Aimovig 140 mg, solution injectable en stylo prérempli
Posologie
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la migraine.
<u>Posologie </u>
Le traitement est destiné aux patients ayant au moins 4 jours de migraine par mois au moment de l'instauration du traitement par erenumab.
La dose recommandée est de 70 mg d'erenumab toutes les 4 semaines. La dose de 140 mg toutes les 4 semaines peut bénéficier à certains patients (voir rubrique 5.1).
Pour une dose de 140 mg, une injection sous-cutanée de 140 mg ou deux injections sous-cutanées de 70 mg doivent être administrées.
Les études cliniques ont démontré que la majorité des patients répondant au traitement présentaient une réponse clinique dans les 3 mois. Une interruption du traitement devra être envisagée chez les patients n'ayant pas répondu après 3 mois de traitement. Une évaluation régulière de la nécessité de continuer le traitement est recommandée.
<i><u>Populations particulières </u></i>
<i>Patients âgés (65 ans et plus) </i>
Aimovig n'a pas été étudié chez les patients âgés. Aucune adaptation posologique n'est requise étant donné que la pharmacocinétique d'erenumab n'est pas affectée par l'âge.
<i>Insuffisance rénale / insuffisance hépatique </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité d'Aimovig chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration </u>
Aimovig est utilisé par voie sous-cutanée.
Aimovig sera administré par le patient lui-même après une formation appropriée. Les injections peuvent également être réalisées par une autre personne correctement formée. L'injection peut être administrée au niveau du ventre, de la cuisse ou de la région externe de la partie supérieure du bras (le bras devra être utilisé seulement si quelqu'un d'autre que le patient effectue l'injection ; voir rubrique 5.2). Les sites d'injection doivent être alternés et le produit ne doit pas être injecté dans les régions où la peau est sensible, ou présente une ecchymose, une rougeur ou une induration.
<i><u>Seringue préremplie </u></i>
La totalité du contenu de la seringue préremplie d'Aimovig doit être injectée. Chaque seringue préremplie est à usage unique et conçue pour délivrer la totalité de son contenu, sans produit résiduel.
Des instructions détaillées concernant l'administration sont fournies dans les instructions pour l'utilisation dans la notice.
<i><u>Stylo prérempli </u></i>
La totalité du contenu du stylo prérempli d'Aimovig doit être injectée. Chaque stylo prérempli est à usage unique et conçu pour délivrer la totalité de son contenu, sans produit résiduel.
Des instructions détaillées concernant l'administration sont fournies dans les instructions pour l'utilisation dans la notice.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
particulièrement les premiers jours après la naissanceAllergie au latex
PE liée au capuchon de la seringue en latexConstipation, antécédent
Grossesse
Traçabilité
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation d'Aimovig chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser Aimovig pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si l'erenumab est excrété dans le lait maternel. Les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel pendant les premiers jours après la naissance, suivi ultérieurement d'une diminution rapide des concentrations. Par conséquent, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu durant cette courte période. Ensuite, l'utilisation d'Aimovig pendant l'allaitement peut être envisagée seulement en cas de besoin clinique.
Fertilité
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'impact sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique 5.3).
Il existe des données limitées sur l'utilisation d'Aimovig chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser Aimovig pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si l'erenumab est excrété dans le lait maternel. Les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel pendant les premiers jours après la naissance, suivi ultérieurement d'une diminution rapide des concentrations. Par conséquent, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu durant cette courte période. Ensuite, l'utilisation d'Aimovig pendant l'allaitement peut être envisagée seulement en cas de besoin clinique.
Fertilité
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'impact sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Analgésiques, médicaments antimigraineux, code ATC : N02CD01
Mécanisme d'action
L'erenumab est un anticorps monoclonal humain qui se fixe au récepteur du Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP). Le récepteur du CGRP se trouve dans des sites impliqués dans la physiopathologie de la migraine, tels que le ganglion trigéminal. L'erenumab se lie de manière compétitive et spécifique au CGRP, inhibe sa fonction au niveau du récepteur du CGRP et n'a pas d'activité significative sur les autres récepteurs de la famille des calcitonines.
Le CGRP est un neuropeptide qui module le signal nociceptif et un vasodilatateur qui a été associé à la physiopathologie de la migraine. À la différence des autres neuropeptides, il a été montré que les taux de CGRP augmentent significativement durant la crise de migraine et reviennent à la normale avec le soulagement des céphalées. La perfusion intraveineuse de CGRP induit des céphalées de type migraine chez les patients.
L'inhibition des effets du CGRP pourrait théoriquement atténuer la vasodilatation compensatrice en cas d'ischémie. Une étude a évalué l'effet d'une dose unique de 140 mg d'Aimovig par voie intraveineuse chez des patients présentant un angor stable lors d'un test d'effort contrôlé. La durée de l'effort est similaire par rapport au placebo et Aimovig n'a pas aggravé l'ischémie myocardique chez ces patients.
Efficacité et sécurité cliniques
Erenumab a été évalué dans la prophylaxie de la migraine dans deux études pivots dans la migraine chronique et épisodique. Dans les deux études, les patients inclus souffraient de migraines (avec ou sans aura) depuis au moins 12 mois selon les critères diagnostiques de la classification internationale des céphalées (International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Les patients âgés
(> 65 ans), les patients avec un abus d'opiacés dans l'étude dans la migraine chronique, et également les patients ayant présenté un infarctus du myocarde, un AVC, un accident ischémique transitoire, un angor instable préexistants, ayant subi un pontage coronarien ou d'autres procédures de revascularisation dans les 12 mois précédents la sélection ont été exclus. Les patients ayant une hypertension mal contrôlée ou un IMC >40 ont été exclus de l'Etude 1.
Migraine chronique
Étude 1
L'erenumab a été évalué en monothérapie dans la prophylaxie de la migraine chronique dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, sur 12 semaines, contrôlée versus placebo, chez des patients souffrant de migraine avec ou sans aura (≥ 15 jours de céphalées par mois avec ≥ 8 jours de migraine par mois).
667 patients ont été randomisés avec un ratio 3/2/2 pour recevoir le placebo (n = 286) ou 70 mg
(n = 191) ou 140 mg (n = 190) d'erenumab, stratifiés en fonction de la présence d'un abus médicamenteux (présent chez 41 % de la totalité des patients). Pendant l'étude, les patients étaient autorisés à prendre un traitement de secours pour leur crise de migraine.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées et comparables entre les bras de l'étude. L'âge médian des patients était de 43 ans, 83 % étaient des femmes et 94 % étaient caucasiens. La fréquence moyenne des migraines à l'inclusion était d'environ 18 jours de migraine par mois. D'une manière générale, 68 % étaient en échec d'un ou plusieurs traitements prophylactiques antérieurs en raison d'un manque d'efficacité ou d'une mauvaise tolérance et 49 % étaient en échec d'au moins deux traitements prophylactiques antérieurs en raison d'un manque d'efficacité ou d'une mauvaise tolérance. Un total de 366 (96 %) patients dans les bras erenumab et de 265 (93 %) patients dans le bras placebo ont terminé l'étude (c'est-à-dire que l'évaluation à la Semaine 12 a été réalisée).
La réduction du nombre moyen de jours de migraine par mois par rapport au placebo a été observée dans une analyse mensuelle dès le Mois 1 et dans une analyse hebdomadaire de suivi ; l'apparition de l'effet d'erenumab a été observée dès la première semaine d'administration.
Figure 1 Variation du nombre de jours de migraine par mois par rapport à l'inclusion en fonction du temps dans l'Etude 1 (y compris critère d'évaluation principal au Mois 3)
Change in Monthly Migraine Days = Variation du nombre de Jours de Migraine par Mois
Table 2 Variation par rapport à l'inclusion de l'efficacité et des résultats rapportés par les patients à la Semaine 12 dans l'Etude 1
Chez les patients en échec d'un ou plusieurs traitements prophylactiques, la différence de traitement sur la réduction du nombre de jours de migraine par mois (JMM) observée entre l'erenumab 140 mg et le placebo était de -3,3 jours (IC à 95 % : -4,6 ; -2,1) et entre l'erenumab 70 mg et le placebo
de -2,5 jours (IC à 95 % : -3,8 ; -1,2). Chez les patients en échec de deux ou plusieurs traitements prophylactiques, la différence de traitement était de -4,3 jours (IC à 95 % : -5,8 ; -2,8) entre l'erenumab 140 mg et le placebo et de -2,7 jours (IC à 95 % : -4,2 ; -1,2) entre l'erenumab 70 mg et le placebo. Dans les groupes traités par l'erenumab, la proportion de sujets ayant obtenu une réduction des JMM d'au moins 50 % était plus importante chez les patients en échec d'un ou plusieurs traitements prophylactiques que dans le groupe placebo (40,8 % pour le 140 mg, 34,7 % pour le 70 mg versus 17,3 % pour le placebo), avec un odds ratio de 3,3 (IC à 95 % : 2,0 ; 5,5) pour le 140 mg et de 2,6 (IC à 95 % : 1,6 ; 4,5) pour le 70 mg. Chez les patients en échec de deux ou plusieurs traitements prophylactiques, la proportion était de 41,3 % pour le 140 mg et 35,6 % pour le 70 mg versus 14,2 % pour le placebo avec un odds ratio respectivement de 4,2 (IC à 95 % : 2,2 ; 7,9) et de 3,5 (IC à 95 % :
1,8 ; 6,6).
Un abus médicamenteux été observé chez approximativement 41 % des patients de l'étude . La différence de traitement observée entre l'erenumab 140 mg et le placebo et entre l'erenumab 70 mg et le placebo sur la réduction des JMM chez ces patients était de -3,1 jours (IC à 95 % : -4,8 ; -1,4) dans les deux cas et de -2,8 (IC à 95 % : -4,2 ; -1,4) pour le 140 mg et de -3,3 (IC à 95 % : -4,7 ; -1,9) pour le 70 mg sur la réduction du nombre de jours de prise de médicaments spécifiques dans le traitement de crise de la migraine. Dans le groupe traité par l'erenumab, la proportion de patients ayant obtenu une réduction des JMM d'au moins 50 % était plus importante que dans le groupe placebo (34,6 % pour le 140 mg ; 36,4% pour le 70 mg versus 17,7 % pour le placebo), avec un odds ratio respectivement de 2,5 (IC à 95 % : 1,3 ; 4,9) et de 2,7 (IC à 95 % : 1,4 ; 5,2).
L'efficacité était maintenue jusqu'à 1 an dans la phase d'extension en ouvert de l'Etude 1 dans laquelle les patients ont reçu 70 mg et/ou 140 mg d'erenumab. 74,1 % des patients ont terminé l'extension de 52 semaines. Avec les 2 doses poolées, une réduction de -9,3 JMM a été observée après 52 semaines par rapport à l'inclusion de l'étude principale. 59 % des patients ayant terminé l'étude ont atteint une réponse à 50 % dans le dernier mois de l'étude.
Migraine épisodique
Étude 2
L'erenumab a été évalué dans la prophylaxie de la migraine épisodique dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, sur 24 semaines, contrôlée versus placebo, menée chez des patients souffrant de migraine avec ou sans aura (4 à 14 jours de migraine par mois).
955 patients ont été randomisés avec un ratio de 1/1/1 pour recevoir 140 mg (n = 319) ou 70 mg
(n = 317) d'erenumab ou le placebo (n = 319). Pendant l'étude, les patients étaient autorisés à utiliser un traitement de secours pour leur crise de migraine.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées et comparables entre les bras de l'étude. L'âge médian des patients était de 42 ans, 85 % étaient des femmes et 89 % étaient caucasiens. La fréquence moyenne des migraines à l'inclusion était d'environ 8 jours de migraine par mois. Dans l'ensemble, 39 % étaient en échec d'un ou plusieurs traitements prophylactiques antérieurs en raison d'un manque d'efficacité ou d'une mauvaise tolérance. Un total de 294 patients (92 %) pour le bras 140 mg, 287 patients (91 %) pour le bras 70 mg et 284 patients (89 %) pour le bras placebo ont terminé la phase de traitement en double aveugle.
Les patients traités par l'erenumab ont présenté une réduction de la fréquence des jours de migraine statistiquement significative et cliniquement pertinente entre l'inclusion et les Mois 4 à 6 (Figure 2) comparativement aux patients recevant un placebo. Des différences par rapport au placebo ont été observées dès le Mois 1.
Figure 2 Variation du nombre de jours de migraine par mois par rapport à l'inclusion en fonction du temps dans l'Etude 2 (y compris critère d'évaluation principal aux Mois 4, 5 et 6)
Change in Monthly Migraine Days = Variation du nombre de Jours de Migraine par Mois
Table 3 Variation par rapport à l'inclusion de l'efficacité et des résultats rapportés par les patients aux Semaines 13 à 24 dans l'Etude 2
Chez les patients en échec d'un ou plusieurs traitements prophylactiques, la différence de traitement sur la réduction des JMM observée entre l'erenumab 140 mg et le placebo était de -2,5 (IC à
95 % : -3,4 ; -1,7) et entre l'erenumab 70 mg et le placebo de -2,0 (IC à 95 % : -2,8 ; -1,2). La proportion de sujets traités par l'erenumab ayant obtenu une réduction des JMM d'au moins 50 % était plus importante que dans le groupe placebo (39,7 % pour le 140 mg et 38,6 % pour le 70 mg, avec un odds ratio respectivement de 3,1 [IC à 95 % : 1,7 ; 5,5] et de 2,9 [IC à 95 % : 1,6 ; 5,3]).
L'efficacité était maintenue jusqu'à 1 an dans la partie de la re-randomisation active de l'Etude 2. Les patients étaient re-randomisés dans la phase de traitement actif (PTA) à 70 mg ou 140 mg d'erenumab. 79,8 % ont terminé la totalité de l'étude de 52 semaines. La réduction des nombres de jours de migraine par mois entre l'inclusion et la Semaine 52 était de -4,22 dans le groupe PTA 70 mg et
de -4,64 jours dans le groupe PTA 140 mg. A la Semaine 52, la proportion de sujets ayant atteint une réduction des JMM ≥50 % depuis l'inclusion était de 61,0 % dans le groupe PTA 70 mg et de 64,9 % dans le groupe PTA 140 mg.
Etude de suivi à long terme
A la suite d'une étude contrôlée versus placebo, 383 patients ont poursuivi par une phase de traitement en ouvert pendant 5 ans recevant initialement 70 mg d'erenumab (exposition médiane : 2,0 ans), dont 250 patients ont augmenté leur dose à 140 mg (exposition médiane : 2,7 ans). 214 patients ont terminé la phase de traitement en ouvert de 5 ans. Sur les 383 patients, 168 (43,9%) ont arrêté le traitement ; les principales raisons étant la demande du patient (84 patients ; 21,9%), les évènements indésirables (19 patients ; 5,0%), les perdus de vue (14 patients ; 3,7%) et le manque d'efficacité (12 patients ; 3,1%). Les résultats indiquent que l'efficacité a été maintenue jusqu'à 5 ans dans la phase de traitement en ouvert de l'étude.
Etude 3 : Etude chez des patients précédemment en échec ou non éligibles à 2 à 4 traitements prophylactiques de la migraine
246 patients adultes atteints de migraines épisodiques ont été randomisés avec un ratio de 1/1 pour recevoir 140 mg d'erenumab (n = 121) ou le placebo (n = 125) pendant 12 semaines. Trois patients (erenumab : 2, placebo : 1) ont été exclus de l'analyse principale pour ne pas avoir reçu le traitement de l'étude. Pendant les 4 dernières semaines de traitement en double-aveugle, 30,3 % (36/119) des patients du groupe erenumab ont atteint une réduction des JMM d'au moins 50 % depuis l'inclusion versus13,7 % (17/124) dans le groupe placebo (p =0,002).
Etude 4 : Etude d'évaluation de la tolérance (critère d'évaluation principal) et de l'efficacité versus topiramate
777 patients adultes avec une migraine épisodique ou chronique ont été randomisés avec un ratio 1/1 pour recevoir de l'erenumab (70 mg ou 140 mg, n = 389) ou du topiramate 50 à 100 mg (n = 388) pendant 24 semaines (phase de traitement en double-aveugle). Les données de sécurité et d'efficacité ont été colligées pour les patients recevant de l'erenumab aux doses 70 mg et 140 mg, et comparées à celles des patients recevant du topiramate.
L'erenumab a démontré une tolérance supérieure versus topiramate basée sur le taux d'arrêt de traitement lié aux évènements indésirables (erenumab : 10,5%, topiramate : 38,9% ; p <0,001; critère d'évaluation principal). De plus, 55,4% des patients du groupe erenumab ont atteint une réduction d'au moins 50% des JMM depuis l'inclusion pendant les 3 derniers mois de l'étude, versus 31,2% dans le groupe topiramate (p <0,001).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Aimovig dans la prévention de la migraine dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
L'erenumab est un anticorps monoclonal humain qui se fixe au récepteur du Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP). Le récepteur du CGRP se trouve dans des sites impliqués dans la physiopathologie de la migraine, tels que le ganglion trigéminal. L'erenumab se lie de manière compétitive et spécifique au CGRP, inhibe sa fonction au niveau du récepteur du CGRP et n'a pas d'activité significative sur les autres récepteurs de la famille des calcitonines.
Le CGRP est un neuropeptide qui module le signal nociceptif et un vasodilatateur qui a été associé à la physiopathologie de la migraine. À la différence des autres neuropeptides, il a été montré que les taux de CGRP augmentent significativement durant la crise de migraine et reviennent à la normale avec le soulagement des céphalées. La perfusion intraveineuse de CGRP induit des céphalées de type migraine chez les patients.
L'inhibition des effets du CGRP pourrait théoriquement atténuer la vasodilatation compensatrice en cas d'ischémie. Une étude a évalué l'effet d'une dose unique de 140 mg d'Aimovig par voie intraveineuse chez des patients présentant un angor stable lors d'un test d'effort contrôlé. La durée de l'effort est similaire par rapport au placebo et Aimovig n'a pas aggravé l'ischémie myocardique chez ces patients.
Efficacité et sécurité cliniques
Erenumab a été évalué dans la prophylaxie de la migraine dans deux études pivots dans la migraine chronique et épisodique. Dans les deux études, les patients inclus souffraient de migraines (avec ou sans aura) depuis au moins 12 mois selon les critères diagnostiques de la classification internationale des céphalées (International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Les patients âgés
(> 65 ans), les patients avec un abus d'opiacés dans l'étude dans la migraine chronique, et également les patients ayant présenté un infarctus du myocarde, un AVC, un accident ischémique transitoire, un angor instable préexistants, ayant subi un pontage coronarien ou d'autres procédures de revascularisation dans les 12 mois précédents la sélection ont été exclus. Les patients ayant une hypertension mal contrôlée ou un IMC >40 ont été exclus de l'Etude 1.
Migraine chronique
Étude 1
L'erenumab a été évalué en monothérapie dans la prophylaxie de la migraine chronique dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, sur 12 semaines, contrôlée versus placebo, chez des patients souffrant de migraine avec ou sans aura (≥ 15 jours de céphalées par mois avec ≥ 8 jours de migraine par mois).
667 patients ont été randomisés avec un ratio 3/2/2 pour recevoir le placebo (n = 286) ou 70 mg
(n = 191) ou 140 mg (n = 190) d'erenumab, stratifiés en fonction de la présence d'un abus médicamenteux (présent chez 41 % de la totalité des patients). Pendant l'étude, les patients étaient autorisés à prendre un traitement de secours pour leur crise de migraine.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées et comparables entre les bras de l'étude. L'âge médian des patients était de 43 ans, 83 % étaient des femmes et 94 % étaient caucasiens. La fréquence moyenne des migraines à l'inclusion était d'environ 18 jours de migraine par mois. D'une manière générale, 68 % étaient en échec d'un ou plusieurs traitements prophylactiques antérieurs en raison d'un manque d'efficacité ou d'une mauvaise tolérance et 49 % étaient en échec d'au moins deux traitements prophylactiques antérieurs en raison d'un manque d'efficacité ou d'une mauvaise tolérance. Un total de 366 (96 %) patients dans les bras erenumab et de 265 (93 %) patients dans le bras placebo ont terminé l'étude (c'est-à-dire que l'évaluation à la Semaine 12 a été réalisée).
La réduction du nombre moyen de jours de migraine par mois par rapport au placebo a été observée dans une analyse mensuelle dès le Mois 1 et dans une analyse hebdomadaire de suivi ; l'apparition de l'effet d'erenumab a été observée dès la première semaine d'administration.
Figure 1 Variation du nombre de jours de migraine par mois par rapport à l'inclusion en fonction du temps dans l'Etude 1 (y compris critère d'évaluation principal au Mois 3)
Change in Monthly Migraine Days = Variation du nombre de Jours de Migraine par Mois
Table 2 Variation par rapport à l'inclusion de l'efficacité et des résultats rapportés par les patients à la Semaine 12 dans l'Etude 1
| Aimovig (erenumab) 140 mg (n = 187) Aimovig (erenumab) 70 mg (n = 188) Placebo (n = 281) Différence de traitement (IC à 95%) Valeur de p |
| Résultats d'efficacité |
| JMM Variation moyenne (IC à 95 %) Etat initial (ET) -6,6 (-7,5; -5,8) 17,8 (4,7) -6,6 (-7,5; -5,8) 17,9 (4,4) -4,2 (-4,9; -3,5) 18,2 (4,7) Tout deux -2,5 (-3,5; -1,4) Tout deux <0,001 |
| Répondeurs ≥ 50 % JMM Pourcentage [%] 41,2% 39,9% 23,5% n/a Tout deux <0,001a,d |
| Répondeurs ≥ 75 % JMM Pourcentage [%] 20,9% 17,0% 7,8% n/a n/ab |
| Jour de traitement spécifique de la crise de migraine par mois Variation moyenne (IC à 95 %) -4,1 (-4,7 ; -3,6) -3,5 (-4,0 ; -2,9) -1,6 (-2,1 ; -1,1) 70 mg : -1,9 (-2,6 ; -1,1) 140 mg : -2,6 (-3,3 ; -1,8) Tout deux <0,001a Etat initial (ET) 9,7 (7,0) 8,8 (7,2) 9,5 (7,6) |
| Mesures des résultats rapportés par les patients |
| HIT-6 Variation moyennec (IC à 95 %) -5,6 (-6,5 ; -4,6) -5.6 (-6,5 ; -4,6) -3,1 (-3,9 ; -2,3) 70 mg : -2,5 (-3,7 ; -1,2) 140 mg : -2,5 (-3,7 ; -1,2) n/ab |
| MIDAS total Variation moyennec (IC à 95 %) -19,8 (-25,6 ; -14,0) -19,4 (-25,2 ; -13,6) -7,5 (-12,4 ; -2,7) 70 mg : -11,9 (-19,3 ; -4,4) 140 mg : -12,2 (-19,7 ; -4,8) n/ab |
| IC = intervalle de confiance ; JMM = jours de migraine par mois ; HIT-6 = Headache Impact Test ; MIDAS = Migraine Disability Assessment ; n/a = non applicable. a Pour les critères d'évaluation secondaires, toutes les valeurs de p sont fournies comme des valeurs de p non ajustées et sont statistiquement significatives après ajustement pour comparaisons multiples. b Pour les critères d'évaluation exploratoires, aucune valeur de p n'a été présentée. c Pour HIT-6 : la variation et la réduction par rapport à l'inclusion ont été évaluées au cours des 4 dernières semaines de la phase de traitement en double aveugle. Pour MIDAS : la variation et la réduction par rapport à l'inclusion ont été évaluées sur 12 semaines. Pour la collecte des données, une période de rappel de 3 mois a été utilisée. d La valeur de p a été calculée sur la base des odds ratio. |
Chez les patients en échec d'un ou plusieurs traitements prophylactiques, la différence de traitement sur la réduction du nombre de jours de migraine par mois (JMM) observée entre l'erenumab 140 mg et le placebo était de -3,3 jours (IC à 95 % : -4,6 ; -2,1) et entre l'erenumab 70 mg et le placebo
de -2,5 jours (IC à 95 % : -3,8 ; -1,2). Chez les patients en échec de deux ou plusieurs traitements prophylactiques, la différence de traitement était de -4,3 jours (IC à 95 % : -5,8 ; -2,8) entre l'erenumab 140 mg et le placebo et de -2,7 jours (IC à 95 % : -4,2 ; -1,2) entre l'erenumab 70 mg et le placebo. Dans les groupes traités par l'erenumab, la proportion de sujets ayant obtenu une réduction des JMM d'au moins 50 % était plus importante chez les patients en échec d'un ou plusieurs traitements prophylactiques que dans le groupe placebo (40,8 % pour le 140 mg, 34,7 % pour le 70 mg versus 17,3 % pour le placebo), avec un odds ratio de 3,3 (IC à 95 % : 2,0 ; 5,5) pour le 140 mg et de 2,6 (IC à 95 % : 1,6 ; 4,5) pour le 70 mg. Chez les patients en échec de deux ou plusieurs traitements prophylactiques, la proportion était de 41,3 % pour le 140 mg et 35,6 % pour le 70 mg versus 14,2 % pour le placebo avec un odds ratio respectivement de 4,2 (IC à 95 % : 2,2 ; 7,9) et de 3,5 (IC à 95 % :
1,8 ; 6,6).
Un abus médicamenteux été observé chez approximativement 41 % des patients de l'étude . La différence de traitement observée entre l'erenumab 140 mg et le placebo et entre l'erenumab 70 mg et le placebo sur la réduction des JMM chez ces patients était de -3,1 jours (IC à 95 % : -4,8 ; -1,4) dans les deux cas et de -2,8 (IC à 95 % : -4,2 ; -1,4) pour le 140 mg et de -3,3 (IC à 95 % : -4,7 ; -1,9) pour le 70 mg sur la réduction du nombre de jours de prise de médicaments spécifiques dans le traitement de crise de la migraine. Dans le groupe traité par l'erenumab, la proportion de patients ayant obtenu une réduction des JMM d'au moins 50 % était plus importante que dans le groupe placebo (34,6 % pour le 140 mg ; 36,4% pour le 70 mg versus 17,7 % pour le placebo), avec un odds ratio respectivement de 2,5 (IC à 95 % : 1,3 ; 4,9) et de 2,7 (IC à 95 % : 1,4 ; 5,2).
L'efficacité était maintenue jusqu'à 1 an dans la phase d'extension en ouvert de l'Etude 1 dans laquelle les patients ont reçu 70 mg et/ou 140 mg d'erenumab. 74,1 % des patients ont terminé l'extension de 52 semaines. Avec les 2 doses poolées, une réduction de -9,3 JMM a été observée après 52 semaines par rapport à l'inclusion de l'étude principale. 59 % des patients ayant terminé l'étude ont atteint une réponse à 50 % dans le dernier mois de l'étude.
Migraine épisodique
Étude 2
L'erenumab a été évalué dans la prophylaxie de la migraine épisodique dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, sur 24 semaines, contrôlée versus placebo, menée chez des patients souffrant de migraine avec ou sans aura (4 à 14 jours de migraine par mois).
955 patients ont été randomisés avec un ratio de 1/1/1 pour recevoir 140 mg (n = 319) ou 70 mg
(n = 317) d'erenumab ou le placebo (n = 319). Pendant l'étude, les patients étaient autorisés à utiliser un traitement de secours pour leur crise de migraine.
Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées et comparables entre les bras de l'étude. L'âge médian des patients était de 42 ans, 85 % étaient des femmes et 89 % étaient caucasiens. La fréquence moyenne des migraines à l'inclusion était d'environ 8 jours de migraine par mois. Dans l'ensemble, 39 % étaient en échec d'un ou plusieurs traitements prophylactiques antérieurs en raison d'un manque d'efficacité ou d'une mauvaise tolérance. Un total de 294 patients (92 %) pour le bras 140 mg, 287 patients (91 %) pour le bras 70 mg et 284 patients (89 %) pour le bras placebo ont terminé la phase de traitement en double aveugle.
Les patients traités par l'erenumab ont présenté une réduction de la fréquence des jours de migraine statistiquement significative et cliniquement pertinente entre l'inclusion et les Mois 4 à 6 (Figure 2) comparativement aux patients recevant un placebo. Des différences par rapport au placebo ont été observées dès le Mois 1.
Figure 2 Variation du nombre de jours de migraine par mois par rapport à l'inclusion en fonction du temps dans l'Etude 2 (y compris critère d'évaluation principal aux Mois 4, 5 et 6)
Change in Monthly Migraine Days = Variation du nombre de Jours de Migraine par Mois
Table 3 Variation par rapport à l'inclusion de l'efficacité et des résultats rapportés par les patients aux Semaines 13 à 24 dans l'Etude 2
| Aimovig (erenumab) 140 mg (n = 318) Aimovig (erenumab) 70 mg (n = 312) Placebo (n = 316) Différence de traitement (IC à 95 %) Valeur de p |
| Résultats d'efficacité |
| JMM Variation moyenne (IC à 95 %) Etat initial (ET) -3,7 (-4,0, -3,3) 8,3 (2,5) -3,2 (-3,6, -2,9) 8,3 (2,5) -1,8 (-2,2, -1,5) 8,2 (2,5) 70 mg : -1,4 (-1,9; -0,9) 140 mg : -1,9 (-2,3, -1,4) Tout deux <0.001a |
| Répondeurs ≥ 50 % JMM Pourcentage [%] 50,0% 43,3% 26,6% n/a Tout deux <0,001a,d |
| Répondeurs ≥ 75 % JMM Pourcentage [%] 22,0% 20,8% 7,9% n/a n/ab |
| Jours de traitement spécifique de la crise de migraine par mois Variation moyenne (IC à 95 %) -1,6 (-1,8 ; -1,4) -1.1 (-1,3 ; -0,9) -0,2 (-0,4 ; 0,0) 70 mg : -0,9(-1.2; -0,6) 140 mg : -1,4 (-1,7; -1,1) Tout deux <0,001a Etat initial (ET) 3,4 (3,5) 3,2 (3,4) 3,4 (3,4) |
| Mesures des résultats rapportés par les patients |
| HIT-6 Variation moyennec (IC à 95 %) -6,9 (-7,6 ; -6,3) -6,7 (-7,4 ; -6,0) -4,6 (-5,3 ; -4,0) 70 mg : -2,1 (-3,0 ; -1,1) 140 mg : -2,3 (-3,2 ; -1,3) n/ab |
| MIDAS (modifié) total Variation moyennec (IC à 95 %) -7,5 (-8,3; -6,6) -6,7 (-7,6; -5,9) -4,6 (-5,5; -3,8) DT 70 mg: -2,1 (-3,3; -0,9) 140 mg: -2,8 (-4,0; -1,7) n/ab |
| IC = intervalle de confiance ; JMM = jours de migraine par mois ; HIT-6 = Headache Impact Test ; MIDAS = Migraine Disability Assessment; n/a = non applicable. a Pour les critères d'évaluation secondaires, toutes les valeurs de p sont fournies comme des valeurs de p non ajustées et sont statistiquement significatives après ajustement pour comparaisons multiples. b Pour les critères d'évaluation exploratoires, aucune valeur de p n'a été présentée. c Pour HIT-6 : La variation et la réduction par rapport à l'inclusion ont été évaluées au cours des 4 dernières semaines de la phase de traitement en double aveugle de 12 semaines. Pour MIDAS : La variation et la réduction par rapport à l'inclusion ont été évaluées sur 24 semaines. Pour la collecte des données, une période de rappel de 1 mois a été utilisée. d La valeur de p a été calculée sur la base des odds ratio. |
Chez les patients en échec d'un ou plusieurs traitements prophylactiques, la différence de traitement sur la réduction des JMM observée entre l'erenumab 140 mg et le placebo était de -2,5 (IC à
95 % : -3,4 ; -1,7) et entre l'erenumab 70 mg et le placebo de -2,0 (IC à 95 % : -2,8 ; -1,2). La proportion de sujets traités par l'erenumab ayant obtenu une réduction des JMM d'au moins 50 % était plus importante que dans le groupe placebo (39,7 % pour le 140 mg et 38,6 % pour le 70 mg, avec un odds ratio respectivement de 3,1 [IC à 95 % : 1,7 ; 5,5] et de 2,9 [IC à 95 % : 1,6 ; 5,3]).
L'efficacité était maintenue jusqu'à 1 an dans la partie de la re-randomisation active de l'Etude 2. Les patients étaient re-randomisés dans la phase de traitement actif (PTA) à 70 mg ou 140 mg d'erenumab. 79,8 % ont terminé la totalité de l'étude de 52 semaines. La réduction des nombres de jours de migraine par mois entre l'inclusion et la Semaine 52 était de -4,22 dans le groupe PTA 70 mg et
de -4,64 jours dans le groupe PTA 140 mg. A la Semaine 52, la proportion de sujets ayant atteint une réduction des JMM ≥50 % depuis l'inclusion était de 61,0 % dans le groupe PTA 70 mg et de 64,9 % dans le groupe PTA 140 mg.
Etude de suivi à long terme
A la suite d'une étude contrôlée versus placebo, 383 patients ont poursuivi par une phase de traitement en ouvert pendant 5 ans recevant initialement 70 mg d'erenumab (exposition médiane : 2,0 ans), dont 250 patients ont augmenté leur dose à 140 mg (exposition médiane : 2,7 ans). 214 patients ont terminé la phase de traitement en ouvert de 5 ans. Sur les 383 patients, 168 (43,9%) ont arrêté le traitement ; les principales raisons étant la demande du patient (84 patients ; 21,9%), les évènements indésirables (19 patients ; 5,0%), les perdus de vue (14 patients ; 3,7%) et le manque d'efficacité (12 patients ; 3,1%). Les résultats indiquent que l'efficacité a été maintenue jusqu'à 5 ans dans la phase de traitement en ouvert de l'étude.
Etude 3 : Etude chez des patients précédemment en échec ou non éligibles à 2 à 4 traitements prophylactiques de la migraine
246 patients adultes atteints de migraines épisodiques ont été randomisés avec un ratio de 1/1 pour recevoir 140 mg d'erenumab (n = 121) ou le placebo (n = 125) pendant 12 semaines. Trois patients (erenumab : 2, placebo : 1) ont été exclus de l'analyse principale pour ne pas avoir reçu le traitement de l'étude. Pendant les 4 dernières semaines de traitement en double-aveugle, 30,3 % (36/119) des patients du groupe erenumab ont atteint une réduction des JMM d'au moins 50 % depuis l'inclusion versus13,7 % (17/124) dans le groupe placebo (p =0,002).
Etude 4 : Etude d'évaluation de la tolérance (critère d'évaluation principal) et de l'efficacité versus topiramate
777 patients adultes avec une migraine épisodique ou chronique ont été randomisés avec un ratio 1/1 pour recevoir de l'erenumab (70 mg ou 140 mg, n = 389) ou du topiramate 50 à 100 mg (n = 388) pendant 24 semaines (phase de traitement en double-aveugle). Les données de sécurité et d'efficacité ont été colligées pour les patients recevant de l'erenumab aux doses 70 mg et 140 mg, et comparées à celles des patients recevant du topiramate.
L'erenumab a démontré une tolérance supérieure versus topiramate basée sur le taux d'arrêt de traitement lié aux évènements indésirables (erenumab : 10,5%, topiramate : 38,9% ; p <0,001; critère d'évaluation principal). De plus, 55,4% des patients du groupe erenumab ont atteint une réduction d'au moins 50% des JMM depuis l'inclusion pendant les 3 derniers mois de l'étude, versus 31,2% dans le groupe topiramate (p <0,001).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Aimovig dans la prévention de la migraine dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
anaphylaxie
angiœdème
anticorps anti-médicament
constipation
contraction musculaire involontaire
douleur au site d'injection
gonflement cutané
hypersensibilité
prurit
prurit au site d'injection
prurit généralisé
rash
réaction au site d'injection
urticaire
éruption prurigineuse
érythème au site d'injection
œdème
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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