Adtralza 150 mg, solution injectable en seringue préremplie
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être instauré par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la dermatite atopique.
Posologie
La dose recommandée de tralokinumab pour les patients adultes et les adolescents à partir de 12 ans est une dose initiale de 600 mg administrée de la manière suivante :
- quatre injections de 150 mg en seringues préremplies
ou
- deux injections de 300 mg en stylos préremplis
Cette dose initiale est suivie d'une injection de 300 mg administrée toutes les 2 semaines de la manière suivante :
- deux injections de 150 mg en seringues préremplies
ou
- une injection de 300 mg en stylo prérempli
Une administration toutes les quatre semaines peut être envisagée par le prescripteur pour les patients dont la peau est blanchie ou presque blanchie après 16 semaines de traitement. La probabilité de maintenir une peau blanchie ou presque blanchie peut être diminuée avec une administration toutes les 4 semaines (voir rubrique 5.1).
Un arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients n'ayant pas présenté de réponse après
16 semaines de traitement. Certains patients présentant initialement une réponse partielle peuvent bénéficier d'une amélioration de la réponse par la suite en poursuivant le traitement toutes les deux semaines au-delà de 16 semaines.
Le tralokinumab peut être utilisé avec ou sans corticostéroïdes topiques. L'utilisation de corticostéroïdes topiques, lorsqu'elle est appropriée, peut apporter un effet complémentaire à l'efficacité globale du tralokinumab (voir rubrique 5.1). Les inhibiteurs de la calcineurine topiques peuvent être utilisés, mais ils doivent être limités aux zones sensibles, telles que le visage, le cou, les zones intertrigineuses et les parties génitales.
Dose oubliée
En cas d'oubli d'une dose, celle-ci devra être administrée dès que possible. Par la suite, le schéma d'administration devra être repris à la date prévue habituellement.
Populations particulières
<i>Sujets âgés </i>
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés (voir rubrique 5.2). Les données disponibles chez les patients de plus de 75 ans sont limitées.
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont très limitées (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère sont très limitées (voir rubrique 5.2).
<i>Poids corporel élevé </i>
Chez les patients de poids corporel élevé (> 100 kg), dont la peau est blanchie ou presque blanchie après 16 semaines de traitement, la réduction de la dose à une administration toutes les 4 semaines peut ne pas être appropriée (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité du tralokinumab chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie sous-cutanée.
La seringue préremplie ou le stylo prérempli ne doivent pas être secoués. Après avoir sorti les seringues préremplies ou les stylos préremplis du réfrigérateur, il est conseillé d'attendre qu'elles/ils reviennent à température ambiante en patientant :
-
30 minutes avant de réaliser l'injection avec la seringue préremplie
-
45 minutes avant de réaliser l'injection avec le stylo prérempli.
Le tralokinumab est administré par injection sous-cutanée dans la cuisse ou l'abdomen, à l'exception d'une zone de 5 centimètres autour du nombril. L'injection peut également être effectuée dans le haut du bras si elle n'est pas réalisée par le patient lui-même.
Pour la dose initiale de 600 mg, quatre seringues préremplies de 150 mg ou deux stylos préremplis de 300 mg doivent être administrés consécutivement en choisissant des sites d'injection différents dans la même zone du corps.
Il est recommandé de changer de site d'injection à chaque injection. Le tralokinumab ne doit pas être injecté dans des zones où la peau est sensible, endommagée, ou présente des contusions ou des cicatrices.
Un patient peut s'injecter le tralokinumab lui-même ou un soignant peut lui administrer le tralokinumab si le professionnel de santé juge que cela est approprié. Une formation adéquate des patients et/ou des soignants à l'administration du tralokinumab devra être assurée avant utilisation. Des Instructions d'utilisation détaillées sont présentées à la fin de la notice.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données sur l'utilisation du tralokinumab chez la femme enceinte sont limitées.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de tralokinumab pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le tralokinumab est excrété dans le lait maternel ou absorbé par voie systémique après ingestion. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement
par tralokinumab, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les études effectuées chez l'animal n'ont montré aucun effet sur les organes de reproduction mâles et femelles, et sur la numération, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes (voir rubrique 5.3).
Les données sur l'utilisation du tralokinumab chez la femme enceinte sont limitées.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de tralokinumab pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le tralokinumab est excrété dans le lait maternel ou absorbé par voie systémique après ingestion. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement
par tralokinumab, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les études effectuées chez l'animal n'ont montré aucun effet sur les organes de reproduction mâles et femelles, et sur la numération, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres préparations dermatologiques, Agents de la dermatite, corticostéroïdes exclus, Code ATC : D11AH07.
Mécanisme d'action
Le tralokinumab est un anticorps IgG4 monoclonal entièrement humain, qui se lie de manière spécifique à la cytokine de type 2 interleukine-13 (IL-13) et inhibe son interaction avec les récepteurs de l'IL-13. Le tralokinumab neutralise l'activité biologique des IL-13 en bloquant leur interaction avec
le complexe de récepteurs IL-13Rα1/IL-4Rα. L'IL-13 est un facteur majeur des pathologies inflammatoires humaines de type 2, comme la dermatite atopique, et l'inhibition de la voie de l'IL-13 par le tralokinumab diminue la présence de nombreux médiateurs de l'inflammation de type 2 chez les patients.
Effets pharmacodynamiques
Dans les essais cliniques, le traitement par tralokinumab a entraîné une réduction des concentrations des biomarqueurs de l'inflammation de type 2, à la fois dans la peau lésée (CCL17, CCL18 et CCL26) et dans le sang (CCL17, périostine et IgE). Dans la peau lésée, le traitement par tralokinumab a également conduit à une réduction de l'épaisseur de l'épiderme et à l'augmentation de la présence d'un marqueur de l'intégrité de la barrière épithéliale (la loricrine). La colonisation de la peau par Staphylococcus aureus a été réduite de plus de 10 fois chez les patients traités par tralokinumab. Le traitement par tralokinumab a également entraîné une modification du profil lipidique du stratum corneum, passant d'un profil de peau lésée à un profil de peau non lésée, indiquant une amélioration de l'intégrité de la barrière cutanée.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité du tralokinumab en monothérapie et en association aux corticostéroïdes topiques (CST) ont été évaluées au cours de trois études pivots randomisées, en double aveugle et contrôlées versus placebo (ECZTRA 1, ECZTRA 2 et ECZTRA 3), menées sur 1 976 patients âgés de 18 ans ou plus et atteints de dermatite atopique modérée à sévère, définie par un score d'évaluation globale par l'investigateur (Investigator's Global Assessment, IGA) de 3 ou 4 (modérée ou sévère), un score d'indice de surface et de sévérité de l'eczéma (Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16 à l'inclusion, et une atteinte minimale de la surface corporelle (Body Surface Area, BSA) ≥ 10%. Les patients éligibles inclus dans les trois études avaient préalablement présenté une réponse insuffisante aux médicaments topiques.
Dans les trois études, les patients ont reçu 1) une dose initiale de 600 mg de tralokinumab (quatre injections de 150 mg) le jour 1, suivie de 300 mg toutes les deux semaines (1x/2 semaines) jusqu'à la semaine 16 ; ou 2) un placebo équivalent. Dans l'étude ECZTRA 3, les patients ont reçu des corticostéroïdes topiques de façon concomitante lorsque leur utilisation était nécessaire au niveau des lésions actives. Le tralokinumab a été administré par injection sous-cutanée (SC) dans toutes les études.
Dans les études ECZTRA 1 et ECZTRA 2, afin évaluer le maintien de la réponse, les patients répondant au traitement initial de 16 semaines avec le tralokinumab (c'est-à-dire ayant atteint un score IGA de 0 ou 1, ou EASI-75) ont été à nouveau randomisés pour recevoir 1) 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines ou 2) 300 mg de tralokinumab 1x/4 semaines (en alternant 300 mg de tralokinumab et le placebo 1x/2 semaines) ou 3) le placebo 1x/2 semaines, jusqu'à 52 semaines. Les critères principaux d'évaluation du maintien de la réponse étaient un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 52. Les patients répondant au traitement initial de 16 semaines avec le placebo ont continué à recevoir le placebo. Les patients n'atteignant pas un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 et les patients pour lesquels la réponse n'a pas été maintenue au cours de la période d'entretien ont été transférés dans le bras de traitement en ouvert avec 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines et utilisation optionnelle de corticostéroïdes topiques. La durée de traitement des études était de
52 semaines.
Dans l'étude ECZTRA 3, les patients répondant au traitement initial de 16 semaines avec le tralokinumab + CST (c'est-à-dire ayant atteint un score IGA de 0 ou 1, ou EASI-75) ont été à nouveau randomisés pour recevoir 1) 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST ou 2) 300 mg de tralokinumab 1x/4 semaines + CST (en alternant 300 mg de tralokinumab et le placebo
1x/2 semaines), jusqu'à 32 semaines. Les patients répondant au traitement initial de 16 semaines avec le placebo + CST ont continué à recevoir le placebo + CST. Les critères principaux d'évaluation du maintien de la réponse étaient un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 32. Les patients n'atteignant pas un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 ont poursuivi le traitement par
300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST, quel que soit leur traitement initial. La durée de traitement de l'étude était de 32 semaines.
Dans l'étude ECZTRA 1, 802 patients ont été inclus (199 pour recevoir le placebo, 603 pour recevoir 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines).
Dans l'étude ECZTRA 2, 794 patients ont été inclus (201 pour recevoir le placebo, 593 pour recevoir 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines).
Dans l'étude ECZTRA 3, 380 patients ont été inclus (127 pour recevoir le placebo + CST, 253 pour recevoir 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST).
Critères d'évaluation
Dans les trois études pivots, les critères d'évaluation principaux étaient l'obtention d'un score
IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») et une réduction d'au moins 75% du score EASI (EASI-75), entre l'inclusion et la semaine 16. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la réduction du prurit définie par une amélioration d'au moins 4 points du score NRS (Numeric Rating Scale) de prurit maximal quotidien entre l'inclusion et la semaine 16, la réduction du score de gravité de la dermatite atopique (SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD) entre l'inclusion et la semaine 16, et la variation entre l'inclusion et la semaine 16 de l'index de qualité de vie en dermatologie (Dermatology Life Quality Index, DLQI). Les critères d'évaluation secondaires additionnels étaient une réduction d'au moins 50% et 90% du score EASI (EASI-50 et EASI-90, respectivement), et la réduction du score NRS de prurit maximal quotidien (moyenne hebdomadaire) entre l'inclusion et la semaine 16. Les autres critères d'évaluation incluaient la variation entre l'inclusion et la semaine 16 du score de mesure de l'eczéma par le patient (Patient Oriented Eczema Measure, POEM), une amélioration d'au moins 4 points du score POEM et le score NRS des perturbations du sommeil liées à l'eczéma.
Caractéristiques à l'inclusion
Dans les études en monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2), dans l'ensemble des groupes de traitement, l'âge moyen était de 37,8 ans, 5,0% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, le poids moyen était de 76,0 kg, 40,7% des patients étaient de sexe féminin, 66,5% étaient caucasiens, 22,9% étaient asiatiques et 7,5% étaient noirs. Dans ces études, 49,9% des patients présentaient un score IGA de 3 à l'inclusion (dermatite atopique modérée), 49,7% des patients présentaient un score IGA de 4 à l'inclusion (dermatite atopique sévère) et 42,5% des patients avaient reçu un traitement antérieur par immunosuppresseur systémique (ciclosporine, méthotrexate, azathioprine et mycophénolate). Le score EASI moyen à l'inclusion était de 32,3, le score NRS de prurit maximal quotidien moyen à l'inclusion était de 7,8, le score DLQI moyen à l'inclusion était de 17,3, le score SCORAD moyen à l'inclusion était de 70,4, le score POEM moyen à l'inclusion était de 22,8 et le score moyen à l'inclusion des composantes physiques et mentales du SF-36 était de 43,4 et 44,3, respectivement.
Dans l'étude en association aux corticostéroïdes topiques (ECZTRA 3), dans les deux groupes de traitement, l'âge moyen était de 39,1 ans, 6,3% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, le poids moyen était de 79,4 kg, 45,0% des patients étaient de sexe féminin, 75,8% étaient blancs, 10,8% étaient asiatiques et 9,2% étaient noirs. Dans cette étude, 53,2% des patients présentaient un score IGA de 3 à l'inclusion, 46,3% des patients présentaient un score IGA de 4 à l'inclusion et 39,2% des patients avaient reçu un traitement antérieur par immunosuppresseur systémique. Le score EASI moyen à l'inclusion était de 29,4, le score NRS de prurit maximal quotidien à l'inclusion était de 7,7, le score DLQI moyen à l'inclusion était de 17,5, le score SCORAD moyen à l'inclusion était de 67,6, le score POEM moyen à l'inclusion était de 22,3.
Réponse clinique
Études en monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2) - période de traitement initiale de 0 à 16 semaines
Dans les études ECZTRA 1 et ECZTRA 2, entre l'inclusion et la semaine 16, un pourcentage significativement plus élevé de patients randomisés et traités avec le tralokinumab a obtenu un score
IGA de 0 ou 1, un score EASI-75, et/ou une amélioration ≥ 4 points du score NRS de prurit maximal quotidien, par rapport au placebo (voir Tableau 2).
Tableau 2 : Résultats d'efficacité du tralokinumab en monothérapie à la semaine 16 dans les
études ECZTRA 1 et ECZTRA 2 (FAS)
MC=moindres carrés ; ET=erreur-type ; FAS=analyse de la population totale de l'étude (Full analysis set)
– inclut tous les patients randomisés et ayant reçu une dose.
Si nécessaire, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur pour contrôler des symptômes intolérables de la dermatite atopique
a) Les patients ayant reçu un traitement de secours ou dont les données étaient manquantes étaient considérés comme non-répondeurs.
b) Un répondeur était défini comme un patient présentant un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi » sur l'échelle IGA 0-4).
c) Les données recueillies après l'instauration d'un traitement de secours ou l'arrêt définitif du traitement étaient considérés comme manquantes. Estimation multiple des données manquantes basée sur le placebo. d) Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients dont la valeur à l'inclusion était ≥ 4.
e) Pas d'ajustement en fonction de la multiplicité.
*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001
Dans les deux études en monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2), le tralokinumab a permis une réduction du prurit, mesurée par la variation en pourcentage du score NRS de prurit maximal quotidien par rapport à l'inclusion, et ce dès la semaine 1, par rapport au placebo. Cette réduction du prurit a été observée en parallèle de l'amélioration des signes et symptômes objectifs de la dermatite atopique, et de la qualité de vie.
Dans ces deux études, les patients randomisés pour recevoir 300 mg d'Adtralza 1x/2 semaines ont été moins nombreux à avoir recours à un traitement de secours (corticostéroïdes topiques, corticostéroïdes systémiques, immunosuppresseurs non stéroïdiens), que les patients randomisés pour recevoir le placebo (29,3% contre 45,3%, respectivement dans les deux études). L'utilisation d'un traitement de secours était supérieure si les patients présentaient une dermatite atopique sévère à l'inclusion (39,3% pour les patients recevant 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines contre 56,7% pour les patients du groupe placebo).
Études en monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2) – période d'entretien (semaines 16 à 52)
Afin d'évaluer le maintien de la réponse, 185 sujets de l'étude ECZTRA 1 et 227 sujets de l'étude ECZTRA 2 traités par 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines pendant 16 semaines et ayant obtenu un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 ont été à nouveau randomisés pour recevoir pendant 36 semaines supplémentaires un traitement par 1) 300 mg de tralokinumab toutes les deux semaines (1x/2 semaines) ou 2) une alternance de 300 mg de tralokinumab et de placebo 1x/2 semaines (tralokinumab 1x/4 semaines) ou 3) le placebo 1x/2 semaines, afin d'atteindre une durée cumulée de traitement de 52 semaines. Parmi les sujets ayant atteint une réponse clinique à la semaine 16, les taux de réponses (IGA de 0 ou 1 ou EASI-75) poolés des études en monothérapie à la semaine 52 étaient de 56,2% et 50%, respectivement avec 300 mg de tralokinumab toutes les 2 semaines et 300 mg de tralokinumab toutes les 4 semaines.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité (IGA de 0 ou 1 ou EASI-75) à la semaine 52 chez les sujets ayant répondu à 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines à la semaine 16
Si nécessaire, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur pour contrôler des symptômes intolérables de la dermatite atopique.
a) Les patients ayant reçu un traitement de secours ou dont les données étaient manquantes étaient considérés comme non-répondeurs. Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients présentant une réponse à la semaine 16.
b) p<0,001 par rapport au placebo
c) p<0,05 par rapport au placebo
d) p>0,05 par rapport au placebo
e) Tous les patients ont initialement été traités par 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines de la semaine 0 à la semaine 16.
f) Le score IGA de 0 ou 1 à la semaine 52 a été évalué chez les sujets ayant présenté une score IGA de 0 ou 1 à la semaine 16.
g) Le score EASI-75 à la semaine 52 a été évalué chez les sujets ayant présenté un score EASI-75 à la semaine 16.
Parmi les sujets randomisés dans le groupe tralokinumab qui n'avaient pas obtenu un score
IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 et avaient été transférés dans le bras en ouvert pour recevoir 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST optionnels, 20,8% dans ECZTRA 1 et 19,3% dans ECZTRA 2 ont obtenu un score IGA de 0 ou 1 à la semaine 52, et 46,1% dans ECZTRA 1 et 39,3% dans ECZTRA 2 ont obtenu un score EASI-75 à la semaine 52. La réponse clinique dépendait principalement de la poursuite du traitement par tralokinumab, plutôt que du traitement optionnel par corticostéroïdes topiques.
Étude de 32 semaines en association aux CST (ECZTRA 3) - période de traitement initiale de 0 à
16 semaines
Dans l'étude ECZTRA 3, entre l'inclusion et la semaine 16, un pourcentage significativement plus élevé de patients randomisés pour recevoir 300 mg tralokinumab 1x/2 semaines + CST a obtenu un score IGA de 0 ou 1, un score EASI-75, et/ou une amélioration ≥ 4 points du score NRS de prurit maximal quotidien, par rapport au placebo + CST (voir Tableau 4).
Tableau 4 : Résultats d'efficacité du tralokinumab en association aux CST à la semaine 16 dans
l'étude ECZTRA 3 (FAS)
MC=moindres carrés ; ET=erreur-type ; FAS=analyse de la population totale de l'étude (Full Analysis
Set) – inclut tous les patients randomisés et ayant reçu une dose
Si nécessaire, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur pour contrôler des symptômes intolérables de la dermatite atopique Les CST administrés ne constituaient pas un traitement de secours.
a) Les patients ayant reçu un traitement de secours ou dont les données étaient manquantes étaient considérés comme non-répondeurs.
b) Un répondeur était défini comme un patient présentant un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi » sur l'échelle IGA de 0-4).
c) Les données recueillies après l'instauration d'un traitement de secours ou l'arrêt définitif du traitement étaient considérées comme manquantes. Estimation multiple des données manquantes basée sur le placebo. d) Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients dont la valeur à l'inclusion était > 4.
*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001.
Dans l'étude ECZTRA 3, les sujets ayant reçu 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines entre les semaines 0 à 16 ont utilisé 50% de moins de corticostéroïdes topiques à la semaine 16 par rapport aux sujets qui ont reçu le placebo.
Dans l'étude en association aux CST (ECZTRA 3), le tralokinumab en association aux CST a permis une réduction du prurit, mesurée par la variation en pourcentage du score NRS de prurit maximal quotidien par rapport à l'inclusion, et ce dès la semaine 2, par rapport au placebo + CST. Cette réduction du prurit a été observée en parallèle de l'amélioration des signes et symptômes objectifs de la dermatite atopique, et de la qualité de vie.
Étude de 32 semaines en association aux CST (ECZTRA 3) - période d'entretien de 16 à 32 semaines
Afin d'évaluer le maintien de la réponse, les sujets traités par 300 mg de tralokinumab + CST pendant 16 semaines dans l'étude ECZTRA 3 et ayant obtenu un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 ont été à nouveau randomisés pour recevoir pendant 16 semaines supplémentaires un traitement par 1) 300 mg de tralokinumab toutes les deux semaines (1x/2 semaines) + CST ; ou 2) une alternance de 300 mg de tralokinumab + CST et de placebo toutes les deux semaines (tralokinumab 1x/4 semaines), afin d'atteindre une durée cumulée de traitement de 32 semaines. Un maintien élevé de l'efficacité clinique à la semaine 32 a été observé avec 300 mg de tralokinumab
1x/2 semaines + CST et 300 mg de tralokinumab 1x/4 semaines + CST parmi les patients ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 16 (voir Tableau 5).
Tableau 5 : Résultats d'efficacité à la semaine 32 chez les sujets ayant répondu à 300 mg de
tralokinumab + CST 1x/2 semaines à la semaine 16
Si nécessaire, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur pour contrôler des symptômes intolérables de la dermatite atopique.
a) Les patients ayant reçu un traitement de secours ou dont les données étaient manquantes étaient considérés comme non-répondeurs. Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients présentant une réponse à la semaine 16.
b) Le score IGA de 0 ou 1 à la semaine 32 a été évalué chez les sujets ayant présenté une score IGA de 0 ou 1 à la semaine 16.
c) Le score EASI-75 à la semaine 32 a été évalué chez les sujets ayant présenté un score EASI-75 à la semaine 16.
Parmi tous les sujets ayant obtenu soit un score IGA de 0 ou 1, soit un score EASI-75 à la semaine 16, le pourcentage moyen d'amélioration du score EASI par rapport à l'inclusion était de 93,5% à la semaine 32 pour les patients ayant continué à recevoir 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST, et de 91,5% à la semaine 32 pour les patients ayant reçu 300 mg de tralokinumab
1x/4 semaines + CST.
Parmi les sujets randomisés pour recevoir 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST qui n'avaient pas obtenu un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16, 30,5% ont obtenu un score IGA 0/1 et 55,8% ont obtenu un score EASI-75 à la semaine 32, après traitement par 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST pendant 16 semaines supplémentaires.
La poursuite de l'amélioration chez les sujets n'ayant pas obtenu un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 est survenue conjointement à l'amélioration du score NRS de prurit maximal quotidien et des signes cliniques objectifs de la dermatite atopique, incluant le score SCORAD.
Tableau 6 : Résultats d'efficacité du tralokinumab en association aux CST aux semaines 16 et 32 dans l'étude ECZTRA 3 chez les patients initialement traités par tralokinumab
1x/2 semaines + CST
MC=moindres carrés ; ET=erreur-type
Si nécessaire, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur pour contrôler des symptômes intolérables de la dermatite atopique.
a) Les patients ayant reçu un traitement de secours ou dont les données étaient manquantes étaient considérés comme non-répondeurs dans les analyses.
b) Les données recueillies après l'instauration d'un traitement de secours ou l'arrêt définitif du traitement ont été exclues des analyses.
c) Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients dont la valeur à l'inclusion était > 4.
d) Tous les patients ont initialement été traités par 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST de la semaine 0 à la semaine 16. Ils ont ensuite été traités par 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST ou 1x/4 semaines + CST.
e) Les répondeurs à la semaine 16 ont été identifiés comme les patients ayant obtenu un score IGA 0/1 et/ou EASI-75.
Résultats rapportés par les patients
Dans les deux études en monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2), et dans l'étude en association aux CST (ECZTRA 3), le tralokinumab a amélioré les symptômes de la dermatite atopique rapportés par les patients, évalués par le score POEM et par l'impact de la dermatite atopique sur le sommeil, mesuré par le score NRS des perturbations du sommeil liées à l'eczéma, à la semaine 16 par rapport au placebo. Une proportion plus élevée de patients traités par tralokinumab a présenté une réduction cliniquement significative du score POEM (définie comme une amélioration d'au moins 4 points), entre l'inclusion et la semaine 16 par rapport au placebo.
Efficacité et sécurité cliniques chez les adolescents
L'efficacité et la sécurité du tralokinumab en monothérapie chez les adolescents ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo (ECZTRA 6) menée sur 289 patients adolescents âgés de 12 à 17 ans et atteints de dermatite atopique modérée à sévère définie par un score IGA ≥ 3 lors de l'évaluation globale des lésions liées à la dermatite atopique sur une échelle de sévérité allant de 0 à 4, un score EASI ≥ 16 à l'inclusion et une atteinte minimale de la surface corporelle (body surface area, BSA) ≥ 10%. Les patients admissibles inclus dans cette étude avaient préalablement présenté une réponse insuffisante aux traitements topiques.
Les patients ont reçu une dose initiale de 600 mg de tralokinumab ou de 300 mg le jour 1, suivie de 300 mg 1x/2 semaines ou 150 mg 1x/2 semaines, respectivement, jusqu'à la semaine 16. Afin
d'évaluer le maintien de la réponse jusqu'à la semaine 52, les patients répondant au traitement initial de 16 semaines avec le tralokinumab 150 mg 1x/2 semaines ou 300 mg 1x/2 semaines (c'est-à-dire ayant atteint un score IGA de 0 ou 1, ou EASI-75), sans traitement de secours, ont été à nouveau randomisés pour recevoir le traitement 1x/2 semaines ou 1x/4 semaines (les patients traités initialement par tralokinumab 300 mg ont été à nouveau randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir tralokinumab 300 mg 1x/2 semaines ou tralokinumab 300 mg 1x/4 semaines ; les patients traités initialement par tralokinumab 150 mg ont été à nouveau randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir tralokinumab 150 mg 1x/2 semaines ou tralokinumab 150 mg 1x/4 semaines). Les patients n'ayant pas atteint pas un score IGA 0/1 ou EASI-75 à la semaine 16, les patients pour lesquels la réponse n'a pas été maintenue au cours de la période de traitement, ainsi que ceux ayant utilisé un traitement de secours au cours de la période initiale ont été transférés dans le bras de traitement en ouvert avec 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines et avec utilisation optionnelle de corticostéroïdes topiques. Les patients randomisés pour recevoir le placebo au cours de la période de traitement initiale ayant atteint une réponse clinique à 16 semaines ont continué à recevoir le placebo 1x/2 semaines pendant la période de traitement d'entretien.
Dans cette étude, l'âge moyen était de 14,6 ans, le poids moyen était de 61,5 kg, 48,4% des patients étaient de sexe féminin, 56,7% étaient blancs, 24,6% étaient asiatiques et 11,1% étaient noirs. À l'inclusion, 53,3% des patients présentaient un score IGA de 3 (dermatite atopique modérée), 46,7% des patients présentaient un score IGA de 4 (dermatite atopique sévère), l'évaluation moyenne de la surface corporelle atteinte était de 51,1% et 21,1% des patients avaient reçu un traitement antérieur par immunosuppresseurs systémiques (ciclosporine, méthotrexate, azathioprine et mycophénolate). De même, à l'inclusion, le score EASI moyen était de 31,7, le score NRS de prurit maximal chez l'adolescent était de 7,6, le score SCORAD moyen était de 67,8, le score POEM moyen était de 20,4 et l'indice de qualité de vie en dermatologie pour enfants (CDLQI) était de 13,2. Globalement, 84,4% des patients présentaient au moins une comorbidité allergique : 68,2% une rhinite allergique, 50,9% de l'asthme et 57,1% des allergies alimentaires. Les critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant un score IGA de 0 ou 1 à la semaine 16 (« blanchi » ou « presque blanchi ») et la proportion de patients ayant un score EASI-75 (réduction d'au moins 75% du score EASI depuis l'inclusion) à la semaine 16. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la réduction du prurit, mesurée par la proportion de patients ayant une diminution d'au moins 4 points du score NRS de prurit maximal chez l'adolescent depuis l'inclusion, la variation absolue du score SCORAD entre l'inclusion et la semaine 16 et la variation absolue de l'indice CDLQI entre l'inclusion et la semaine 16. Les critères d'évaluation secondaires additionnels étaient la proportion de patients ayant un score EASI-50 et EASI-90. Les autres critères d'évaluation incluaient la proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 6 points des scores CDLQI et POEM à la semaine 16.
Réponse clinique
Les résultats d'efficacité à la semaine 16 chez les adolescents sont présentés dans le Tableau 7.
Tableau 7 : Résultats d'efficacité du tralokinumab en monothérapie chez les adolescents à la
semaine 16 (FAS)
MC=moindres carrés ; ET=erreur-type ; FAS=analyse de la population totale de l'étude (Full Analysis
Set) – inclut tous les patients randomisés et ayant reçu une dose
Si nécessaire, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur, pour contrôler des symptômes intolérables de la dermatite atopique.
a) Les patients ayant reçu un traitement de secours de la semaine 2 à la semaine 16 ou dont les données étaient manquantes étaient considérés comme non-répondeurs.
b) Un répondeur était défini comme un patient présentant un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi » sur l'échelle IGA 0-4).
c) Les données recueillies après l'instauration d'un traitement de secours ou l'arrêt définitif du traitement étaient considérées comme manquantes. Estimation multiple des données manquantes basée sur le placebo.
d) Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients dont la valeur à l'inclusion était ≥ 4.
e) Pas d'ajustement en fonction de la multiplicité.
*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001
Une plus grande proportion de patients a atteint un score EASI-90 à la semaine 16 dans le groupe tralokinumab 150 mg (19,4%) et dans le groupe tralokinumab 300 mg (17,5%) par rapport au groupe placebo (4,3%).
Des améliorations plus importantes des symptômes rapportés par les patients et des impacts sur la qualité de vie (p. ex., le sommeil) ont été observées à la semaine 16 dans les groupes tralokinumab 150 mg et tralokinumab 300 mg par rapport au placebo, mesurées par la proportion de patients présentant une amélioration ≥ 6 points du score POEM et la proportion de patients présentant une amélioration ≥ 6 points du score CDLQI.
Conformément aux résultats de la monothérapie chez l'adulte, les données d'efficacité chez l'adolescent indiquent que le bénéfice clinique obtenu à la semaine 16 a perduré jusqu'à la semaine 52.
Parmi les sujets randomisés dans le groupe tralokinumab qui n'avaient pas obtenu un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 ou avaient utilisé un traitement de secours au cours de la période initiale et avaient été transférés dans le bras en ouvert pour recevoir 300 mg de tralokinumab
1x/2 semaines + CST optionnels, 33,3 % ont obtenu un score IGA de 0 ou 1 à la semaine 52, et 57,8% ont obtenu un score EASI-75 à la semaine 52. La réponse clinique dépendait principalement de la
poursuite du traitement par tralokinumab, plutôt que du traitement optionnel par corticostéroïdes topiques.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le tralokinumab dans la dermatite atopique dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le tralokinumab est un anticorps IgG4 monoclonal entièrement humain, qui se lie de manière spécifique à la cytokine de type 2 interleukine-13 (IL-13) et inhibe son interaction avec les récepteurs de l'IL-13. Le tralokinumab neutralise l'activité biologique des IL-13 en bloquant leur interaction avec
le complexe de récepteurs IL-13Rα1/IL-4Rα. L'IL-13 est un facteur majeur des pathologies inflammatoires humaines de type 2, comme la dermatite atopique, et l'inhibition de la voie de l'IL-13 par le tralokinumab diminue la présence de nombreux médiateurs de l'inflammation de type 2 chez les patients.
Effets pharmacodynamiques
Dans les essais cliniques, le traitement par tralokinumab a entraîné une réduction des concentrations des biomarqueurs de l'inflammation de type 2, à la fois dans la peau lésée (CCL17, CCL18 et CCL26) et dans le sang (CCL17, périostine et IgE). Dans la peau lésée, le traitement par tralokinumab a également conduit à une réduction de l'épaisseur de l'épiderme et à l'augmentation de la présence d'un marqueur de l'intégrité de la barrière épithéliale (la loricrine). La colonisation de la peau par Staphylococcus aureus a été réduite de plus de 10 fois chez les patients traités par tralokinumab. Le traitement par tralokinumab a également entraîné une modification du profil lipidique du stratum corneum, passant d'un profil de peau lésée à un profil de peau non lésée, indiquant une amélioration de l'intégrité de la barrière cutanée.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité du tralokinumab en monothérapie et en association aux corticostéroïdes topiques (CST) ont été évaluées au cours de trois études pivots randomisées, en double aveugle et contrôlées versus placebo (ECZTRA 1, ECZTRA 2 et ECZTRA 3), menées sur 1 976 patients âgés de 18 ans ou plus et atteints de dermatite atopique modérée à sévère, définie par un score d'évaluation globale par l'investigateur (Investigator's Global Assessment, IGA) de 3 ou 4 (modérée ou sévère), un score d'indice de surface et de sévérité de l'eczéma (Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16 à l'inclusion, et une atteinte minimale de la surface corporelle (Body Surface Area, BSA) ≥ 10%. Les patients éligibles inclus dans les trois études avaient préalablement présenté une réponse insuffisante aux médicaments topiques.
Dans les trois études, les patients ont reçu 1) une dose initiale de 600 mg de tralokinumab (quatre injections de 150 mg) le jour 1, suivie de 300 mg toutes les deux semaines (1x/2 semaines) jusqu'à la semaine 16 ; ou 2) un placebo équivalent. Dans l'étude ECZTRA 3, les patients ont reçu des corticostéroïdes topiques de façon concomitante lorsque leur utilisation était nécessaire au niveau des lésions actives. Le tralokinumab a été administré par injection sous-cutanée (SC) dans toutes les études.
Dans les études ECZTRA 1 et ECZTRA 2, afin évaluer le maintien de la réponse, les patients répondant au traitement initial de 16 semaines avec le tralokinumab (c'est-à-dire ayant atteint un score IGA de 0 ou 1, ou EASI-75) ont été à nouveau randomisés pour recevoir 1) 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines ou 2) 300 mg de tralokinumab 1x/4 semaines (en alternant 300 mg de tralokinumab et le placebo 1x/2 semaines) ou 3) le placebo 1x/2 semaines, jusqu'à 52 semaines. Les critères principaux d'évaluation du maintien de la réponse étaient un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 52. Les patients répondant au traitement initial de 16 semaines avec le placebo ont continué à recevoir le placebo. Les patients n'atteignant pas un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 et les patients pour lesquels la réponse n'a pas été maintenue au cours de la période d'entretien ont été transférés dans le bras de traitement en ouvert avec 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines et utilisation optionnelle de corticostéroïdes topiques. La durée de traitement des études était de
52 semaines.
Dans l'étude ECZTRA 3, les patients répondant au traitement initial de 16 semaines avec le tralokinumab + CST (c'est-à-dire ayant atteint un score IGA de 0 ou 1, ou EASI-75) ont été à nouveau randomisés pour recevoir 1) 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST ou 2) 300 mg de tralokinumab 1x/4 semaines + CST (en alternant 300 mg de tralokinumab et le placebo
1x/2 semaines), jusqu'à 32 semaines. Les patients répondant au traitement initial de 16 semaines avec le placebo + CST ont continué à recevoir le placebo + CST. Les critères principaux d'évaluation du maintien de la réponse étaient un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 32. Les patients n'atteignant pas un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 ont poursuivi le traitement par
300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST, quel que soit leur traitement initial. La durée de traitement de l'étude était de 32 semaines.
Dans l'étude ECZTRA 1, 802 patients ont été inclus (199 pour recevoir le placebo, 603 pour recevoir 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines).
Dans l'étude ECZTRA 2, 794 patients ont été inclus (201 pour recevoir le placebo, 593 pour recevoir 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines).
Dans l'étude ECZTRA 3, 380 patients ont été inclus (127 pour recevoir le placebo + CST, 253 pour recevoir 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST).
Critères d'évaluation
Dans les trois études pivots, les critères d'évaluation principaux étaient l'obtention d'un score
IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») et une réduction d'au moins 75% du score EASI (EASI-75), entre l'inclusion et la semaine 16. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la réduction du prurit définie par une amélioration d'au moins 4 points du score NRS (Numeric Rating Scale) de prurit maximal quotidien entre l'inclusion et la semaine 16, la réduction du score de gravité de la dermatite atopique (SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD) entre l'inclusion et la semaine 16, et la variation entre l'inclusion et la semaine 16 de l'index de qualité de vie en dermatologie (Dermatology Life Quality Index, DLQI). Les critères d'évaluation secondaires additionnels étaient une réduction d'au moins 50% et 90% du score EASI (EASI-50 et EASI-90, respectivement), et la réduction du score NRS de prurit maximal quotidien (moyenne hebdomadaire) entre l'inclusion et la semaine 16. Les autres critères d'évaluation incluaient la variation entre l'inclusion et la semaine 16 du score de mesure de l'eczéma par le patient (Patient Oriented Eczema Measure, POEM), une amélioration d'au moins 4 points du score POEM et le score NRS des perturbations du sommeil liées à l'eczéma.
Caractéristiques à l'inclusion
Dans les études en monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2), dans l'ensemble des groupes de traitement, l'âge moyen était de 37,8 ans, 5,0% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, le poids moyen était de 76,0 kg, 40,7% des patients étaient de sexe féminin, 66,5% étaient caucasiens, 22,9% étaient asiatiques et 7,5% étaient noirs. Dans ces études, 49,9% des patients présentaient un score IGA de 3 à l'inclusion (dermatite atopique modérée), 49,7% des patients présentaient un score IGA de 4 à l'inclusion (dermatite atopique sévère) et 42,5% des patients avaient reçu un traitement antérieur par immunosuppresseur systémique (ciclosporine, méthotrexate, azathioprine et mycophénolate). Le score EASI moyen à l'inclusion était de 32,3, le score NRS de prurit maximal quotidien moyen à l'inclusion était de 7,8, le score DLQI moyen à l'inclusion était de 17,3, le score SCORAD moyen à l'inclusion était de 70,4, le score POEM moyen à l'inclusion était de 22,8 et le score moyen à l'inclusion des composantes physiques et mentales du SF-36 était de 43,4 et 44,3, respectivement.
Dans l'étude en association aux corticostéroïdes topiques (ECZTRA 3), dans les deux groupes de traitement, l'âge moyen était de 39,1 ans, 6,3% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, le poids moyen était de 79,4 kg, 45,0% des patients étaient de sexe féminin, 75,8% étaient blancs, 10,8% étaient asiatiques et 9,2% étaient noirs. Dans cette étude, 53,2% des patients présentaient un score IGA de 3 à l'inclusion, 46,3% des patients présentaient un score IGA de 4 à l'inclusion et 39,2% des patients avaient reçu un traitement antérieur par immunosuppresseur systémique. Le score EASI moyen à l'inclusion était de 29,4, le score NRS de prurit maximal quotidien à l'inclusion était de 7,7, le score DLQI moyen à l'inclusion était de 17,5, le score SCORAD moyen à l'inclusion était de 67,6, le score POEM moyen à l'inclusion était de 22,3.
Réponse clinique
Études en monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2) - période de traitement initiale de 0 à 16 semaines
Dans les études ECZTRA 1 et ECZTRA 2, entre l'inclusion et la semaine 16, un pourcentage significativement plus élevé de patients randomisés et traités avec le tralokinumab a obtenu un score
IGA de 0 ou 1, un score EASI-75, et/ou une amélioration ≥ 4 points du score NRS de prurit maximal quotidien, par rapport au placebo (voir Tableau 2).
Tableau 2 : Résultats d'efficacité du tralokinumab en monothérapie à la semaine 16 dans les
études ECZTRA 1 et ECZTRA 2 (FAS)
| Monothérapie | ||||
| ECZTRA 1 | ECZTRA 2 | |||
| Semaine 16 | Semaine 16 | |||
| Placebo | Tralokinumab 300 mg 1x/2 semaines |
Placebo | Tralokinumab 300 mg 1x/2 semaines |
|
| Nombre de patients randomisés et ayant reçu une dose (FAS) |
197 | 601 | 201 | 591 |
| IGA 0 ou 1, % de répondeursa,b) | 7,1 | 15,8# | 10,9 | 22,2§ |
| EASI-50, % de répondeursa) | 21,3 | 41,6§,e) | 20,4 | 49,9§,e) |
| EASI-75, % de répondeursa) | 12,7 | 25,0§ | 11,4 | 33,2§ |
| SCORAD, variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion (± ET)c) |
-17.2 (± 1,98) |
-24,9§ (± 1,23) |
-13.8 (± 2,00) |
-26,9§ (± 1,06) |
| Score NRS de prurit (amélioration > 4 points, % de répondeurs)a,d) |
10,3 (20/194) |
20,0# (119/594) |
9.5 (19/200) |
25,0§ (144/575) |
| DLQI, variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion (± ET)c) |
-5,7 (± 0,63) |
-7,5# (± 0,41) |
-5,2 (± 0,68) |
-8,6§ (± 0,36) |
MC=moindres carrés ; ET=erreur-type ; FAS=analyse de la population totale de l'étude (Full analysis set)
– inclut tous les patients randomisés et ayant reçu une dose.
Si nécessaire, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur pour contrôler des symptômes intolérables de la dermatite atopique
a) Les patients ayant reçu un traitement de secours ou dont les données étaient manquantes étaient considérés comme non-répondeurs.
b) Un répondeur était défini comme un patient présentant un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi » sur l'échelle IGA 0-4).
c) Les données recueillies après l'instauration d'un traitement de secours ou l'arrêt définitif du traitement étaient considérés comme manquantes. Estimation multiple des données manquantes basée sur le placebo. d) Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients dont la valeur à l'inclusion était ≥ 4.
e) Pas d'ajustement en fonction de la multiplicité.
*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001
Dans les deux études en monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2), le tralokinumab a permis une réduction du prurit, mesurée par la variation en pourcentage du score NRS de prurit maximal quotidien par rapport à l'inclusion, et ce dès la semaine 1, par rapport au placebo. Cette réduction du prurit a été observée en parallèle de l'amélioration des signes et symptômes objectifs de la dermatite atopique, et de la qualité de vie.
Dans ces deux études, les patients randomisés pour recevoir 300 mg d'Adtralza 1x/2 semaines ont été moins nombreux à avoir recours à un traitement de secours (corticostéroïdes topiques, corticostéroïdes systémiques, immunosuppresseurs non stéroïdiens), que les patients randomisés pour recevoir le placebo (29,3% contre 45,3%, respectivement dans les deux études). L'utilisation d'un traitement de secours était supérieure si les patients présentaient une dermatite atopique sévère à l'inclusion (39,3% pour les patients recevant 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines contre 56,7% pour les patients du groupe placebo).
Études en monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2) – période d'entretien (semaines 16 à 52)
Afin d'évaluer le maintien de la réponse, 185 sujets de l'étude ECZTRA 1 et 227 sujets de l'étude ECZTRA 2 traités par 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines pendant 16 semaines et ayant obtenu un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 ont été à nouveau randomisés pour recevoir pendant 36 semaines supplémentaires un traitement par 1) 300 mg de tralokinumab toutes les deux semaines (1x/2 semaines) ou 2) une alternance de 300 mg de tralokinumab et de placebo 1x/2 semaines (tralokinumab 1x/4 semaines) ou 3) le placebo 1x/2 semaines, afin d'atteindre une durée cumulée de traitement de 52 semaines. Parmi les sujets ayant atteint une réponse clinique à la semaine 16, les taux de réponses (IGA de 0 ou 1 ou EASI-75) poolés des études en monothérapie à la semaine 52 étaient de 56,2% et 50%, respectivement avec 300 mg de tralokinumab toutes les 2 semaines et 300 mg de tralokinumab toutes les 4 semaines.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité (IGA de 0 ou 1 ou EASI-75) à la semaine 52 chez les sujets ayant répondu à 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines à la semaine 16
| ECZTRA 1 | ECZTRA 2 | |||||
| Schéma de traitement de la semaine 16 à la semaine 52e) |
Schéma de traitement de la semaine 16 à la semaine 52e) |
|||||
| Évaluation à la semaine 52 |
Tralokinumab 300 mg 1x/2 semaines |
Tralokinumab 300 mg 1x/4 semaines |
Placebo | Tralokinumab 300 mg 1x/2 semaines |
Tralokinumab 300 mg 1x/4 semaines |
Placebo |
| IGA 0/1a) % de répondeursf) |
51,3 d) (20/39) |
38,9 d) (14/36) |
47,4 (9/19) |
59,3 c) (32/54) |
44,9d) (22/49) |
25,0 (7/28) |
| EASI-75a) % de répondeursg) |
59,6 d) (28/47) |
49,1 d) (28/57) |
33,3 (10/30) |
55,8 b) (43/77) |
51,4 c) (38/74) |
21,4 (9/42) |
Si nécessaire, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur pour contrôler des symptômes intolérables de la dermatite atopique.
a) Les patients ayant reçu un traitement de secours ou dont les données étaient manquantes étaient considérés comme non-répondeurs. Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients présentant une réponse à la semaine 16.
b) p<0,001 par rapport au placebo
c) p<0,05 par rapport au placebo
d) p>0,05 par rapport au placebo
e) Tous les patients ont initialement été traités par 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines de la semaine 0 à la semaine 16.
f) Le score IGA de 0 ou 1 à la semaine 52 a été évalué chez les sujets ayant présenté une score IGA de 0 ou 1 à la semaine 16.
g) Le score EASI-75 à la semaine 52 a été évalué chez les sujets ayant présenté un score EASI-75 à la semaine 16.
Parmi les sujets randomisés dans le groupe tralokinumab qui n'avaient pas obtenu un score
IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 et avaient été transférés dans le bras en ouvert pour recevoir 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST optionnels, 20,8% dans ECZTRA 1 et 19,3% dans ECZTRA 2 ont obtenu un score IGA de 0 ou 1 à la semaine 52, et 46,1% dans ECZTRA 1 et 39,3% dans ECZTRA 2 ont obtenu un score EASI-75 à la semaine 52. La réponse clinique dépendait principalement de la poursuite du traitement par tralokinumab, plutôt que du traitement optionnel par corticostéroïdes topiques.
Étude de 32 semaines en association aux CST (ECZTRA 3) - période de traitement initiale de 0 à
16 semaines
Dans l'étude ECZTRA 3, entre l'inclusion et la semaine 16, un pourcentage significativement plus élevé de patients randomisés pour recevoir 300 mg tralokinumab 1x/2 semaines + CST a obtenu un score IGA de 0 ou 1, un score EASI-75, et/ou une amélioration ≥ 4 points du score NRS de prurit maximal quotidien, par rapport au placebo + CST (voir Tableau 4).
Tableau 4 : Résultats d'efficacité du tralokinumab en association aux CST à la semaine 16 dans
l'étude ECZTRA 3 (FAS)
| Traitement en association | ||
| ECZTRA 3 | ||
| Semaine 16 | ||
| Placebo + CST | Tralokinumab 300 mg 1x/2 semaines + CST |
|
| Nombre de patients randomisés et ayant reçu une dose (FAS) |
126 | 252 |
| IGA 0 ou 1, % de répondeursa,b) | 26,2 | 38,9* |
| EASI-50, % de répondeursa) | 57,9 | 79,4§,e) |
| EASI-75, % de répondeursa) | 35,7 | 56,0§ |
| SCORAD, variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion (± ET)c) |
-26,7 (± 1,83) |
-37,5§ (± 1,27) |
| Score NRS de prurit (amélioration > 4 points, % de répondeurs)a,d) |
34,1 (43/126) |
45,4* (113/249) |
| DLQI, variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion (± ET)c) |
-8,8 (± 0,57) |
-11,6§ (± 0,40) |
MC=moindres carrés ; ET=erreur-type ; FAS=analyse de la population totale de l'étude (Full Analysis
Set) – inclut tous les patients randomisés et ayant reçu une dose
Si nécessaire, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur pour contrôler des symptômes intolérables de la dermatite atopique Les CST administrés ne constituaient pas un traitement de secours.
a) Les patients ayant reçu un traitement de secours ou dont les données étaient manquantes étaient considérés comme non-répondeurs.
b) Un répondeur était défini comme un patient présentant un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi » sur l'échelle IGA de 0-4).
c) Les données recueillies après l'instauration d'un traitement de secours ou l'arrêt définitif du traitement étaient considérées comme manquantes. Estimation multiple des données manquantes basée sur le placebo. d) Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients dont la valeur à l'inclusion était > 4.
*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001.
Dans l'étude ECZTRA 3, les sujets ayant reçu 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines entre les semaines 0 à 16 ont utilisé 50% de moins de corticostéroïdes topiques à la semaine 16 par rapport aux sujets qui ont reçu le placebo.
Dans l'étude en association aux CST (ECZTRA 3), le tralokinumab en association aux CST a permis une réduction du prurit, mesurée par la variation en pourcentage du score NRS de prurit maximal quotidien par rapport à l'inclusion, et ce dès la semaine 2, par rapport au placebo + CST. Cette réduction du prurit a été observée en parallèle de l'amélioration des signes et symptômes objectifs de la dermatite atopique, et de la qualité de vie.
Étude de 32 semaines en association aux CST (ECZTRA 3) - période d'entretien de 16 à 32 semaines
Afin d'évaluer le maintien de la réponse, les sujets traités par 300 mg de tralokinumab + CST pendant 16 semaines dans l'étude ECZTRA 3 et ayant obtenu un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 ont été à nouveau randomisés pour recevoir pendant 16 semaines supplémentaires un traitement par 1) 300 mg de tralokinumab toutes les deux semaines (1x/2 semaines) + CST ; ou 2) une alternance de 300 mg de tralokinumab + CST et de placebo toutes les deux semaines (tralokinumab 1x/4 semaines), afin d'atteindre une durée cumulée de traitement de 32 semaines. Un maintien élevé de l'efficacité clinique à la semaine 32 a été observé avec 300 mg de tralokinumab
1x/2 semaines + CST et 300 mg de tralokinumab 1x/4 semaines + CST parmi les patients ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 16 (voir Tableau 5).
Tableau 5 : Résultats d'efficacité à la semaine 32 chez les sujets ayant répondu à 300 mg de
tralokinumab + CST 1x/2 semaines à la semaine 16
| Tralokinumab 300 mg 1x/2 semaines + CST |
Tralokinumab 300 mg 1x/4 semaines + CST |
|
| IGA 0/1 à la semaine 32a) % de répondeursb) |
89,6 (43/48) |
77,6 (38/49) |
| EASI-75 à la semaine 32a) % de répondeursc) |
92,5 (62/67) |
90,8 (59/65) |
Si nécessaire, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur pour contrôler des symptômes intolérables de la dermatite atopique.
a) Les patients ayant reçu un traitement de secours ou dont les données étaient manquantes étaient considérés comme non-répondeurs. Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients présentant une réponse à la semaine 16.
b) Le score IGA de 0 ou 1 à la semaine 32 a été évalué chez les sujets ayant présenté une score IGA de 0 ou 1 à la semaine 16.
c) Le score EASI-75 à la semaine 32 a été évalué chez les sujets ayant présenté un score EASI-75 à la semaine 16.
Parmi tous les sujets ayant obtenu soit un score IGA de 0 ou 1, soit un score EASI-75 à la semaine 16, le pourcentage moyen d'amélioration du score EASI par rapport à l'inclusion était de 93,5% à la semaine 32 pour les patients ayant continué à recevoir 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST, et de 91,5% à la semaine 32 pour les patients ayant reçu 300 mg de tralokinumab
1x/4 semaines + CST.
Parmi les sujets randomisés pour recevoir 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST qui n'avaient pas obtenu un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16, 30,5% ont obtenu un score IGA 0/1 et 55,8% ont obtenu un score EASI-75 à la semaine 32, après traitement par 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST pendant 16 semaines supplémentaires.
La poursuite de l'amélioration chez les sujets n'ayant pas obtenu un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 est survenue conjointement à l'amélioration du score NRS de prurit maximal quotidien et des signes cliniques objectifs de la dermatite atopique, incluant le score SCORAD.
Tableau 6 : Résultats d'efficacité du tralokinumab en association aux CST aux semaines 16 et 32 dans l'étude ECZTRA 3 chez les patients initialement traités par tralokinumab
1x/2 semaines + CST
| Schéma de traitement des semaines 16 à 32d) | ||||||
| Répondeurs à la semaine 16e) | Non-répondeurs à la semaine 16 |
|||||
| Patients randomisés | 1x/2 semaines + CST | 1x/4 semaines + CST | 1x/2 semaines + CST | |||
| N = 69 | N = 69 | N = 95 | ||||
| Semaine | S16 | S32 | S16 | S32 | S16 | S32 |
| EASI-50, % de répondeursa) | 100,0 | 98,6 | 97,1 | 91,3 | 63,2 | 76,8 |
| EASI-90, % de répondeursa) | 58,0 | 72,5 | 60,9 | 63,8 | 1,1 | 34,7 |
| EASI, variation moyenne des MC en % par rapport à l'inclusion (ET)b) |
-90,5 (2,7) |
-93,2 (2,3) |
-89,3 (2,7) |
-91,5 (2,3) |
-46,9 (2,4) |
-73,5 (2,0) |
| Score NRS de prurit (amélioration > 4 points, % de répondeurs)a,c) |
63,2 | 70,6 | 64,2 | 61,2 | 27,4 | 38,9 |
MC=moindres carrés ; ET=erreur-type
Si nécessaire, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur pour contrôler des symptômes intolérables de la dermatite atopique.
a) Les patients ayant reçu un traitement de secours ou dont les données étaient manquantes étaient considérés comme non-répondeurs dans les analyses.
b) Les données recueillies après l'instauration d'un traitement de secours ou l'arrêt définitif du traitement ont été exclues des analyses.
c) Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients dont la valeur à l'inclusion était > 4.
d) Tous les patients ont initialement été traités par 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST de la semaine 0 à la semaine 16. Ils ont ensuite été traités par 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines + CST ou 1x/4 semaines + CST.
e) Les répondeurs à la semaine 16 ont été identifiés comme les patients ayant obtenu un score IGA 0/1 et/ou EASI-75.
Résultats rapportés par les patients
Dans les deux études en monothérapie (ECZTRA 1 et ECZTRA 2), et dans l'étude en association aux CST (ECZTRA 3), le tralokinumab a amélioré les symptômes de la dermatite atopique rapportés par les patients, évalués par le score POEM et par l'impact de la dermatite atopique sur le sommeil, mesuré par le score NRS des perturbations du sommeil liées à l'eczéma, à la semaine 16 par rapport au placebo. Une proportion plus élevée de patients traités par tralokinumab a présenté une réduction cliniquement significative du score POEM (définie comme une amélioration d'au moins 4 points), entre l'inclusion et la semaine 16 par rapport au placebo.
Efficacité et sécurité cliniques chez les adolescents
L'efficacité et la sécurité du tralokinumab en monothérapie chez les adolescents ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo (ECZTRA 6) menée sur 289 patients adolescents âgés de 12 à 17 ans et atteints de dermatite atopique modérée à sévère définie par un score IGA ≥ 3 lors de l'évaluation globale des lésions liées à la dermatite atopique sur une échelle de sévérité allant de 0 à 4, un score EASI ≥ 16 à l'inclusion et une atteinte minimale de la surface corporelle (body surface area, BSA) ≥ 10%. Les patients admissibles inclus dans cette étude avaient préalablement présenté une réponse insuffisante aux traitements topiques.
Les patients ont reçu une dose initiale de 600 mg de tralokinumab ou de 300 mg le jour 1, suivie de 300 mg 1x/2 semaines ou 150 mg 1x/2 semaines, respectivement, jusqu'à la semaine 16. Afin
d'évaluer le maintien de la réponse jusqu'à la semaine 52, les patients répondant au traitement initial de 16 semaines avec le tralokinumab 150 mg 1x/2 semaines ou 300 mg 1x/2 semaines (c'est-à-dire ayant atteint un score IGA de 0 ou 1, ou EASI-75), sans traitement de secours, ont été à nouveau randomisés pour recevoir le traitement 1x/2 semaines ou 1x/4 semaines (les patients traités initialement par tralokinumab 300 mg ont été à nouveau randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir tralokinumab 300 mg 1x/2 semaines ou tralokinumab 300 mg 1x/4 semaines ; les patients traités initialement par tralokinumab 150 mg ont été à nouveau randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir tralokinumab 150 mg 1x/2 semaines ou tralokinumab 150 mg 1x/4 semaines). Les patients n'ayant pas atteint pas un score IGA 0/1 ou EASI-75 à la semaine 16, les patients pour lesquels la réponse n'a pas été maintenue au cours de la période de traitement, ainsi que ceux ayant utilisé un traitement de secours au cours de la période initiale ont été transférés dans le bras de traitement en ouvert avec 300 mg de tralokinumab 1x/2 semaines et avec utilisation optionnelle de corticostéroïdes topiques. Les patients randomisés pour recevoir le placebo au cours de la période de traitement initiale ayant atteint une réponse clinique à 16 semaines ont continué à recevoir le placebo 1x/2 semaines pendant la période de traitement d'entretien.
Dans cette étude, l'âge moyen était de 14,6 ans, le poids moyen était de 61,5 kg, 48,4% des patients étaient de sexe féminin, 56,7% étaient blancs, 24,6% étaient asiatiques et 11,1% étaient noirs. À l'inclusion, 53,3% des patients présentaient un score IGA de 3 (dermatite atopique modérée), 46,7% des patients présentaient un score IGA de 4 (dermatite atopique sévère), l'évaluation moyenne de la surface corporelle atteinte était de 51,1% et 21,1% des patients avaient reçu un traitement antérieur par immunosuppresseurs systémiques (ciclosporine, méthotrexate, azathioprine et mycophénolate). De même, à l'inclusion, le score EASI moyen était de 31,7, le score NRS de prurit maximal chez l'adolescent était de 7,6, le score SCORAD moyen était de 67,8, le score POEM moyen était de 20,4 et l'indice de qualité de vie en dermatologie pour enfants (CDLQI) était de 13,2. Globalement, 84,4% des patients présentaient au moins une comorbidité allergique : 68,2% une rhinite allergique, 50,9% de l'asthme et 57,1% des allergies alimentaires. Les critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients ayant un score IGA de 0 ou 1 à la semaine 16 (« blanchi » ou « presque blanchi ») et la proportion de patients ayant un score EASI-75 (réduction d'au moins 75% du score EASI depuis l'inclusion) à la semaine 16. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la réduction du prurit, mesurée par la proportion de patients ayant une diminution d'au moins 4 points du score NRS de prurit maximal chez l'adolescent depuis l'inclusion, la variation absolue du score SCORAD entre l'inclusion et la semaine 16 et la variation absolue de l'indice CDLQI entre l'inclusion et la semaine 16. Les critères d'évaluation secondaires additionnels étaient la proportion de patients ayant un score EASI-50 et EASI-90. Les autres critères d'évaluation incluaient la proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 6 points des scores CDLQI et POEM à la semaine 16.
Réponse clinique
Les résultats d'efficacité à la semaine 16 chez les adolescents sont présentés dans le Tableau 7.
Tableau 7 : Résultats d'efficacité du tralokinumab en monothérapie chez les adolescents à la
semaine 16 (FAS)
| ECZTRA 6 | |||
| Placebo | Tralokinumab 150 mg 1x/2 semaines |
Tralokinumab 300 mg 1x/2 semaines |
|
| Nombre de patients randomisés et ayant reçu une dose (FAS) |
94 | 98 | 97 |
| IGA 0 ou 1, % de répondeursa, b | 4,3 | 21,4§ | 17,5# |
| EASI-50, % de répondeursa | 13,8 | 45,9e | 51,5e |
| EASI-75, % de répondeursa | 6,4 | 28,6§ | 27,8§ |
| SCORAD, variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion (± ET)c |
-9,7 (± 3,3) |
-23,5§ (± 2,7) |
-26,0§ (± 2,5) |
| Score NRS de prurit (amélioration ≥ 4 points, % de répondeurs)a, d |
3,3 (3/90) |
23,2§ (22/95) |
25,0§ (24/96) |
| CDLQI, variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion (± ET)c |
-3,8 (± 0,9) |
-5,5 (± 0,7) |
-6,2# (± 0,7) |
MC=moindres carrés ; ET=erreur-type ; FAS=analyse de la population totale de l'étude (Full Analysis
Set) – inclut tous les patients randomisés et ayant reçu une dose
Si nécessaire, les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours à la discrétion de l'investigateur, pour contrôler des symptômes intolérables de la dermatite atopique.
a) Les patients ayant reçu un traitement de secours de la semaine 2 à la semaine 16 ou dont les données étaient manquantes étaient considérés comme non-répondeurs.
b) Un répondeur était défini comme un patient présentant un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi » sur l'échelle IGA 0-4).
c) Les données recueillies après l'instauration d'un traitement de secours ou l'arrêt définitif du traitement étaient considérées comme manquantes. Estimation multiple des données manquantes basée sur le placebo.
d) Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients dont la valeur à l'inclusion était ≥ 4.
e) Pas d'ajustement en fonction de la multiplicité.
*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001
Une plus grande proportion de patients a atteint un score EASI-90 à la semaine 16 dans le groupe tralokinumab 150 mg (19,4%) et dans le groupe tralokinumab 300 mg (17,5%) par rapport au groupe placebo (4,3%).
Des améliorations plus importantes des symptômes rapportés par les patients et des impacts sur la qualité de vie (p. ex., le sommeil) ont été observées à la semaine 16 dans les groupes tralokinumab 150 mg et tralokinumab 300 mg par rapport au placebo, mesurées par la proportion de patients présentant une amélioration ≥ 6 points du score POEM et la proportion de patients présentant une amélioration ≥ 6 points du score CDLQI.
Conformément aux résultats de la monothérapie chez l'adulte, les données d'efficacité chez l'adolescent indiquent que le bénéfice clinique obtenu à la semaine 16 a perduré jusqu'à la semaine 52.
Parmi les sujets randomisés dans le groupe tralokinumab qui n'avaient pas obtenu un score IGA de 0 ou 1 ou EASI-75 à la semaine 16 ou avaient utilisé un traitement de secours au cours de la période initiale et avaient été transférés dans le bras en ouvert pour recevoir 300 mg de tralokinumab
1x/2 semaines + CST optionnels, 33,3 % ont obtenu un score IGA de 0 ou 1 à la semaine 52, et 57,8% ont obtenu un score EASI-75 à la semaine 52. La réponse clinique dépendait principalement de la
poursuite du traitement par tralokinumab, plutôt que du traitement optionnel par corticostéroïdes topiques.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le tralokinumab dans la dermatite atopique dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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