Adcirca 20 mg, comprimé pelliculé

Classe pharmacothérapeutique : Urologiques, médicaments utilisés dans la dysfonction érectile, Code ATC : G04BE08.
Mécanisme d'action
Le tadalafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5), enzyme responsable de la dégradation de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). L'hypertension artérielle pulmonaire est associée à une diminution de la libération de monoxyde d'azote par l'endothélium vasculaire et à une réduction des concentrations de GMPc dans les muscles lisses vasculaires pulmonaires. La PDE5 est la phosphodiestérase prédominante dans le système vasculaire pulmonaire. L'inhibition de la PDE5 par le tadalafil augmente les concentrations en GMPc provoquant une relaxation des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires et une vasodilatation au niveau pulmonaire.
Effets pharmacodynamiques
Des études in vitro ont montré que le tadalafil était un inhibiteur sélectif de la PDE5. La PDE5 est une enzyme présente dans les muscles lisses des corps caverneux, les muscles lisses vasculaires et viscéraux, les muscles squelettiques, les plaquettes, les reins, les poumons et le cervelet. L'effet du tadalafil est plus important sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases. L'effet du tadalafil est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE1, la PDE2 et la PDE4, enzymes présentes dans le cœur, le cerveau, les vaisseaux sanguins, le foie et d'autres organes. L'effet du tadalafil
est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dans le cœur et les vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3 intervient dans la contractilité cardiaque. Par ailleurs, le tadalafil est environ 700 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, une enzyme présente dans la rétine qui est responsable de la phototransduction. Le tadalafil est également > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur les enzymes PDE7 à PDE10.
Efficacité et sécurité cliniques
Adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a été conduite chez 405 patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire. Les traitements de fond autorisés incluaient le bosentan (dose de maintenance stable jusqu'à 125 mg deux fois par jour) et les anticoagulants au long cours, la digoxine, les diurétiques et l'oxygène. Plus de la moitié des patients de l'étude (53,3 %) recevaient du bosentan de manière concomitante.
Les patients étaient randomisés dans un des 5 groupes de traitement (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou placebo). Les patients étaient âgés d'au moins 12 ans et présentaient une HTAP idiopathique, associée à une connectivite, à l'utilisation d'anorexigène, à une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), à une communication inter-auriculaire, ou associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droit corrigée chirurgicalement depuis au moins 1 an (par exemple, communication interventriculaire, persistance du canal artériel). L'âge moyen des patients était de 54 ans (extrêmes : 14 à 90 ans) avec une majorité de patients caucasiens (80,5 %) et féminins (78,3 %). Les étiologies de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) étaient essentiellement idiopathiques (61,0 %) et associées à une connectivite (23,5 %). La majorité des patients étaient en classe fonctionnelle III (65,2 %) ou II (32,1 %) selon la classification de l'OMS. A l'entrée dans l'étude, la distance de marche moyenne parcourue en 6 minutes était de 343,6 mètres.
Le critère principal d'efficacité était le changement de la distance de marche parcourue en 6 minutes entre l'état initial et la semaine 16. Seul le tadalafil 40 mg a atteint le niveau de significativité défini
dans le protocole avec une augmentation ajustée médiane de la distance de marche parcourue en
6 minutes, de 26 mètres (p = 0,0004 ; IC _95% : [9,5 ; 44,0] ; Méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 33 mètres, IC _95% : [15,2 ; 50,3]). L'amélioration de la distance de marche s'est manifestée dès 8 semaines de traitement. Une amélioration significative (p < 0,01) de la distance de marche parcourue en 6 minutes a été démontrée à la semaine 12 lorsqu'il a été demandé aux patients de retarder la prise du médicament expérimental afin d'estimer la concentration minimale efficace de la substance active. Les résultats étaient dans l'ensemble cohérents entre les sous-groupes déterminés en fonction de l'âge, du sexe, de l'étiologie de l'HTAP, de la classe fonctionnelle de l'OMS à l'état initial et de la distance de marche parcourue en 6 minutes. L'augmentation ajustée médiane de la distance de marche parcourue en 6 minutes, était de 17 mètres (p = 0,09 ; IC _95% : [-7,1 ; 43,0] ; Méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 23 mètres, IC _95% : [-2,4 ; 47,8]) chez les patients recevant du tadalafil 40 mg en association avec du bosentan (n = 39). Elle était de 39 mètres (p < 0,01, IC _95% : [13,0 ; 66,0] ; Méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 44 mètres, IC _95% : [19,7 ; 69,0]) chez les patients recevant du tadalafil 40 mg seul (n = 37).
La proportion de patients dont la classe fonctionnelle de l'OMS s'est améliorée à la semaine 16 était similaire dans le groupe tadalafil 40 mg et dans le groupe placebo (23 % vs. 21 %). L'incidence de la dégradation de l'état clinique à la semaine 16 était moins importante dans le groupe tadalafil 40 mg (5 % ; 4 sur 79 patients) que dans le groupe placebo (16 % ; 13 sur 82 patients). Les variations des scores de dyspnée de Borg étaient faibles et non significatives dans le groupe placebo et dans le groupe tadalafil 40 mg.
De plus, des améliorations de la qualité de vie évaluées avec le questionnaire SF-36 (domaine d'activités physiques, limitations dues à l'état physique, douleurs physiques, santé perçue, vitalité, vie et relations avec les autres) ont été observées dans le groupe tadalafil 40 mg par rapport au placebo. Aucune amélioration n'a été observée dans les aspects santé mentale et psychologique du questionnaire SF-36. Des améliorations de la qualité de vie évaluées avec le score index de l'EuroQol (EQ-5D) américaine et anglaise (composante mobilité, autonomie, activités courantes, douleurs/gênes, anxiété/dépression) et avec l'échelle visuelle analogique (EVA) ont été observées dans le groupe tadalafil 40 mg par rapport au groupe placebo.
Des examens de l'hémodynamique cardio-pulmonaire ont été réalisés chez 93 patients. Le tadalafil 40 mg a augmenté le débit cardiaque (0,6 L/min) et a réduit la pression artérielle pulmonaire
(-4,3 mmHg) et la résistance vasculaire pulmonaire (-209 dyn.s/cm⁵) par rapport à l'état initial
(p < 0,05). Cependant, des analyses post-hoc ont démontré que les changements par rapport à l'état initial des paramètres hémodynamiques cardio-pulmonaires du groupe traité par tadalafil 40 mg n'étaient pas significativement différents de ceux du groupe placebo.
Traitement à long-terme
357 patients inclus dans l'étude contrôlée contre placebo ont participé à l'étude d'extension à long terme. Parmi eux, 311 patients avaient été traités par du tadalafil pendant au moins 6 mois et 293 pendant 1 an (exposition médiane 365 jours ; extrêmes 2 jours – 415 jours). Le taux de survie à 1 an des patients pour lesquels des données existaient était de 96,4 %. De plus, la distance de marche parcourue en 6 minutes et le niveau de la classe fonctionnelle de l'OMS apparaissent stables chez les patients traités par tadalafil pendant 1 an.
Le tadalafil 20 mg administré à des sujets sains n'a pas entraîné de différence significative, par rapport au placebo, de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de 1,6/0,8 mmHg, respectivement), de la pression artérielle systolique et diastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6 mmHg, respectivement), ni significativement modifié la fréquence cardiaque.
Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la
PDE5. Au cours de tous les essais cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été rarement rapportées (< 0,1 %).
Trois essais ont été conduits chez des hommes pour évaluer l'effet potentiel du tadalafil 10 mg (une étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de 6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur la spermatogenèse. Dans deux de ces essais, il a été observé une diminution du nombre des spermatozoïdes ainsi qu'une diminution de la concentration du sperme, en relation avec le traitement par tadalafil mais de signification clinique peu probable. Ces effets n'ont pas été associés à la modification des autres paramètres, tels que la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes, ainsi que le taux de FSH (hormone folliculo-stimulante).
Population pédiatrique
Population pédiatrique présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
Un total de 35 patients pédiatriques présentant une HTAP âgés de 6 à < 18 ans ont été traités en association à un antagoniste du récepteur de l'endothéline dans une étude comprenant 2 périodes (H6D-MC-LVHV) afin d'évaluer l'efficacité, la sécurité d'emploi et la pharmacocinétique du tadalafil. Dans la période de 6 mois en double aveugle (période 1), 17 patients ont reçu le tadalafil et 18 patients ont reçu le placebo.
La dose de tadalafil a été administrée en fonction du poids du patient lors de la visite de sélection. La majorité des patients (25 [71,4 %]) pesaient ≥ 40 kg et recevaient une dose de 40 mg. Les patients restants (10 [28,6 %]) pesaient ≥ 25 kg à < 40 kg et recevaient 20 mg. L'étude a inclus 16 patients de sexe masculin et 19 de sexe féminin. L'âge médian de la population globale était de 14,2 ans (de 6,2 à 17,9 ans). Aucun patient < 6 ans n'a été inclus dans l'étude. Les étiologies de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) étaient essentiellement idiopathiques (74,3 %) ou associée à une hypertension pulmonaire persistante ou récurrente après réparation d'une anastomose systémico-pulmonaire congénitale (25,7 %). La majorité des patients étaient en classe fonctionnelle II selon la classification de l'OMS (80 %).
L'objectif principal de la période 1 était d'évaluer l'efficacité du tadalafil en comparaison au placebo en termes d'amélioration de la distance de marche parcourue en 6 minutes entre l'état initial et la semaine 24, évaluée chez des patients de ≥ 6 à < 18 ans étant en capacité de passer le test de marche sur 6 minutes. Pour l'analyse principale (modèle mixte à mesures répétées (MMRM)), la variation moyenne (erreur standard : ES) de la distance de marche parcourue en 6 minutes entre l'état initial et la semaine 24 (méthode des moindres carrés) était de 60 mètres (ES : 20,4) pour le tadalafil et de 37 mètres (ES : 20,8) pour le placebo.
De plus, chez les patients pédiatriques âgés de ≥ 2 ans à < 18 ans présentant une HTAP, un modèle exposition-réponse a été utilisé pour prédire la distance de marche parcourue en 6 minutes sur la base de l'exposition pédiatrique après des doses quotidiennes de 20 ou 40 mg estimée avec un modèle de pharmacocinétique de population et un modèle exposition-réponse adapté à l'adulte (H6D-MC-LVGY). Le modèle a démontré la similarité entre la réponse prédite par le modèle et la distance de marche parcourue en 6 minutes effectivement observée chez les patients pédiatriques âgés de 6 à
< 18 ans de l'étude H6D-MC-LVHV.
Il n'y a pas eu de cas confirmé d'aggravation clinique dans aucun des deux groupes de traitement pendant la période 1. La proportion de patients avec amélioration de la classe fonctionnelle selon la classification de l'OMS entre l'état initial et la semaine 24 a été de 40 % dans le groupe tadalafil contre 20 % dans le groupe placebo. De plus, une tendance en faveur d'une efficacité potentielle dans le groupe tadalafil par rapport au groupe placebo a aussi été observée sur les mesures comme le NT-Pro-BNP (différence entre les traitements : -127,4, IC 95 %, -247,05 à -7,80), les paramètres échocardiographiques (TAPSE : différence entre les traitements 0,43, IC 95 %, 0,14 à 0,71 ; index d'éjection du ventricule gauche en systole : différence entre les traitements -0,40, IC 95 %, -0,87 à 0,07 ; index d'éjection du ventricule gauche en diastole : différence entre les traitements -0,17, IC 95 %, -0,43 à 0,09 ; épanchement péricardique (2 cas rapportés dans le groupe placebo et aucun dans
le groupe tadalafil) et l'échelle CGI-I (amélioration dans le groupe tadalafil 64,3 %, dans le groupe placebo 46,7 %).
Données de l'extension à long terme
Un total de 32 patients de l'étude contrôlée contre placebo (H6D-MC-LVHV) ont été inclus dans la phase d'extension en ouvert de 2 ans (période 2) pendant laquelle tous les patients ont reçu le tadalafil à la dose adaptée en fonction de leur poids. L'objectif principal de la période 2 était d'évaluer la sécurité d'emploi à long terme du tadalafil.
Un total de 26 patients ont terminé le suivi, période pendant laquelle il n'a pas été rapporté de nouveau signal de sécurité. Une aggravation de l'état clinique est survenue chez 5 patients : apparition de syncopes chez 1 patient, augmentation de la dose d'antagoniste du récepteur de l'endothéline chez 2 patients, ajout d'un nouveau traitement concomitant spécifique de l'HTAP chez 1 patient et hospitalisation pour progression de l'HTAP chez 1 patient. La classe fonctionnelle selon la classification de l'OMS a été maintenue ou améliorée à la fin de la période 2 chez la majorité des patients.
Effets pharmacodynamiques chez les enfants < 6 ans
Compte tenu des données limitées en termes de mesures pharmacodynamiques et de l'absence de critère d'évaluation clinique adapté et approuvé chez les enfants de moins de 6 ans, l'efficacité est extrapolée dans cette population sur la base des expositions aux doses efficaces chez l'adulte.
La posologie et l'efficacité d'ADCIRCA n'ont pas été établies pour les enfants de moins de 2 ans.
Myopathie de Duchenne
Une seule étude a été réalisée avec tadalafil dans la population pédiatrique chez des enfants présentant une myopathie de Duchenne et dans laquelle aucune preuve d'efficacité n'a été constatée. L'étude était randomisée en 3 groupes parallèles, en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 331 garçons âgés de 7 à 14 ans atteints de myopathie de Duchenne recevant simultanément un traitement par corticostéroïdes. L'étude comportait une période de 48 semaines en double-aveugle pendant laquelle les patients étaient randomisés pour recevoir quotidiennement du tadalafil 0,3 mg/kg, du tadalafil 0,6 mg/kg ou un placebo. Il n'a pas été mis en évidence d'efficacité du tadalafil en termes de réduction du déclin de la capacité à l'exercice mesurée par la distance de marche parcourue en 6 minutes qui était le critère principal. La variation moyenne de la distance de marche parcourue en 6 minutes à 48 semaines de traitement (méthode des moindres carrés) était de -51,0 mètres (m) dans le groupe placebo, comparé à -64,7 m dans le groupe tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) et -59,1 m dans le groupe tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). De plus, l'analyse des critères secondaires n'a pas mis en évidence d'efficacité. Les résultats de sécurité globale dans cette étude étaient dans l'ensemble cohérents avec le profil de sécurité connu du tadalafil et avec les effets indésirables attendus dans une population pédiatrique atteinte de myopathie de Duchenne recevant des corticostéroïdes.