 cm) – IIIA (ITT). Les données d'OS n'étaient pas matures au moment de l'analyse de la DFS avec 2,3 % de décès rapportés dans l'ensemble. La durée médiane du suivi de survie était de 27,8 mois dans le bras Alecensa et de 28,4 mois dans le bras chimiothérapie.
Les résultats d'efficacité de la DFS sont résumés dans le tableau 4 et la figure 1.
Tableau 4 Résultats de la DFS évalués par l'investigateur dans ALINA

Critères d'efficacité	Stade II – IIIA		Population ITT
	Alecensa N=116	Chimiothérapie N=115	Alecensa N=130	Chimiothérapie N=127
Nombre d'événements de la DFS (%)	14 (12,1)	45 (39,1)	15 (11,5)	50 (39,4)
Médiane de la DFS (IC à 95 %)	NE (NE ; NE)	44,4 (27,8 ; NE)	NE (NE ; NE)	41,3 (28,5 ; NE)
HR stratifié (IC à 95 %)*	0,24 (0,13 ; 0,45)		0,24 (0,13 ; 0,43)
Valeur de p (log- rank)*	< 0,0001		< 0,0001

DFS = survie sans maladie ; ITT = intention de traiter ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable ; HR = hazard ratio
* Stratifié selon l'origine ethnique dans le stade II-IIIA, stratifié selon l'origine ethnique et le stade IB-IIIA.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la DFS évaluée par l'investigateur dans la population
ITT
Traitement du CBNPC avancé ALK-positif
Patients naïfs de traitement
La sécurité et l'efficacité d'Alecensa ont été étudiées dans un essai clinique international randomisé de phase III, en ouvert (BO28984, ALEX) chez des patients naïfs de traitement atteints d'un CBNPC ALK-positif. Des tests centralisés évaluant la positivité de l'expression de la protéine ALK dans des échantillons de tissus de tous les patients par immunohistochimie avec le kit Ventana anti-ALK (D5F3), étaient requis avant la randomisation dans l'essai.
Un total de 303 patients a été inclus dans l'essai de phase III, 151 patients randomisés dans le bras crizotinib et 152 patients randomisés dans le bras Alecensa, recevant Alecensa par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.
L'indice de performance ECOG ((Eastern Cooperative Oncology Group) (0/1 vs. 2)), l'origine ethnique (asiatique vs. non asiatique) et les métastases cérébrales (SNC) à l'inclusion (oui vs. non) étaient des critères de stratification de la randomisation. Le critère principal d'évaluation de l'essai était de montrer la supériorité d'Alecensa versus crizotinib, basée sur la survie sans progression (SSP) selon l'évaluation de l'investigateur utilisant RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1. Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion dans le bras Alecensa étaient un âge médian de 58 ans (54 ans dans le bras crizotinib), 55 % de femmes (58 % dans le bras crizotinib), 55 % de non asiatiques (54 % dans le bras crizotinib), 61 % sans antécédent tabagique (65 % dans le bras crizotinib), 93 % ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1 (93 % dans le bras crizotinib), 97 % à un stade IV de la maladie (96 % dans le bras crizotinib), 90 % ayant une histologie d'adénocarcinome (94 % dans le bras crizotinib), 40 % ayant des métastases cérébrales à l'inclusion (38 % dans le bras crizotinib) et 17 % ayant précédemment reçu une radiothérapie au niveau cérébral (14 % dans le bras crizotinib).
L'essai a atteint son critère principal lors de l'analyse primaire, montrant une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression par l'investigateur. Les données d'efficacité sont résumées dans le Tableau 5 et la courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par l'investigateur est représentée en Figure 2.
Tableau 5 Résumé des résultats d'efficacité de l'étude BO28984 (ALEX)

	Crizotinib N=151	Alectinib N=152
Durée médiane de suivi (mois)	17,6 (limite 0,3 – 27,0)	18,6 (limite 0,5 – 29,0)
Critères primaires d'efficacité Survie Sans Progression (INV) Nombre de patients ayant présenté un événement n (%) Médiane (mois) [IC à 95 %] Risque Relatif (HR) [IC à 95 %] log rank p-value stratifié	102 (68 %) 11,1 [9,1 ; 13,1] 62 (41 %) NE [17,7 ; NE] 0,47 [0,34 ; 0,65] p<0,0001
Critères secondaires d'efficacité Survie Sans Progression (CRI)* Nombre de patients ayant présenté un événement n (%) Médiane (mois) [IC à 95 %] Risque Relatif (HR) [IC à 95 %] log rank p-value stratifié	92 (61 %) 10,4 [7,7 ; 14,6] 63 (41 %) 25,7 [19,9 ; NE] 0,50 [0,36 ; 0,70] p<0,0001
Temps de progression cérébrale (CRI)*, ** Nombre de patients ayant présenté un événement n (%) Rapport de risque instantané cause-spécifique [IC à 95 %] log rank p-value stratifié
	Crizotinib N=151	Alectinib N=152
Incidence cumulée à 12 mois de la progression cérébrale (CRI) en % [IC à 95 %]	p<0,0001 41,4 % [33,2 ; 49,4] 9,4 % [5,4 ; 14,7]
Taux de réponse objectif (INV)*, *** Répondeurs n (%) [IC à 95 %]	114 (75,5 %) [67,8 ; 82,1]	126 (82,9 %) [76,0 ; 88,5]
Survie globale* Nombre de patients ayant présenté un événement N (%) Médiane (mois) [IC à 95 %] Risque Relatif (HR) [IC à 95 %]	40 (27 %) NE [NE ; NE] 35 (23 %) NE [NE ; NE] 0,76 [0,48 ; 1,20]
Durée de Réponse (INV) Médiane (mois) [IC à 95 %]	N=114 11,1 [7,9 ; 13,0]	N=126 NE [NE ; NE]
Taux de réponse objectif cérébral chez des patients avec métastases cérébrales mesurables à l'inclusion Répondeurs cérébraux n (%) [IC à 95 %] Nombre de réponses cérébrales complètes (%) Durée de réponse cérébrale, médiane (mois) [IC à 95 %]	N=22 11 (50,0 %) [28,2 ; 71,8] 1 (5 %) 5,5 [2,1 ; 17,3]	N=21 17 (81,0 %) [58,1 ; 94,6] 8 (38 %) 17,3 [14,8 ; NE]
Taux de réponse objectif cérébral chez des patients avec métastases cérébrales mesurables et non mesurables à l'inclusion (CRI) Répondeurs cérébraux n (%) [IC à 95 %] Nombre de réponses cérébrales complètes (%) Durée de réponse cérébrale, médiane (mois) [IC à 95 %]	N=58 15 (25,9 %) [15,3 ; 39,0] 5 (9 %) 3,7 [3,2 ; 6,8]	N=64 38 (59,4 %) [46,4 ; 71,5] 29 (45 %) NE [17,3 ; NE]

* Principaux critères secondaires d'évaluation hiérarchisés
** Analyse de risque compétitive de la progression cérébrale, de la progression systémique et du décès en tant qu'événements compétitifs
*** 2 patients dans le bras crizotinib et 6 patients dans le bras alectinib ont eu une réponse complète
IC = intervalle de confiance ; CRI = comité de revue indépendant ; INV = investigateur ; NE = non estimable
Le bénéfice de la survie sans progression était cohérent pour les patients avec des métastases cérébrales à l'inclusion (hazard ratio (HR) = 0,40, intervalle de confiance (IC) à 95 % [0,25 ; 0,64], survie sans progression médiane pour Alecensa = non estimable (NE), IC à 95 % [9,2 ; NE], survie sans progression médiane pour crizotinib = 7,4 mois, IC à 95 % [6,6 ; 6,9]) et sans métastase cérébrale à l'inclusion (HR = 0,51, IC à 95 % [0,33 ; 0,80], survie sans progression médiane pour Alecensa = NE, IC à 95 % [NE ; NE], survie sans progression médiane pour crizotinib = 14,8 mois, IC à
95 % [10,8 ; 20,3]), indiquant un bénéfice d'Alecensa sur le crizotinib dans les deux sous-groupes.
Figure 2 : Courbe de Kaplan Meier de la survie sans progression évaluée par l'investigateur dans l'étude BO28984 (ALEX)
Patients pré-traités par crizotinib
La sécurité et l'efficacité d'Alecensa ont été étudiées chez des patients atteints de CBNPC ALK-positif, pré-traités par crizotinib, dans le cadre de deux essais cliniques de phase I/II (NP28673 et NP28761).
NP28673
L'étude NP28673 était une étude de phase I/II mono-bras, multicentrique, conduite chez des patients atteints d'un CBNPC ALK-positif avancé et ayant préalablement progressé après un traitement par crizotinib. Outre le crizotinib, les patients pouvaient avoir reçu un traitement préalable par chimiothérapie. Un total de 138 patients a été inclus dans la partie phase II de l'étude et a reçu Alecensa par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.
Le critère principal était d'évaluer l'efficacité d'Alecensa par le taux de réponse objective à partir de l'analyse centralisée du Comité de Revue Indépendant (CRI) utilisant les critères RECIST version 1.1 dans la population générale (avec ou sans exposition préalable à des traitements de chimiothérapie cytotoxique). Le co-critère primaire était d'évaluer le taux de réponse objective à partir de l'analyse centralisée du Comité de Revue Indépendante (CRI) utilisant les critères RECIST version 1.1 chez les patients ayant été préalablement exposés à des traitements de chimiothérapie cytotoxique. Si la borne inférieure de l'intervalle de confiance du taux de réponse objective estimée était au-dessus du seuil pré-spécifié de 35 % alors le résultat était considéré comme statistiquement significatif.
La démographie des patients était cohérente avec celle décrite dans la population des CBNPC ALK-positif. Les caractéristiques démographiques de la population globale de l'étude étaient constituées de 67 % de caucasiens, 26 % d'asiatiques, 56 % de femmes et l'âge médian était de 52 ans. La majorité des patients n'avait pas d'antécédent tabagique (70 %). L'indice de performance ECOG à l'initiation était de 0 ou 1 chez 90,6 % des patients et 2 chez 9,4 % des patients. Lors de l'inclusion dans l'étude, 99 % des patients présentaient une maladie de stade IV, 61 % présentaient des métastases cérébrales et 96 % des tumeurs étaient considérées comme des adénocarcinomes. Parmi les patients inclus dans
l'étude, 20 % des patients avaient progressé après un traitement préalable par crizotinib et 80 % avaient progressé après un traitement par crizotinib et après au moins un traitement de chimiothérapie.
Etude NP28761
L'étude NP28761 était une étude de phase I/II mono-bras, multicentrique, conduite chez des patients atteints d'un CBNPC ALK-positif avancé et ayant préalablement progressé après un traitement par crizotinib. Outre le crizotinib, les patients pouvaient avoir reçu un traitement préalable de chimiothérapie. Un total de 87 patients était inclus dans la partie phase II de l'étude et a reçu Alecensa par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.
Le critère principal était d'évaluer l'efficacité d'Alecensa par le taux de réponse objectif à partir de l'analyse centralisée du Comité de Revue Indépendant (CRI) utilisant les critères RECIST version 1.1. Si la borne inférieure de l'intervalle de confiance du taux de réponse objective estimée était au-dessus du seuil pré-spécifié de 35 % alors le résultat était considéré comme statistiquement significatif.
La démographie des patients était cohérente avec celle décrite dans la population des CBNPC ALK-positif. Les caractéristiques démographiques de la population globale de l'étude étaient constituées de 84 % de caucasiens, 8 % d'asiatiques, 55 % de femmes. L'âge médian était de 54 ans. La majorité des patients n'avait pas d'antécédent tabagique (62 %). L'indice de performance ECOG à l'initiation était de 0 ou 1 pour 89,7 % des patients et de 2 pour 10,3 % des patients. Lors de l'inclusion dans l'étude, 99 % des patients présentaient une maladie de stade IV, 60 % présentaient des métastases cérébrales et 94 % des tumeurs des patients étaient considérées comme des adénocarcinomes. Parmi les patients inclus dans l'étude, 26 % des patients avaient progressé après un traitement préalable par crizotinib et 74 % avaient progressé après un traitement par crizotinib et après au moins un traitement de chimiothérapie.
Les résultats principaux des études NP28673 et NP28761 sont résumés dans le Tableau 6. Un résumé de l'analyse poolée des critères SNC est présenté dans le Tableau 7.
Tableau 6 : Résultats d'efficacité des études NP28673 et NP28761

	NP28673 Alecensa 600 mg Deux fois par jour	NP28761 Alecensa 600 mg Deux fois par jour
Durée moyenne de suivi (mois)	21 (limite 1 – 30)	17 (limite 1 – 29)
Critères primaires d'efficacité Taux de réponse objective (CRI) dans la population pour laquelle une réponse était évaluable Répondeurs N (%) [IC 95 %] Taux de réponse objective (CRI) chez les patients pré-traités par chimiothérapie Répondeurs N (%) [IC 95 %]	N=122 a 62 (50,8 %) [41,6 % ; 60,0 %] N = 96 43 (44,8 %) [34,6 %; 55,3 %]	N = 67 b 35 (52,2 %) [39,7 %; 64,6 %]
Critères secondaires d'efficacité Durée de la réponse (CRI) Nombre de patients ayant présenté un événement N (%) Médiane (mois) [IC 95 %] Survie Sans Progression (CRI) Nombre de patients ayant présenté un événement N (%) Durée de la médiane (mois) [IC 95 %]	N = 62 36 (58,1 %) 15,2 [11,2 ; 24,9] N = 138 98 (71,0 %) 8,9 [5,6 ; 12,8]	N = 35 20 (57,1 %) 14,9 [6,9 ; NE] N = 87 58 (66,7) 8,2 [6,3; 12,6]

IC = intervalle de confiance ; CRI = comité de revue indépendant ; NE = non estimable
^a Selon le comité de revue indépendant, 16 patients ne présentaient pas de maladie mesurable à l'initiation et n'ont pas été inclus dans la population pour laquelle une réponse était évaluable.
^b Selon le comité de revue indépendant, 20 patients ne présentaient pas de maladie mesurable à l'initiation et n'ont pas été inclus dans la population pour laquelle une réponse était évaluable.
Les résultats du taux de réponse objective des études NP28673 et NP28761 étaient cohérents dans tous les sous-groupes de patients caractérisés à l'initiation de l'étude, tels que l'âge, le sexe, l'ethnie, l'indice de performance ECOG, la présence de métastases cérébrales et le traitement préalable par chimiothérapie, notamment si l'on considère le faible nombre de patients dans quelques sous-groupes.
Tableau 7 Résumé de l'analyse poolée des critères SNC à partir des études NP28673 et NP28761

Paramètres cérébraux (NP28673 et NP28761)	Alecensa 600 mg deux fois par jour
Patients porteurs de métastases cérébrales mesurables à l'inclusion Taux de réponse objective cérébrale (CRI) Répondeurs (%) [IC 95 %] Réponse Complète Réponse Partielle Durée de réponse objective cérébrale (CRI) Nombre de patients ayant présenté un événement N (%) Médiane (mois) [IC 95 %]	N= 50 32 (64,0 %) [49,2 % ; 77,1 %] 11 (22,0 %) 21 (42,0 %) N=32 18 (56,3 %) 11,1 [7,6 ; NE]

IC = intervalle de confiance ; CRI = comité de revue indépendante ; NE = non estimable
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Alecensa dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le carcinome du poumon (carcinome à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).