Afatinib (dimaléate) 30 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC :
L01EB03
Mécanisme d'action
L'afatinib est un inhibiteur irréversible, puissant et sélectif des récepteurs de la famille ErbB.
L'afatinib se lie de manière covalente à tous les homo- et hétérodimères formés par les membres de la famille ErbB EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 et ErbB4, et bloque de façon irréversible les signaux provenant de ces récepteurs.
Effets pharmacodynamiques
La transmission de signaux aberrants par les récepteurs ErbB déclenchée par des mutations et/ou une amplification des récepteurs, et/ou une surexpression du ligand des récepteurs contribue au phénotype malin. Une mutation de l'EGFR définit un sous-type moléculaire particulier de cancer bronchique.
Dans des modèles non cliniques avec dérégulation de la voie ErbB, l'afatinib en monothérapie bloque efficacement la voie de signalisation des récepteurs ErbB, entraînant une inhibition de la croissance tumorale ou une régression de la tumeur. Dans des études non cliniques et cliniques, les tumeurs duCBNPC avec les mutations activatrices fréquentes de l'EGFR (Del 19, L858R) et plusieurs autres mutations de l'EGFR moins fréquentes de l'exon 18 (G719X) et de l'exon 21 (L861Q) sont particulièrement sensibles au traitement par l'afatinib. Une activité non clinique et/ou clinique limitée a été observée dans les tumeurs du CBNPC avec des mutations de type insertion dans l'exon 20.
L'acquisition d'une mutation secondaire T790M est un mécanisme important de résistance acquise àl'afatinib et le dosage génique de l'allèle portant la T790M est corrélé au degré de résistance in vitro. La mutation T790M est retrouvée dans environ 50 % des tumeurs de patients au cours de la progression de la maladie sous afatinib, pour laquelle les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) de l'EGFR ciblant la T790M peuvent être envisagés comme une option de traitement ultérieure. D'autres mécanismes possibles de résistance à l'afatinib ont été suggérés au niveau préclinique et l'amplification du gène MET a été observée en clinique.
Efficacité et sécurité cliniques
GIOTRIF chez les patients atteints d'un CBNPC (cancer bronchique non à petites cellules) avec mutations de l'EGFR
LUX-Lung 3
En première ligne, l'efficacité et la sécurité de GIOTRIF chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV) avec mutation de l'EGFR ont été évaluées dans le cadre d'un essai international, multicentrique, randomisé en ouvert. Les patients ont été testés sur 29 mutations différentes de l'EGFR par une méthode basée sur la réaction en chaîne de la polymérase(Polymerase Chain Reaction : PCR) (TheraScreen^® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Les patients ont été randomisés (selon un ratio 2:1) pour recevoir GIOTRIF 40 mg une fois par jour ou jusqu'à 6 cycles de pémétrexed/cisplatine. Parmi les patients randomisés, 65 % étaient des femmes, l'âge médian était de 61 ans, l'indice de performance ECOG initial était de 0 (39 %) ou 1 (61 %), 26 % étaient caucasiens et 72 % asiatiques. 89 % des patients avaient des mutations communes de l'EGFR (Del 19 ou L858R).
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) sur la base d'une revue indépendante ; les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRO). Au moment de l'analyse, le 14 novembre 2013, 176 patients (76,5 %) dans le bras afatinib et 70 patients (60,9 %) dans le bras chimiothérapie avaient présenté un événement contribuant à l'analyse de la SSP, c'est-à-dire une progression de la maladie déterminée après une
revue centralisée indépendante ou un décès. Les résultats d'efficacité sont présentés en figure 1 et dans les tableaux 6 et 7.
LUX-Lung 6
L'efficacité et la sécurité de GIOTRIF chez les patients asiatiques atteints d'un adénocarcinome pulmonaire localement avancé ou métastatique de stade IIIB/IV avec mutation de l'EGFR, ont été évaluées dans le cadre d'un essai multicentrique randomisé en ouvert. De même que pour l'essai LUX-Lung 3, les patients atteints d'un CBNPC non précédemment traité ont été testés pour les mutations de l'EGFR par le test TheraScreen^®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Parmi les patients randomisés, 65 % étaient des femmes, l'âge médian était de 58 ans et tous les patients étaient d'origine asiatique. Les patients porteurs de mutations communes de l'EGFR représentaient 89 % de la population de l'étude.
Le critère d'évaluation principal était la SSP évaluée par une revue indépendante centralisée ; les critères d'évaluation secondaires comprenaient la SG et le TRO.
Les deux essais ont montré une amélioration significative de la SSP chez les patients présentant une mutation de l'EGFR et traités par GIOTRIF comparé à la chimiothérapie. Les résultats d'efficacité sont résumés dans la figure 1 (LUX-Lung 3) et les tableaux 6 et 7 (LUX-Lung 3 et 6). Le tableau 7montre les résultats pour les sous-groupes de patients porteurs de deux mutations communes de l'EGFR - Del 19 et L858R.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP établie sur la base d'une revue indépendante par groupe de traitement dans l'essai LUX-Lung 3 (population globale)
Tableau 6 : Résultats d'efficacité de GIOTRIF vs pémétrexed/cisplatine (LUX-Lung 3) et de GIOTRIF vs gemcitabine/cisplatine (LUX-Lung 6) (revue indépendante)

	LUX-Lung 3		LUX-Lung 6
	GIOTRIF (N = 230)	Pémétrexed/ cisplatine (N = 115)	GIOTRIF (N = 242)	Gemcitabine/ cisplatine (N = 122)
Survie sans progression Mois (médiane)	11,2	6,9	11,0	5,6
Hazard ratio (HR) (IC à 95 %)	0,58 (0,43-0,78)		0,28 (0,20-0,39)
Valeur de p1	0,0002		< 0,0001
Taux de SSP à 1 an	48,1 %	22,0 %	46,7 %	2,1 %
Taux de réponse objective (RC + RP)2	56,5 %	22,6 %	67,8 %	23,0 %
Odds ratio (OR) (IC à 95 %)	4,80 (2,89-8,08)		7,57 (4,52-12,68)
Valeur de p1	< 0,0001		< 0,0001
Survie globale (SG) Mois (médiane)	28,2	28,2	23,1	23,5
Hazard ratio (HR) (IC à 95 %)	0,88 (0,66-1,17)		0,93 (0,72-1,22)
Valeur de p1	0,3850		0,6137

¹ Valeur de p pour la SSP/la SG basée sur un test du log-rank stratifié ; valeur de p pour le taux de réponse objective basée sur une régression logistique
² RC = réponse complète ; RP = réponse partielle
Tableau 7 : Résultats d'efficacité en termes de SSP et de SG de GIOTRIF vs pémétrexed/cisplatine (LUX-Lung 3) et de GIOTRIF vs gemcitabine/cisplatine (LUX-Lung 6) dans les sous-groupes de mutation de l'EGFR prédéfinis Del 19 et L858R (revue indépendante)

	LUX-Lung 3						LUX-Lung 6
Del 19		GIOTRIF			Pémétrexed/			GIOTRIF			Gemcitabine/
					cisplatine						cisplatine
		(N = 112)			(N = 57)			(N = 124)			(N = 62)
Survie sans progression Mois (médiane)	13,8			5,6			13,1			5,6
Hazard ratio (HR) (IC à 95 %)	0,26 (0,17-0,42)						0,20 (0,13-0,33)
Valeur de p1	< 0,0001						< 0,0001
Survie globale (SG) Mois (médiane)	33,3			21,1			31,4			18,4
Hazard ratio (HR) (IC à 95 %)	0,54 (0,36-0,79)						0,64 (0,44-0,94)
Valeur de p1	0,0015						0,0229
L858R		GIOTRIF			Pémétrexed/			GIOTRIF			Gemcitabine/
					cisplatine						cisplatine
		(N = 91)			(N = 47)			(N = 92)			(N = 46)
Survie sans progression Mois (médiane)	10,8			8,1			9,6			5,6
Hazard ratio (HR) (IC à 95 %)	0,75 (0,48-1,19)						0,31 (0,19-0,52)
Valeur de p1	0,2191						< 0,0001
Survie globale (SG) Mois (médiane)	27,6			40,3			19,6			24,3
Hazard ratio (HR) (IC à 95 %)	1,30 (0,80-2,11)						1,22 (0,81-1,83)
Valeur de p1	0,2919						0,3432

¹ Valeur de p pour la SSP/la SG basée sur un test du log-rank stratifié
Dans le sous-groupe prédéfini des mutations communes (combinaison de Del 19 et L858R) pour GIOTRIF et la chimiothérapie, la SSP médiane était de 13,6 mois vs 6,9 mois (HR : 0,48 ; IC à 95 % :0,35-0,66 ; p < 0,0001 ; N = 307) pour l'essai LUX-Lung 3, et de 11,0 mois vs 5,6 mois (HR : 0,24 ; IC à 95 % : 0,17-0,35 ; p < 0,0001 ; N = 324) pour l'essai LUX-Lung 6, respectivement.
Le bénéfice de SSP s'est accompagné d'une amélioration des symptômes liés à la maladie et a retardé le temps jusqu'à détérioration (voir tableau 8). Au cours du temps, les scores moyens de la qualité de vie globale, de l'état de santé global et du fonctionnement physique, comportemental, cognitif, social et émotionnel ont été significativement meilleurs avec GIOTRIF.
Tableau 8 : Résultats concernant les symptômes sous GIOTRIF vs chimiothérapie dans les essais LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 et QLQ-LC13)

	LUX-Lung 3
	Toux	Dyspnée	Douleur
% de patients avec une améliorationa	67 % vs 60 % ; p = 0,2133	65 % vs 50 % ; p = 0,0078	60 % vs 48 % ; p = 0,0427
Temps médian jusqu'à détérioration (mois)a,b	27,0 vs 8,0 HR : 0,60 ; p = 0,0062	10,4 vs 2,9 HR : 0,68 ; p = 0,0129	4,2 vs 3,1 HR : 0,83 ; p = 0,1882
	LUX-Lung 6
	Toux	Dyspnée	Douleur
% de patients avec une améliorationa	76 % vs 55 % ; p = 0,0003	71 % vs 48 % ; p < 0,0001	65 % vs 47 % ; p = 0,0017
Temps médian jusqu'à détérioration (mois)a,b	31,1 vs 10,3 HR : 0,46 ; p = 0,0001	7,7 vs 1,7 HR : 0,53 ; p < 0,0001	6,9 vs 3,4 HR : 0,70 ; p = 0,0220

^a Valeurs présentées pour GIOTRIF vs chimiothérapie, valeur de p basée sur une régression logistique
^b Valeur de p pour le temps jusqu'à détérioration basée sur un test du log-rank stratifié
LUX-Lung 2
LUX-Lung 2 est un essai de phase II, mono-bras, mené chez 129 patients naïfs de TKI anti-EGFRatteints d'un adénocarcinome pulmonaire de stade IIIB ou IV avec mutation de l'EGFR. Les patients ont été inclus en première ligne (N = 61) ou en deuxième ligne (N = 68) (c'est-à-dire après échec d'une chimiothérapie antérieure). Chez les 61 patients traités en première ligne, le taux de réponse objective confirmée était de 65,6 % et le taux de contrôle de la maladie (TCM) était de 86,9 % sur la base de la revue indépendante. La SSP médiane était de 12,0 mois sur la base de la revue indépendante. De la même manière, l'efficacité a été élevée dans le groupe des patients ayant reçu précédemment une chimiothérapie (N = 68 ; TRO de 57,4 % ; SSP médiane de 8 mois sur la base de la revue indépendante). La SG médiane actualisée en première et deuxième ligne était respectivement de 31,7 mois et 23,6 mois.
LUX-Lung 7
LUX-Lung 7 est un essai de phase IIb randomisé, en ouvert, international, portant sur l'efficacité et la sécurité de GIOTRIF chez des patients ayant un adénocarcinome pulmonaire localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV), porteurs de mutations de l'EGFR, en traitement de première ligne. La présence de mutations activatrices de l'EGFR (Del 19 et/ou L858R) a été recherchée chez les patients au moyen du test TheraScreen^® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Les patients (N = 319) ont été randomisés (1:1) pour recevoir GIOTRIF^® 40 mg par voie orale, une fois par jour (N = 160) oule géfitinib 250 mg par voie orale, une fois par jour (N = 159). La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de la mutation de l'EGFR (Del 19 ; L858R) et de la présence de métastases cérébrales (oui ou non).
Parmi les patients randomisés, 62 % étaient des femmes ; l'âge médian était 63 ans ; 16 % des patients avaient des métastases cérébrales ; l'indice de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (31 %) ou 1 (69 %) ; 57 % des patients étaient asiatiques et 43 % n'étaient pas asiatiques. L'analyse des prélèvements tumoraux a mis en évidence que 58 % des patients présentaient une mutation de l'EGFR de type délétion sur l'exon 19 et 42 % présentaient une substitution dans l'exon 21 L858R.
Les co-critères d'évaluation principaux incluaient la SSP revue par un comité indépendant et la SG. Les critères d'évaluation secondaires incluaient le TRO et le TCM. GIOTRIF a amélioré de manièresignificative la SSP et le TRO chez les patients avec EGFR muté comparativement au géfitinib. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 9.
Tableau 9 : Résultats d'efficacité de GIOTRIF vs géfitinib (LUX-Lung 7) basés sur la première analyse réalisée en août 2015.

	GIOTRIF (N = 160)	Géfitinib (N = 159)	Hazard ratio (HR)/ Odds ratio (OR) (IC à 95 %) p2
SSP médiane (en mois), population de l'étude Taux de SSP à 18 mois Taux de SSP à 24 mois	11,0 27 % 18 %	10,9 15 % 8 %	HR : 0,73 (0,57-0,95) 0,0165
SG médiane (en mois)1, population de l'étude En vie à 18 mois En vie à 24 mois	27,9 71 % 61 %	24,5 67 % 51 %	HR : 0,86 (0,66-1,12) 0,2580
Taux de réponse objective (RC + RP)3	70 %	56 %	SG : 1,87 (1,12-2,99) 0,0083

¹ Résultats de la SG reposant essentiellement sur l'analyse de la SG effectuée en avril 2016 après
109 événements (68,1 %) et 117 événements (73,6 %) dans, respectivement, les bras GIOTRIF et géfitinib.² Valeur de p pour la SSP/la SG basée sur le test du log-rank stratifié ; valeur de p pour le taux de réponse objective calculée par une régression logistique stratifiée.
³ RC = réponse complète ; RP = réponse partielle.
Le hazard ratio de la SSP pour les patients porteurs des mutations Del 19 et des mutations L858R était de 0,76 (IC à 95 % : 0,55 1,06 ; p = 0,1071), et de 0,71 (IC à 95 % : 0,47 1,06 ; p = 0,0856) pour, respectivement, les bras afatinib et géfitinib.
- -
Analyse de l'efficacité de GIOTRIF chez des patients naïfs de TKI anti-EGFR présentant des tumeursavec mutations rares de l'EGFR (LUX-Lung 2, -3 et -6)
À partir de trois essais cliniques portant sur GIOTRIF, et pour lesquels un génotypage tumoral prospectif était effectué (essais de phase III LUX-Lung 3 et -6, et essai de phase II mono-brasLUX-Lung 2), une analyse a été conduite sur les données de 75 patients naïfs de TKI présentant unadénocarcinome pulmonaire avancé (stade IIIb-IV) avec des mutations rares de l'EGFR, définiescomme étant toutes mutations autres que les mutations Del 19 et L858R. Les patients ont été traités par GIOTRIF 40 mg (dans les trois essais) ou 50 mg (LUX-Lung 2) par voie orale une fois par jour.
Chez les patients présentant des tumeurs avec des mutations de type substitution G719X (N = 18), L861Q (N = 16) ou S7681 (N = 8), le taux de réponse objective confirmée était respectivement de 72,2 %, 56,3 % et 75,0 %, et la durée médiane de réponse était respectivement de 13,2 mois, 12,9 mois et 26,3 mois.
Chez les patients présentant des tumeurs avec des insertions dans l'exon 20 (N = 23), le taux de réponse objective confirmée était de 8,7 % et la durée médiane de la réponse était de 7,1 mois. Chez les patients présentant des tumeurs avec des mutations T790M de novo (N = 14), le taux de réponse objective confirmée était de 14,3 % et la durée médiane de réponse était de 8,3 mois.
GIOTRIF chez les patients atteints de CBNPC de type épidermoïde
L'efficacité et la sécurité de GIOTRIF en traitement de deuxième ligne chez des patients atteints de CBNPC de type épidermoïde de stade avancé ont été étudiées dans l'essai LUX-Lung 8, un essai international, randomisé, en ouvert, de phase III. Les patients qui avaient reçu au moins quatre cycles de traitement à base de platine en première ligne de traitement ont été ensuite randomisés selon un
rapport 1:1 pour recevoir quotidiennement GIOTRIF 40 mg ou l'erlotinib 150 mg jusqu'à progressionde la maladie. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'origine ethnique (Asiatiques de l'Est vs non-Asiatiques de l'Est). Le critère d'évaluation principal était la SSP ; la SG était le principal critère d'évaluation secondaire. Les autres critères d'évaluation secondaires étaient les suivants : ORR,TCM, variation de taille tumorale et qualité de vie liée à la santé.
La majorité des 795 patients randomisés était des hommes (84 %), blancs (73 %), fumeurs actuels ou anciens fumeurs (95 %) ayant un indice de performance ECOG initial de 1 (67 %) ou de 0 (33 %).
GIOTRIF administré en traitement de deuxième ligne a significativement amélioré la SSP et la SG des patients atteints de CBNPC de type épidermoïde par rapport à l'erlotinib. Les résultats d'efficacité au moment de l'analyse principale de la SG incluant tous les patients randomisés sont résumés dans la figure 2 et le tableau 10.
Tableau 10 : Résultats de l'efficacité de GIOTRIF vs erlotinib dans l'essai LUX-Lung 8, basés sur l'analyse principale de la SG incluant tous les patients randomisés.

	GIOTRIF (N = 398)	Erlotinib (N = 397)	Hazard ratio/ Odds ratio (IC à 95 %)	p2
SSP Mois (médiane)	2,63	1,94	HR : 0,81 (0,69-0,96)	0,0103
SG Mois (médiane) En vie à 12 mois En vie à 18 mois	7,92 36,4 % 22,0 %	6,77 28,2 % 14,4 %	HR : 0,81 (0,69-0,95)	0,0077
Taux de réponse objective (RC + RP)1	5,5 %	2,8 %	OR : 2,06 (0,98-4,32)	0,0551
Médiane de durée de réponse Mois (médiane)	7,29	3,71

¹ RC = réponse complète ; RP = réponse partielle
² valeur de p pour la SSP/la SG basée sur le test du log-rank stratifié ; valeur de p pour le taux de réponse objective basée sur la régression logistique
Le hazard ratio de la survie globale chez les patients âgés de moins de 65 ans était de 0,68 (IC à 95 % :0,55‑0,85) et, chez les patients âgés de 65 ans et plus, il était de 0,95 (IC à 95 % : 0,76-1,19).
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier pour la SG en fonction du groupe de traitement dans l'essai LUX-Lung 8
Le bénéfice en termes de SSP s'est accompagné d'une amélioration des symptômes liés à la maladie et du temps jusqu'à détérioration de l'état des patients (voir tableau 11).
Tableau 11 : Évolution des symptômes pour GIOTRIF vs erlotinib dans l'essai LUX-Lung 8
(EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

	Toux	Dyspnée	Douleur
% de patients avec une améliorationa, c	43 % vs 35 % ; p = 0,0294	51 % vs 44 % ; p = 0,0605	40 % vs 39 % ; p = 0,7752
Temps jusqu'à détérioration (mois)b, c	4,5 vs 3,7 HR : 0,89 ; p = 0.2562	2,6 vs 1,9 HR : 0,79 ; p = 0,0078	2,5 vs 2,4 HR : 0,99 ; p = 0,8690

^a valeurs présentées pour GIOTRIF vs erlotinib, la valeur de p est basée sur une régression logistique.
^b valeur de p pour le temps jusqu'à détérioration de l'état du patient basée sur un test du log-rank stratifié.^c Les valeurs de p n'ont pas été ajustées pour la multiplicité.
L'efficacité sur les tumeurs ne surexprimant pas l'EGFR n'a pas été établie.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre lesrésultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans l'indication du CBNPC (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique). Cependant, un programme de développement pédiatrique a été mené chez des patients pédiatriques atteints d'autres affections.
Un essai de phase I/II d'augmentation de dose, multicentrique, en ouvert a évalué la sécurité et l'efficacité de GIOTRIF chez des patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans atteints de tumeurs neuroectodermiques récidivantes/réfractaires, de rhabdomyosarcome et/ou d'autres tumeurs solides associées à une dérégulation connue de la voie ErbB, quelle que soit l'histologie de la tumeur. Au total, 17 patients ont été traités dans la partie de détermination de dose de l'essai. Dans la partied'extension de l'essai, au cours de laquelle la dose maximale tolérée a été utilisée, 39 patients
sélectionnés en fonction des biomarqueurs de dérégulation de la voie ErbB ont reçu GIOTRIF à ladose de 18 mg/m²/jour. Dans cette partie d'extension, aucune réponse objective n'a été observée chez 38 patients, dont 6 patients atteints d'un gliome de haut grade réfractaire, 4 patients atteints d'ungliome infiltrant du tronc cérébral, 8 patients atteints d'un épendymome et 20 patients présentant des tumeurs d'autres histologies. Un patient atteint d'une tumeur neurogliale cérébrale avec fusion desgènes CLIP2-EGFR a présenté une réponse partielle confirmée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique). Le profil d'effets indésirables de GIOTRIF chez les patients pédiatriques était cohérent avec le profil de sécurité observé chez l'adulte.