Afstyla 2000 ui, poudre et solvant pour solution injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre et solvant pour solution injectable
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être mené sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience du traitement de l'hémophilie.
Surveillance du traitement
Pendant le traitement, il est recommandé de déterminer le taux du facteur VIII afin de mieux définir la dose à administrer et la fréquence des perfusions. La réponse au facteur VIII en termes de demi-vie et de récupération peut varier d'un patient à l'autre. Il pourra s'avérer nécessaire d'ajuster les doses chez les patients présentant un déficit ou une surcharge pondérale. Dans le cas d'une intervention chirurgicale, notamment majeure, un suivi attentif du traitement de substitution par des analyses de la coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) est indispensable.
Lorsque l'activité plasmatique du facteur VIII est mesurée dans les échantillons de sang des patients en utilisant le temps de céphaline activée (TCA) à l'aide d'une méthode de coagulation en un temps, les résultats peuvent être influencés de manière significative par le type de réactif de TCA et l'étalon de référence utilisé. Il peut en outre y avoir des écarts significatifs entre les résultats obtenus par un test de coagulation en un temps basé sur le TCA et le dosage chromogénique de la Pharmacopée européenne. Il faut particulièrement en tenir compte en cas de changement de laboratoire d'analyses et/ ou de réactifs utilisés pour le test.
L'activité du facteur VIII plasmatique chez les patients recevant AFSTYLA doit être surveillée soit par dosage chromogénique, soit par test de coagulation en un temps pour déterminer la dose à administrer et la fréquence des injections. Le résultat du dosage chromogénique reflète avec le plus de précision le potentiel hémostatique clinique d'AFSTYLA ; à ce titre, il est à préférer. Le test de coagulation en un temps sous-estime d'environ 45 % le niveau d'activité du facteur VIII comparativement au résultat du dosage chromogénique. En cas d'utilisation du test de coagulation en un temps, multiplier le résultat par un facteur de conversion de 2 pour déterminer le niveau d'activité du facteur VIII du patient.
Posologie
La posologie et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation, de l'étendue de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur VIII administrées est exprimé en unités internationales (UI), sur la base de la norme actuelle de l'OMS pour les concentrés de facteur VIII. L'activité dans le plasma du facteur VIII est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit, de préférence, en unités internationales (sur la base d'une norme internationale relative à la concentration plasmatique du facteur VIII).
Une unité internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII présente dans un millilitre (1 ml) de plasma humain normal.
Le titre est déterminé par un dosage chromogénique.
Les niveaux de facteur VIII plasmatique peuvent être surveillés par un test chromogénique ou par un test de coagulation en un temps.
<i>Traitement à la demande </i>
Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII repose sur le fait qu'une unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité du facteur VIII plasmatique de 2 UI/ dl. La dose nécessaire est déterminée en utilisant la formule suivante :
Dose (UI) = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée en facteur VIII (UI/dl ou % de la normale) x 0,5 (UI/kg par UI/dl)
La dose à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours être déterminées en fonction de l'efficacité clinique, au cas par cas.
Pour les épisodes hémorragiques suivants, l'activité du facteur VIII ne doit pas descendre en deçà du niveau d'activité plasmatique donné (en % de la normale ou en UI/dl) pendant la période correspondante. Le tableau qui suit peut être utilisé à titre indicatif pour la posologie lors d'épisodes hémorragiques et en chirurgie :
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Degré d'hémorragie/type </b><br/><b>d'intervention chirurgicale</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Niveau de </b><br/><b>facteur VIII </b><br/><b>nécessaire (%) </b><br/><b>(UI/dl)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Fréquence d'administration </b><br/><b>(heures)/durée du traitement (jours)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Hémorragie</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hémarthrose précoce, hémorragie <br/>musculaire ou hémorragie buccale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20 - 40</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Répéter l'injection toutes les 12 à <br/>24 heures. Au moins 1 jour, jusqu'à <br/>l'arrêt de l'épisode hémorragique <br/>constaté par la disparition de la <br/>douleur ou jusqu'à cicatrisation.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hémarthrose étendue, hémorragie <br/>musculaire ou hématome</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 - 60</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Répéter l'injection toutes les 12 à <br/>24 heures pendant 3-4 jours ou plus, <br/>jusqu'à disparition de la douleur et de <br/>l'invalidité.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hémorragies engageant le <br/>pronostic vital</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60 - 100</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Répéter l'injection toutes les 8 à <br/>24 heures jusqu'à disparition de la <br/>menace.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Intervention</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Chirurgie mineure incluant <br/>extraction dentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 - 60</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Injecter toutes les 24 heures, pendant au <br/>moins 1 jour, jusqu'à cicatrisation.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Chirurgie majeure</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80 - 100 <br/>(avant et après <br/>l'opération)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Répéter l'injection toutes les 8 à <br/>24 heures jusqu'à cicatrisation adéquate, <br/>puis traitement pendant au moins 7 jours <br/>supplémentaires de façon à maintenir une <br/>activité du facteur VIII de 30 % à 60 % <br/>(UI/dl).</td> </tr> </table><i>Prophylaxie </i>
Le traitement initial recommandé est de 20 à 50 UI/kg d'AFSTYLA administrés 2 à 3 fois par semaine. Ce traitement peut être adapté en fonction de la réponse du patient.
<i>Population pédiatrique </i>
Le traitement initial recommandé chez l'enfant (de 0 à < 12 ans) est de 30 à 50 UI/kg d'AFSTYLA administrés 2 à 3 fois par semaine. Des doses plus fréquentes ou plus élevées peuvent être nécessaires pour les enfants < 12 ans en raison de la clairance plus élevée observée dans cette tranche d'âge.
Pour les adolescents de 12 ans et plus, les recommandations posologiques sont les mêmes que pour l'adulte (voir rubrique 5.2).
<i>Personnes âgées </i>
Les études cliniques d'AFSTYLA n'ont pas inclus de sujets de plus de 65 ans.
Mode d'administration
Voie intraveineuse.
Pour prendre connaissance des instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
La préparation reconstituée doit être injectée lentement, à une vitesse confortable pour le patient, à un débit maximal de 10 ml/minute.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
AFSTYLA (DCI : lonoctocog alfa) est une protéine humaine recombinante qui se substitue au facteur VIII de coagulation manquant nécessaire à une hémostase efficace. AFSTYLA est composé d'une chaîne polypeptidique unique avec un domaine B tronquée qui permet une liaison covalente entre les chaînes lourdes et légères du facteur VIII. AFSTYLA a démontré une meilleure affinité au facteur Von Willebrand (FVW) par rapport à un FVIIIr à chaine complète.
Le FVW stabilise le facteur VIII et le protège de la dégradation. AFSTYLA présente une séquence d'acides aminés identique au FVIIIa endogène.
Effets pharmacodynamiques
Le complexe facteur VIII/ facteur von Willebrand consiste en deux molécules qui ont des fonctions physiologiques différentes. Lorsque le facteur VIII est perfusé à un patient hémophile, il se lie au facteur von Willebrand dans la circulation du patient. Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé, ce qui accélère la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine et un caillot peut se former.
L'hémophilie A est une maladie héréditaire de la coagulation sanguine liée à l'X, due à une diminution des niveaux de facteur VIII entraînant une hémorragie profuse dans les articulations, les muscles ou les organes internes, spontanément ou suite à un traumatisme accidentel ou chirurgical. Le traitement de substitution permet d'augmenter les taux plasmatiques de facteur VIII corrigeant provisoirement le déficit en facteur et les tendances hémorragiques.
Efficacité et et sécurité clinique
Adultes et adolescents de 12 – 65 ans
L'étude 1001 a permis de déterminer l'efficacité hémostatique et la sécurité dans la prévention des épisodes hémorragiques en prophylaxie, lors du traitement à la demande et pendant la prise en charge péri-opératoire. L'étude a inclus 175 patients précédemment traités (12 à 65 ans) atteints d'hémophilie A sévère (1 patient de plus de 60 ans a été inclus) ayant cumulés un total de 14 306 jours d'exposition (JE) au rFVIII à chaine unique. Aucun patient n'a développé d'inhibiteur ni présenté de réaction anaphylactique.
Prophylaxie
146 sujets ont suivi un traitement prophylactique (taux annualisé d'hémorragie médian (TAH), 1,14 (intervalle interquartile : 0,0 ; 4,2)), 79 (54 %) avaient un traitement administré 3 fois par semaine et 47 (32 %) un traitement administré 2 fois par semaine. Les patients recevant le traitement prophylactique 2 à 3 fois par semaine ont reçu des doses médianes de 35 et 30 UI/kg par injection respectivement avec une consommation annuelle médiane dans tous les traitements prophylactiques de 4 283 UI/ kg par an.
Traitement des hémorragies
Sur les 848 épisodes hémorragiques observés pendant l'étude 1001, 93,5 % étaient contrôlés par 2 injections ou moins. La dose médiane administrée par injection pour traiter un épisode hémorragique a été de 34,7 UI/kg.
Prise en charge péri-opératoire (prophylaxie en chirurgie)
Au total, 16 procédures chirurgicales majeures ont eu lieu et ont été évaluées chez 13 sujets de l'étude 1001. L'efficacité hémostatique de rFVIII à chaine unique en prophylaxie chirurgicale a été jugée excellente ou bonne lors de toutes les interventions. Aucun patient pédiatrique de moins de 18 ans n'a été inclus dans la population en chirurgie.
Population pédiatrique < 12 ans
L'étude 3002 a inclus au total 84 patients de moins de 12 ans précédemment traités (35 de moins de 6 ans et 49 entre 6 ans et moins de 12 ans). Les participants de l'étude ont cumulé un total de 5 239 jours d'exposition (JE) au rFVIII à chaine unique. Aucun patient n'a développé d'inhibiteur ni présenté de réaction anaphylactique.
Prophylaxie personnalisée
Parmi les 81 patients sous prophylaxie (TAH médian 3,69 (intervalle interquartile : 0,00 ; 7,20)) 43
(53 %) ont reçu un traitement 2 fois par semaine et 25 (31 %) un traitement 3 fois par semaine. Les patients recevant le traitement prophylactique 2 à 3 fois par semaine ont reçu des doses médianes de 35 et 32 UI/kg par injection respectivement avec une consommation annuelle médiane dans tous les traitements prophylactiques de 4 109 UI/ kg par an.
Traitement des hémorragies
Sur les 347 épisodes hémorragiques observés pendant l'étude 3002, 95,7% ont été contrôlés par 2 injections ou moins. La dose médiane administrée pour traiter un épisode hémorragique a été de 27,6 UI/kg.
L'étude d'extension 3001 a inclus 222 patients précédemment traités (dont 67 patients de moins de 12 ans). Le nombre moyen (écart-type) de jours d'expositions (JE) pour les patients préalablement traités dans cette étude était de 341,9 (135,48).
Un total de 212 sujets (95,5 %) ont atteint > 100 jours d'expositions (JE). Aucun nouveau problème ou signal de sécurité n'a été identifié dans cette étude d'extension.
Les résultats d'efficacité étaient comparables à ce qui a été rapporté dans les études antérieures.
Patients non préalablement traités (PUPs)
L'étude 3001 a inclus un total de 24 patients non préalablement traités dont l'âge médian était de 1,0 ans (min-max : 0 - 5 ans). Les participants de l'étude ont cumulé un total de 5909 JE au rFVIII à chaine unique (moyenne (écart-type) : 245,5 (161,56) jours d'expositions (JE))
Prophylaxie personnalisée
Un total de 23 patients non préalablement traités a reçu un traitement prophylactique pendant l'étude (11 sont passés d'un traitement à la demande). Sous prophylaxie, le TAH médian était de 1,84 (min-max : 0,0 - 23,6), le TAH spontané médian était de 0,88 (min-max : 0,0 - 19,7).
Traitement des hémorragies : Sur les 315 épisodes hémorragiques observés et traités (1 hémorragie majeure), 88,9% ont été contrôlés par 2 injections ou moins.
Des données sur l'induction de tolérance immune (ITI) ont été recueillies chez des patients hémophile A qui ont développé des inhibiteurs au facteur VIII.
Il est à noter que le taux annualisé d'hémorragies (TAH) n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteurs et entre les différentes études cliniques.
Source : EMA
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Source : BDPM
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