Ajovy 225 mg, solution injectable en seringue préremplie
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la migraine.
Posologie
Deux options posologiques sont disponibles :
• 225 mg une fois par mois (administration mensuelle) ou
• 675 mg tous les trois mois (administration trimestrielle)
En cas de changement de schéma posologique, la première dose du nouveau schéma doit être administrée à la date d'administration prévue par le schéma posologique précédent.
Lors de l'instauration du traitement par le frémanezumab, le traitement préventif concomitant de la migraine peut être poursuivi, si le prescripteur l'estime nécessaire (voir rubrique 5.1).
Le bénéfice du traitement doit être évalué dans les 3 mois suivant l'instauration du traitement. La décision de poursuivre le traitement doit être prise au cas par cas. Il est ensuite recommandé d'évaluer régulièrement la nécessité de poursuivre le traitement.
<i>Oubli d'une dose </i>
En cas d'oubli d'une injection de frémanezumab à la date prévue, l'administration doit reprendre dès que possible à la dose et au schéma indiqués. Il ne faut pas administrer de dose double pour compenser une dose oubliée.
Populations particulières
<i>Personnes âgées </i>
Les données disponibles sont limitées concernant l'utilisation du frémanezumab chez les patients âgés de ≥ 65 ans. D'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique n'est requise (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale ou hépatique </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité d'AJOVY chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie sous-cutanée.
AJOVY doit être administré uniquement par injection sous-cutanée. AJOVY peut être injecté dans les zones de l'abdomen, de la cuisse ou de la partie supérieure du bras, qui ne sont pas sensibles, ne présentent pas d'ecchymose, de rougeur ou d'induration. En cas d'injections multiples, les sites d'injection doivent être alternés.
Les patients peuvent faire les injections eux-mêmes s'ils ont été formés à la technique d'auto-injection sous-cutanée par un professionnel de santé. Pour des instructions plus détaillées sur l'administration, voir rubrique 6.6.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation d'AJOVY chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'AJOVY pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le frémanezumab est excrété dans le lait maternel. Les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel au cours des premiers jours suivant la naissance et leur concentration décroit rapidement par la suite. Par conséquent, un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu pendant cette courte période. Par la suite, l'utilisation du frémanezumab pourra être envisagée au cours de l'allaitement uniquement en cas de besoin clinique.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur la fertilité chez l'être humain. Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Il existe des données limitées sur l'utilisation d'AJOVY chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'AJOVY pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le frémanezumab est excrété dans le lait maternel. Les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel au cours des premiers jours suivant la naissance et leur concentration décroit rapidement par la suite. Par conséquent, un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu pendant cette courte période. Par la suite, l'utilisation du frémanezumab pourra être envisagée au cours de l'allaitement uniquement en cas de besoin clinique.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur la fertilité chez l'être humain. Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : analgésiques, antagonistes du peptide relié au gène calcitonine (CGRP). Code ATC : N02CD03.
Mécanisme d'action
Le frémanezumab est un anticorps monoclonal IgG2Δa/kappa humanisé dérivé d'un précurseur murin. Le frémanezumab se lie de manière sélective au Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) et empêche les deux isoformes du CGRP (α- et ß-CGRP) de se lier au récepteur du CGRP. Le mécanisme d'action précis par lequel le frémanezumab prévient les crises de migraine n'est pas connu, mais l'on pense que son effet modulateur au niveau du ganglion trigéminal permet de prévenir la migraine. Il a été montré que les taux de CGRP augmentent de manière significative pendant la crise de migraine et qu'ils reviennent ensuite à la normale avec le soulagement des céphalées.
Le frémanezumab est hautement spécifique du CGRP et il ne se lie pas aux membres proches de la même famille (par exemple, l'amyline, la calcitonine, l'intermédine et l'adrénomédulline).
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du frémanezumab a été évaluée dans deux études de phase III randomisées, d'une durée de 12 semaines, en double aveugle, contrôlées versus placebo, menées chez des patients adultes atteints de migraine épisodique (Étude 1) et chronique (Étude 2). Les patients inclus présentaient des antécédents de migraine (avec ou sans aura) depuis au moins 12 mois, selon les critères diagnostiques de la classification internationale des céphalées (International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Les patients âgés (> 70 ans), les patients prenant des opioïdes ou des barbituriques plus de 4 jours par mois et les patients ayant déjà présenté un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou des événements thromboemboliques étaient exclus.
Étude sur la migraine épisodique (Étude 1)
L'efficacité du frémanezumab a été évaluée dans le cadre de la migraine épisodique au cours d'une étude randomisée, multicentrique, d'une durée de 12 semaines, contrôlée versus placebo et menée en double aveugle (Étude 1). Des adultes ayant des antécédents de migraine épisodique (moins de
15 jours de céphalées par mois) ont été inclus dans l'étude. Au total, 875 patients (742 femmes et 133 hommes) ont été randomisés dans l'un des trois bras : 675 mg de frémanezumab une fois tous les trois mois (administration trimestrielle, n = 291), 225 mg de frémanezumab une fois par mois (administration mensuelle, n = 290) ou administration mensuelle de placebo (n = 294) par injection sous-cutanée. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées et comparables entre les différents groupes de l'étude. L'âge médian des patients était de 42 ans (intervalle : 18 à 70 ans), 85 % étaient des femmes et 80 % étaient de type caucasien. La fréquence moyenne des migraines à l'inclusion était d'environ 9 jours de migraine par mois. Les patients étaient autorisés à prendre des traitements de crise des céphalées pendant l'étude. Un sous-ensemble de patients (21 %) était également autorisé à prendre de façon concomitante un médicament préventif d'utilisation courante (bêtabloquants, inhibiteur calcique/benzocycloheptène, antidépresseurs, anticonvulsivants). Globalement, 19 % des patients avaient utilisé auparavant du topiramate. Au total, 791 patients ont terminé la phase de traitement en double aveugle de
12 semaines.
Le critère d'efficacité primaire était la variation moyenne, par rapport à l'inclusion, du nombre moyen de jours de migraine par mois pendant la période de traitement de 12 semaines. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient l'obtention d'une réduction d'au moins 50 % par rapport à l'inclusion du nombre mensuel de jours de migraine (taux de répondeurs à 50 %), la variation moyenne par rapport à l'inclusion du score MIDAS rapporté par le patient et la variation par rapport au début de l'étude du nombre moyen de jours de traitement de crise des céphalées par mois. Les schémas d'administration mensuel et trimestriel du frémanezumab ont tous deux entraîné une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente des principaux critères d'évaluation, comparativement au placebo (voir le tableau 2). En outre, l'effet du médicament est apparu dès le premier mois et s'est maintenu tout au long de la période de traitement (voir la figure 1).
Figure 1 : variation moyenne par rapport à l'inclusion du nombre moyen de jours de migraine par mois au cours de l'Étude 1
Moyenne à l'inclusion (moyenne mensuelle du nombre de jours de migraine) : Placebo : 9,1, AJOVY trimestriel : 9,2, AJOVY mensuel : 8,9.
Tableau 2 : principaux résultats d'efficacité de l'Étude 1 dans la migraine épisodique
IC = intervalle de confiance ; JMTC = nombre de jours par mois de traitement de crise des céphalées ; JCM = nombre de jours de céphalées par mois d'intensité au moins modérée ; MIDAS = Migraine Disability Assessment (évaluation du handicap lié à la migraine) ; JMM = nombre de jours de migraine par mois ; ET = écart type ; DT = différence entre les traitements
a Pour tous les critères d'évaluation, la variation moyenne et les IC sont basés sur le modèle ANCOVA qui incluait le traitement, le sexe, la région et l'utilisation d'un médicament préventif à l'inclusion (oui/non) comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
b La différence entre les traitements est basée sur l'analyse MMRM incluant le traitement, le sexe, la région et l'utilisation d'un médicament préventif à l'inclusion (oui/non), le mois et le mois de traitement comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
Chez les patients prenant de façon concomitante un autre médicament préventif de la migraine, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de migraine par mois (JMM) observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -1,8 jours (IC à 95 % : -2,95, -0,55) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg et le placebo, de -2,0 jours (IC à 95 % : -3,21, -0,86).
Chez les patients qui avaient pris précédemment du topiramate, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de migraine par mois (JMM) observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -2,3 jours (IC à 95 % : -3,64, -1,00) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg et le placebo, de -
2,4 jours (IC à 95 % : -3,61, -1,13).
Étude sur la migraine chronique (Étude 2)
Le frémanezumab a été évalué dans le cadre de la migraine chronique au cours d'une étude randomisée, multicentrique, d'une durée de 12 semaines, contrôlée versus placebo et menée en double aveugle (Étude 2). La population de l'étude incluait des adultes ayant des antécédents de migraine chronique (15 jours de céphalées ou plus par mois). Au total, 1 130 patients (991 femmes et
139 hommes) ont été randomisés dans l'un des trois bras : dose initiale de 675 mg de frémanezumab suivie de 225 mg de frémanezumab une fois par mois (administration mensuelle, n = 379), 675 mg de frémanezumab tous les trois mois (administration trimestrielle, n = 376) ou administration mensuelle de placebo (n = 375) par injection sous-cutanée. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées et comparables dans les différents groupes de l'étude. L'âge médian des patients était de 41 ans (intervalle : 18 à 70 ans), 88 % étaient des femmes et 79 % étaient de type caucasien. La fréquence moyenne des céphalées à l'inclusion était
d'environ 21 jours de céphalées par mois (dont 13 jours de céphalées d'intensité au moins modérée). Les patients étaient autorisés à prendre des traitements de crise des céphalées pendant l'étude. Un sous-ensemble de patients (21 %) était également autorisé à prendre de façon concomitante un médicament préventif d'utilisation courante (bêtabloquants, inhibiteur calcique/benzocycloheptène, antidépresseurs, anticonvulsivants). Globalement, 30 % des patients avaient précédemment utilisé du topiramate et 15 % de la toxine botulinique de type A. Au total, 1 034 patients ont terminé la phase de traitement en double aveugle de 12 semaines.
Le critère d'efficacité primaire était la variation moyenne, par rapport à l'inclusion, du nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée pendant la période de traitement de 12 semaines. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient l'obtention d'une réduction d'au moins 50 % par rapport à l'inclusion du nombre mensuel de jours de céphalées d'intensité au moins modérée (taux de répondeurs à 50 %), la variation moyenne par rapport à l'inclusion du
score HIT-6 rapporté par le patient et la variation par rapport à l'inclusion du nombre moyen mensuel de jours de traitements de crise des céphalées. Les schémas d'administration mensuel et trimestriel du frémanezumab ont tous deux entraîné une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente des principaux critères d'évaluation, comparativement au placebo (voir le tableau 3). En outre, l'effet du médicament est apparu dès le premier mois et s'est maintenu tout au long de la période de traitement (voir la figure 2).
Figure 2 : variation moyenne par rapport à l'inclusion du nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée au cours de l'Étude 2
AJOVY mensuel
AJOVY mensuel
AJOVY trimestriel
Moyenne à l'inclusion (nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée pour l'Étude 2) : Placebo : 13,3, AJOVY trimestriel : 13,2, AJOVY mensuel : 12,8.
Tableau 3 : principaux résultats d'efficacité de l'Étude 2 dans la migraine chronique
IC = intervalle de confiance ; HIT-6 = Headache Impact Test (test de l'impact des céphalées) ; JMTC = nombre de jours par mois de traitement de crise des céphalées; JCM = jours de céphalées par mois d'intensité au moins modérée ; JMM = nombre de jours de migraine par mois ; ET = écart type ; DT = différence entre les traitements a Pour tous les critères d'évaluation, la variation moyenne et les IC sont basés sur le modèle ANCOVA qui incluait le traitement, le sexe, la région et l'utilisation d'un médicament préventif à l'inclusion (oui/non) comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
b La différence entre les traitements est basée sur l'analyse MMRM incluant le traitement, le sexe, la région et l'utilisation d'un médicament préventif à l'inclusion (oui/non), le mois et le mois de traitement comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
Chez les patients prenant de façon concomitante un autre médicament préventif de la migraine, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois (JCM) d'intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -1,3 jour (IC à 95 % : -2,66, -0,03) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,0 jours (IC à 95 % : -3,27, -0,67).
Chez les patients qui avaient pris précédemment du topiramate, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois (JCM) d'intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -2,7 jours (IC à 95 % : -3,88, -1,51) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,9 jours (IC à 95 % : -4,10, -1,78). Chez les patients qui avaient pris précédemment de la toxine botulinique de type A, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois (JCM) d'intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -1,3 jour (IC à 95 % : -3,01, -0,37) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,0 jours (IC à
95 % : -3,84, -0,22).
Un abus de traitements de crise des céphalées a été observé chez approximativement 52 % des patients de l'étude. La différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois (JCM) d'intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo chez ces patients a été de -2,2 jours (IC à 95 % : -3,14, -1,22) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,7 jours (IC à 95 % : -3,71, -1,78).
Étude à long terme (Étude 3)
Chez tous les patients souffrant de migraine épisodique ou chronique, l'efficacité était maintenue jusqu'à 12 mois supplémentaires dans l'étude à long-terme (Étude 3), au cours de laquelle les patients ont reçu soit 225 mg de frémanezumab par mois soit 675 mg par trimestre. 79 % des patients ont terminé la période de traitement de 12 mois de l'Étude 3. En regroupant les résultats des deux schémas d'administration, une réduction de 6,6 jours de migraine par mois a été observée après 15 mois par rapport au début de l'Étude 1 et de l'Étude 2. 61 % des patients qui ont terminé l'étude 3 ont présenté un taux de réponse à 50 % au cours du dernier mois de l'étude 3. Aucun signal de sécurité n'a été observé au cours de la période combinée de 15 mois de traitement.
Facteurs intrinsèques et extrinsèques
L'efficacité et la sécurité du frémanezumab ont été démontrées indépendamment de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de l'utilisation concomitante de médicaments préventifs (bêtabloquants, inhibiteurs calciques/benzocycloheptène, antidépresseurs, anticonvulsivants), de l'utilisation antérieure de topiramate ou de la toxine botulinique de type A pour la migraine et de l'abus de traitements de crise des céphalées.
Les données disponibles sont limitées concernant l'utilisation du frémanezumab chez les patients âgés de ≥ 65 ans (2 % des patients).
Migraine difficile à traiter
L'efficacité et la sécurité du frémanezumab chez un total de 838 patients souffrant de migraine épisodique ou chronique et ayant présenté précédemment une réponse inadaptée et documentée après l'utilisation de deux à quatre classes de médicaments prescrits dans la prophylaxie de la migraine ont été évaluées dans une étude randomisée (étude 4), composée d'une période de traitement de
12 semaines en double aveugle, contrôlée contre placebo, suivie d'une période en ouvert de
12 semaines.
Le critère d'efficacité primaire était la variation moyenne, par rapport à l'inclusion, du nombre mensuel moyen de jours de migraine pendant la période de traitement en double aveugle de
12 semaines. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient l'obtention d'une réduction d'au moins 50 % par rapport à l'inclusion du nombre mensuel de jours de migraine, la variation moyenne par rapport à l'inclusion du nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée et la variation par rapport à l'inclusion du nombre mensuel moyen de jours de traitements de crise des céphalées. Les schémas d'administration mensuel et trimestriel du frémanezumab ont tous deux démontré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente des principaux critères d'évaluation, comparativement au placebo. Dès lors, les résultats de l'Étude 4 sont cohérents avec les principaux résultats des études d'efficacité précédentes et ils démontrent également l'efficacité pour la migraine difficile à traiter, avec une réduction moyenne du nombre moyen de jours
de migraine par mois (JMM) de -3,7 (IC à 95 % : -4,38, -3,05) avec le frémanezumab administré trimestriellement et de -4,1 (IC à 95 % : -4,73, -3,41) avec le frémanezumab administré mensuellement comparé à -0,6 (IC à 95 % : -1,25, 0,07) chez les patients traités par placebo. 34 % des patients traités par le frémanezumab administré trimestriellement et 34 % des patients traités par le frémanezumab administré mensuellement ont obtenu une réduction d'au moins 50 % des JMM, comparé à 9 % des patients traités par placebo (<0,0001) au cours de la période de traitement de
12 semaines. En outre, l'effet du médicament est apparu dès le premier mois et s'est maintenu tout au long de la période de traitement (voir la figure 3). Aucun signal de sécurité n'a été observé au cours de la période de traitement de 6 mois.
Figure 3 : variation moyenne par rapport à l'inclusion du nombre mensuel moyen de jours de migraine au cours de l'Étude 4
Moyenne à l'inclusion (nombre mensuel moyen de jours de migraine) : Placebo : 14,4, AJOVY trimestriel : 14,1, AJOVY mensuel : 14,1.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec AJOVY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention des céphalées migraineuses (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le frémanezumab est un anticorps monoclonal IgG2Δa/kappa humanisé dérivé d'un précurseur murin. Le frémanezumab se lie de manière sélective au Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) et empêche les deux isoformes du CGRP (α- et ß-CGRP) de se lier au récepteur du CGRP. Le mécanisme d'action précis par lequel le frémanezumab prévient les crises de migraine n'est pas connu, mais l'on pense que son effet modulateur au niveau du ganglion trigéminal permet de prévenir la migraine. Il a été montré que les taux de CGRP augmentent de manière significative pendant la crise de migraine et qu'ils reviennent ensuite à la normale avec le soulagement des céphalées.
Le frémanezumab est hautement spécifique du CGRP et il ne se lie pas aux membres proches de la même famille (par exemple, l'amyline, la calcitonine, l'intermédine et l'adrénomédulline).
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du frémanezumab a été évaluée dans deux études de phase III randomisées, d'une durée de 12 semaines, en double aveugle, contrôlées versus placebo, menées chez des patients adultes atteints de migraine épisodique (Étude 1) et chronique (Étude 2). Les patients inclus présentaient des antécédents de migraine (avec ou sans aura) depuis au moins 12 mois, selon les critères diagnostiques de la classification internationale des céphalées (International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Les patients âgés (> 70 ans), les patients prenant des opioïdes ou des barbituriques plus de 4 jours par mois et les patients ayant déjà présenté un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou des événements thromboemboliques étaient exclus.
Étude sur la migraine épisodique (Étude 1)
L'efficacité du frémanezumab a été évaluée dans le cadre de la migraine épisodique au cours d'une étude randomisée, multicentrique, d'une durée de 12 semaines, contrôlée versus placebo et menée en double aveugle (Étude 1). Des adultes ayant des antécédents de migraine épisodique (moins de
15 jours de céphalées par mois) ont été inclus dans l'étude. Au total, 875 patients (742 femmes et 133 hommes) ont été randomisés dans l'un des trois bras : 675 mg de frémanezumab une fois tous les trois mois (administration trimestrielle, n = 291), 225 mg de frémanezumab une fois par mois (administration mensuelle, n = 290) ou administration mensuelle de placebo (n = 294) par injection sous-cutanée. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées et comparables entre les différents groupes de l'étude. L'âge médian des patients était de 42 ans (intervalle : 18 à 70 ans), 85 % étaient des femmes et 80 % étaient de type caucasien. La fréquence moyenne des migraines à l'inclusion était d'environ 9 jours de migraine par mois. Les patients étaient autorisés à prendre des traitements de crise des céphalées pendant l'étude. Un sous-ensemble de patients (21 %) était également autorisé à prendre de façon concomitante un médicament préventif d'utilisation courante (bêtabloquants, inhibiteur calcique/benzocycloheptène, antidépresseurs, anticonvulsivants). Globalement, 19 % des patients avaient utilisé auparavant du topiramate. Au total, 791 patients ont terminé la phase de traitement en double aveugle de
12 semaines.
Le critère d'efficacité primaire était la variation moyenne, par rapport à l'inclusion, du nombre moyen de jours de migraine par mois pendant la période de traitement de 12 semaines. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient l'obtention d'une réduction d'au moins 50 % par rapport à l'inclusion du nombre mensuel de jours de migraine (taux de répondeurs à 50 %), la variation moyenne par rapport à l'inclusion du score MIDAS rapporté par le patient et la variation par rapport au début de l'étude du nombre moyen de jours de traitement de crise des céphalées par mois. Les schémas d'administration mensuel et trimestriel du frémanezumab ont tous deux entraîné une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente des principaux critères d'évaluation, comparativement au placebo (voir le tableau 2). En outre, l'effet du médicament est apparu dès le premier mois et s'est maintenu tout au long de la période de traitement (voir la figure 1).
Figure 1 : variation moyenne par rapport à l'inclusion du nombre moyen de jours de migraine par mois au cours de l'Étude 1
Moyenne à l'inclusion (moyenne mensuelle du nombre de jours de migraine) : Placebo : 9,1, AJOVY trimestriel : 9,2, AJOVY mensuel : 8,9.
Tableau 2 : principaux résultats d'efficacité de l'Étude 1 dans la migraine épisodique
| Critère d'efficacité | Placebo (n = 290) |
Frémanezumab 675 mg par trimestre (n = 288) |
Frémanezumab 225 mg par mois (n = 287) |
| JMM Variation moyennea (IC à 95 %) DT (IC à 95 %)b Inclusion (ET) |
-2,2 (-2,68, -1,71) - 9,1 (2,65) |
-3,4 (-3,94, -2,96) -1,2 (-1,74, -0,69) 9,2 (2,62) |
-3,7 (-4,15, -3,18) -1,4 (-1,96, -0,90) 8,9 (2,63) |
| Valeur de p (vs placebo)a |
- | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
| JCM Variation moyennea (IC à 95 %) DT (IC à 95 %)b Inclusion (ET) |
-1,5 (-1,88, -1,06) - 6,9 (3,13) |
-3,0 (-3,39, -2,55) -1,5 (-1,95, -1,02) 7,2 (3,14) |
-2,9 (-3,34, -2,51) -1,5 (-1,92, -0,99) 6,8 (2,90) |
| Valeur de p (vs placebo)a |
- | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
| Taux de répondeurs à 50 % JMM Pourcentage [%] |
27,9 % | 44,4 % | 47,7 % |
| Valeur de p (vs placebo) |
- | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
| Taux de répondeurs à 75 % JMM Pourcentage [%] |
9,7 % | 18,4 % | 18,5 % |
| Valeur de p (vs placebo) |
- | p = 0,0025 | p = 0,0023 |
| Score MIDAS total Variation moyennea (IC à 95 %) Inclusion (ET) |
-17,5 (-20,62, -14,47) 37,3 (27,75) |
-23,0 (-26,10, -19,82) 41,7 (33,09) |
-24,6 (-27,68, -21,45) 38 (33,30) |
| Valeur de p (vs placebo)a |
- | p = 0,0023 | p < 0,0001 |
| JMTC Variation moyennea (IC à 95 %) DT (IC à 95 %)b Inclusion (ET) |
-1,6 (-2,04, -1,20) - 7,7 (3,60) |
-2,9 (-3,34, -2,48) -1,3 (-1,73, -0,78) 7,7 (3,70) |
-3,0 (-3,41, -2,56) -1,3 (-1,81, -0,86) 7,7 (3,37) |
| Valeur de p (vs placebo)a |
- | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
IC = intervalle de confiance ; JMTC = nombre de jours par mois de traitement de crise des céphalées ; JCM = nombre de jours de céphalées par mois d'intensité au moins modérée ; MIDAS = Migraine Disability Assessment (évaluation du handicap lié à la migraine) ; JMM = nombre de jours de migraine par mois ; ET = écart type ; DT = différence entre les traitements
a Pour tous les critères d'évaluation, la variation moyenne et les IC sont basés sur le modèle ANCOVA qui incluait le traitement, le sexe, la région et l'utilisation d'un médicament préventif à l'inclusion (oui/non) comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
b La différence entre les traitements est basée sur l'analyse MMRM incluant le traitement, le sexe, la région et l'utilisation d'un médicament préventif à l'inclusion (oui/non), le mois et le mois de traitement comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
Chez les patients prenant de façon concomitante un autre médicament préventif de la migraine, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de migraine par mois (JMM) observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -1,8 jours (IC à 95 % : -2,95, -0,55) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg et le placebo, de -2,0 jours (IC à 95 % : -3,21, -0,86).
Chez les patients qui avaient pris précédemment du topiramate, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de migraine par mois (JMM) observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -2,3 jours (IC à 95 % : -3,64, -1,00) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg et le placebo, de -
2,4 jours (IC à 95 % : -3,61, -1,13).
Étude sur la migraine chronique (Étude 2)
Le frémanezumab a été évalué dans le cadre de la migraine chronique au cours d'une étude randomisée, multicentrique, d'une durée de 12 semaines, contrôlée versus placebo et menée en double aveugle (Étude 2). La population de l'étude incluait des adultes ayant des antécédents de migraine chronique (15 jours de céphalées ou plus par mois). Au total, 1 130 patients (991 femmes et
139 hommes) ont été randomisés dans l'un des trois bras : dose initiale de 675 mg de frémanezumab suivie de 225 mg de frémanezumab une fois par mois (administration mensuelle, n = 379), 675 mg de frémanezumab tous les trois mois (administration trimestrielle, n = 376) ou administration mensuelle de placebo (n = 375) par injection sous-cutanée. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées et comparables dans les différents groupes de l'étude. L'âge médian des patients était de 41 ans (intervalle : 18 à 70 ans), 88 % étaient des femmes et 79 % étaient de type caucasien. La fréquence moyenne des céphalées à l'inclusion était
d'environ 21 jours de céphalées par mois (dont 13 jours de céphalées d'intensité au moins modérée). Les patients étaient autorisés à prendre des traitements de crise des céphalées pendant l'étude. Un sous-ensemble de patients (21 %) était également autorisé à prendre de façon concomitante un médicament préventif d'utilisation courante (bêtabloquants, inhibiteur calcique/benzocycloheptène, antidépresseurs, anticonvulsivants). Globalement, 30 % des patients avaient précédemment utilisé du topiramate et 15 % de la toxine botulinique de type A. Au total, 1 034 patients ont terminé la phase de traitement en double aveugle de 12 semaines.
Le critère d'efficacité primaire était la variation moyenne, par rapport à l'inclusion, du nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée pendant la période de traitement de 12 semaines. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient l'obtention d'une réduction d'au moins 50 % par rapport à l'inclusion du nombre mensuel de jours de céphalées d'intensité au moins modérée (taux de répondeurs à 50 %), la variation moyenne par rapport à l'inclusion du
score HIT-6 rapporté par le patient et la variation par rapport à l'inclusion du nombre moyen mensuel de jours de traitements de crise des céphalées. Les schémas d'administration mensuel et trimestriel du frémanezumab ont tous deux entraîné une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente des principaux critères d'évaluation, comparativement au placebo (voir le tableau 3). En outre, l'effet du médicament est apparu dès le premier mois et s'est maintenu tout au long de la période de traitement (voir la figure 2).
Figure 2 : variation moyenne par rapport à l'inclusion du nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée au cours de l'Étude 2
AJOVY mensuel
AJOVY mensuel
AJOVY trimestriel
Moyenne à l'inclusion (nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée pour l'Étude 2) : Placebo : 13,3, AJOVY trimestriel : 13,2, AJOVY mensuel : 12,8.
Tableau 3 : principaux résultats d'efficacité de l'Étude 2 dans la migraine chronique
| Critère d'efficacité | Placebo (n = 371) |
Frémanezumab 675 mg par trimestre (n = 375) |
Frémanezumab 225 mg par mois avec une dose initiale de 675 mg (n = 375) |
| JCM Variation moyennea (IC à 95 %) DT (IC à 95 %)b Inclusion (ET) |
-2,5 (-3,06, -1,85) - 13,3 (5,80) |
-4,3 (-4,87, -3,66) -1,8 (-2,45, -1,13) 13,2 (5,45) |
-4,6 (-5,16, -3,97) -2,1 (-2,77, -1,46) 12,8 (5,79) |
| Valeur de p (vs placebo)a |
- | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
| JMM Variation moyennea (IC à 95 %) DT (IC à 95 %)b Inclusion (ET) |
-3,2 (-3,86, -2,47) - 16,3 (5,13) |
-4,9 (-5,59, -4,20) -1,7 (-2,44, -0,92) 16,2 (4,87) |
-5,0 (-5,70, -4,33) -1,9 (-2,61, -1,09) 16,0 (5,20) |
| Valeur de p (vs placebo)a |
- | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
| Taux de répondeurs à 50 % JCM Pourcentage [%] |
18,1 % | 37,6 % | 40,8 % |
| Valeur de p (vs placebo) |
- | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
| Taux de répondeurs à 75 % JCM Pourcentage [%] |
7,0 % | 14,7 % | 15,2 % |
| Valeur de p (vs placebo) |
- | p = 0,0008 | p = 0,0003 |
| Score HIT-6 total Variation moyennea (IC à 95 %) Inclusion (ET) |
-4,5 (-5,38, -3,60) 64,1 (4,79) |
-6,4 (-7,31, -5,52) 64,3 (4,75) |
-6,7 (-7,71, -5,97) 64,6 (4,43) |
| Valeur de p (vs placebo)a |
- | p = 0,0001 | p < 0,0001 |
| JMTC Variation moyennea (IC à 95 %) DT (IC à 95 %)b Inclusion (ET) |
-1,9 (-2,48, -1,28) - 13,0 (6,89) |
-3,7 (-4,25, -3,06) -1,7 (-2,40, -1,09) 13,1 (6,79) |
-4,2 (-4,79, -3,61) -2,3 (-2,95, -1,64) 13,1 (7,22) |
| Valeur de p (vs placebo)a |
- | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
IC = intervalle de confiance ; HIT-6 = Headache Impact Test (test de l'impact des céphalées) ; JMTC = nombre de jours par mois de traitement de crise des céphalées; JCM = jours de céphalées par mois d'intensité au moins modérée ; JMM = nombre de jours de migraine par mois ; ET = écart type ; DT = différence entre les traitements a Pour tous les critères d'évaluation, la variation moyenne et les IC sont basés sur le modèle ANCOVA qui incluait le traitement, le sexe, la région et l'utilisation d'un médicament préventif à l'inclusion (oui/non) comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
b La différence entre les traitements est basée sur l'analyse MMRM incluant le traitement, le sexe, la région et l'utilisation d'un médicament préventif à l'inclusion (oui/non), le mois et le mois de traitement comme effets fixes et la valeur initiale correspondante et le nombre d'années depuis l'apparition des migraines comme covariables.
Chez les patients prenant de façon concomitante un autre médicament préventif de la migraine, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois (JCM) d'intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -1,3 jour (IC à 95 % : -2,66, -0,03) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,0 jours (IC à 95 % : -3,27, -0,67).
Chez les patients qui avaient pris précédemment du topiramate, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois (JCM) d'intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -2,7 jours (IC à 95 % : -3,88, -1,51) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,9 jours (IC à 95 % : -4,10, -1,78). Chez les patients qui avaient pris précédemment de la toxine botulinique de type A, la différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois (JCM) d'intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo a été de -1,3 jour (IC à 95 % : -3,01, -0,37) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,0 jours (IC à
95 % : -3,84, -0,22).
Un abus de traitements de crise des céphalées a été observé chez approximativement 52 % des patients de l'étude. La différence entre les traitements en termes de réduction du nombre de jours de céphalées par mois (JCM) d'intensité au moins modérée observée entre le frémanezumab administré trimestriellement à la dose de 675 mg et le placebo chez ces patients a été de -2,2 jours (IC à 95 % : -3,14, -1,22) et entre le frémanezumab administré mensuellement à la dose de 225 mg avec une dose initiale de 675 mg et le placebo, de -2,7 jours (IC à 95 % : -3,71, -1,78).
Étude à long terme (Étude 3)
Chez tous les patients souffrant de migraine épisodique ou chronique, l'efficacité était maintenue jusqu'à 12 mois supplémentaires dans l'étude à long-terme (Étude 3), au cours de laquelle les patients ont reçu soit 225 mg de frémanezumab par mois soit 675 mg par trimestre. 79 % des patients ont terminé la période de traitement de 12 mois de l'Étude 3. En regroupant les résultats des deux schémas d'administration, une réduction de 6,6 jours de migraine par mois a été observée après 15 mois par rapport au début de l'Étude 1 et de l'Étude 2. 61 % des patients qui ont terminé l'étude 3 ont présenté un taux de réponse à 50 % au cours du dernier mois de l'étude 3. Aucun signal de sécurité n'a été observé au cours de la période combinée de 15 mois de traitement.
Facteurs intrinsèques et extrinsèques
L'efficacité et la sécurité du frémanezumab ont été démontrées indépendamment de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de l'utilisation concomitante de médicaments préventifs (bêtabloquants, inhibiteurs calciques/benzocycloheptène, antidépresseurs, anticonvulsivants), de l'utilisation antérieure de topiramate ou de la toxine botulinique de type A pour la migraine et de l'abus de traitements de crise des céphalées.
Les données disponibles sont limitées concernant l'utilisation du frémanezumab chez les patients âgés de ≥ 65 ans (2 % des patients).
Migraine difficile à traiter
L'efficacité et la sécurité du frémanezumab chez un total de 838 patients souffrant de migraine épisodique ou chronique et ayant présenté précédemment une réponse inadaptée et documentée après l'utilisation de deux à quatre classes de médicaments prescrits dans la prophylaxie de la migraine ont été évaluées dans une étude randomisée (étude 4), composée d'une période de traitement de
12 semaines en double aveugle, contrôlée contre placebo, suivie d'une période en ouvert de
12 semaines.
Le critère d'efficacité primaire était la variation moyenne, par rapport à l'inclusion, du nombre mensuel moyen de jours de migraine pendant la période de traitement en double aveugle de
12 semaines. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient l'obtention d'une réduction d'au moins 50 % par rapport à l'inclusion du nombre mensuel de jours de migraine, la variation moyenne par rapport à l'inclusion du nombre mensuel moyen de jours de céphalées d'intensité au moins modérée et la variation par rapport à l'inclusion du nombre mensuel moyen de jours de traitements de crise des céphalées. Les schémas d'administration mensuel et trimestriel du frémanezumab ont tous deux démontré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente des principaux critères d'évaluation, comparativement au placebo. Dès lors, les résultats de l'Étude 4 sont cohérents avec les principaux résultats des études d'efficacité précédentes et ils démontrent également l'efficacité pour la migraine difficile à traiter, avec une réduction moyenne du nombre moyen de jours
de migraine par mois (JMM) de -3,7 (IC à 95 % : -4,38, -3,05) avec le frémanezumab administré trimestriellement et de -4,1 (IC à 95 % : -4,73, -3,41) avec le frémanezumab administré mensuellement comparé à -0,6 (IC à 95 % : -1,25, 0,07) chez les patients traités par placebo. 34 % des patients traités par le frémanezumab administré trimestriellement et 34 % des patients traités par le frémanezumab administré mensuellement ont obtenu une réduction d'au moins 50 % des JMM, comparé à 9 % des patients traités par placebo (<0,0001) au cours de la période de traitement de
12 semaines. En outre, l'effet du médicament est apparu dès le premier mois et s'est maintenu tout au long de la période de traitement (voir la figure 3). Aucun signal de sécurité n'a été observé au cours de la période de traitement de 6 mois.
Figure 3 : variation moyenne par rapport à l'inclusion du nombre mensuel moyen de jours de migraine au cours de l'Étude 4
Moyenne à l'inclusion (nombre mensuel moyen de jours de migraine) : Placebo : 14,4, AJOVY trimestriel : 14,1, AJOVY mensuel : 14,1.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec AJOVY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention des céphalées migraineuses (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
douleur au site d'injection
induration au site d'injection
érythème au site d'injection
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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